引用本文： 康鸿鑫, 李君仪, 唐文富, 万美华. 复发性急性胰腺炎病因分析及防治概述. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(7): 895-900. doi: 10.7507/1007-9424.201911007 复制
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是常见的消化疾病，被称为“腹腔灾难”，约 20% 的 AP 可发展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）[1]，SAP 并发症多，病死率高。大部分 AP 患者治疗后可痊愈，但有 10%～32% 的患者仍可再发 AP 甚至 SAP，成为复发性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）[2]，而又有约 1/3 的 RAP 患者发展为慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）[3]，这严重影响了患者的生活质量和生存率。
1948 年 Doubilet 等人首次提出了 RAP 的概念，后在 1963 年的马赛会议将其正式命名[4]。目前 RAP 尚没有统一的诊断标准和诊疗规范。国外 1985 年和 1994 年的两项研究表明，RAP 分别占 AP 患者总数的 32% 和 27%[5-6]，而我国 2002 年、2006 年和 2015 年的三项回顾性分析发现，RAP 分别占 AP 患者总数的 10.7%、10% 和 16%[5-7]。虽然我国 RAP 发病率低于国外，但有明显的逐年升高趋势。研究[5]还发现，男性患者占总 RAP 发病人数的 63%～79%。那宾[8]统计发现，胆源性因素为 RAP 最常见的病因，占 25.21%，其次是饮酒，占 21.04%。何希平等[9]发现，因胆道疾病引发 RAP 占 36.9%，因高脂血症引发者占 21.43%，脂肪肝占 16.67%，饮酒及不节饮食占 13.1%，11.9% 为其他原因。其中，男性患者以饮酒为主要致病因素，而女性患者则以胆道系统疾病和先天胰腺发育不良为主要病因。理论上认为，诱发 AP 的危险因素如果持续存在，则可导致 RAP 的发生。因此，研究 RAP 病因进而探讨防治策略，对于降低其发病率、改善患者生存质量和提高生存率具有重要的临床意义。
1 胰腺的自身保护机制
胰腺具有强大的消化功能，更有维系此功能的平衡机制。在胰腺功能和结构正常的情况下，胰腺对自身环境变化或外界打击有许多防御机制。胰蛋白酶原不适时激活和胰蛋白酶不适当分泌是对胰腺最致命的打击。而胰腺本身的结构和功能存在其独特的防御机制：① 胰管、胆管和十二指肠之间的管腔压力不同，胰液的分泌压也大于胆汁的分泌压，开口于十二指肠后壁的 Oddi 括约肌具有调节胆汁和胰液流动的功能，以防止胆汁、胰液及十二指肠内容物逆流；正常情况下，十二指肠内容物和胆汁不会逆流入胰管、激活胰酶。② 胰管具有屏障和隔离作用。胰腺小叶间导管汇合成的主导管由单层柱状上皮组成，因此可以抵御少量胰蛋白酶的消化作用；消化酶从腺泡细胞分泌于闰管，再逐渐汇集于小叶内导管、小叶间导管、主导管，因此消化酶与胰腺细胞质处于隔绝状态。③ 胰蛋白酶原和糜蛋白酶原一般情况不会在胰管内被激活，且胰腺腺泡细胞会分泌一种胰蛋白酶抑制剂（PSTI），PSTI 可以以 1∶1 的比例与胰蛋白酶活化位点结合进而抑制其活性，然而当超过 10% 的胰蛋白酶原被激活时，该抑制机制则失效[10]。凡是能打破胰腺自身保护机制的因素均可以诱发 AP，而 RAP 则是因反复地破坏该保护机制所致。
2 RAP 病因分析
2.1 胆胰管功能和结构异常
2.1.1 胆源性疾病
研究[11]发现，AP 复发组患者的胆道疾病发生率明显高于 AP 初发组（59.1% 比 29.1%）。由于胆管炎症、结石等胆道疾病导致的 AP 称为胆源性 AP，其占我国 AP 总病例数的 50% 以上，“共同通道理论”和“胆石游走理论”可能是其主要的发病机制[12]。如果胆囊结石未于首次 AP 发作后切除，微结石（即直径<3 mm 的结石）就可能反复排出胆囊，划伤胆管、十二指肠乳头，一过性嵌顿于胆总管或 Oddi 括约肌，造成十二指肠液或胆汁返流入胰管、Oddi 括约肌功能障碍，最终诱发 RAP。此外，胆囊炎反复发作，胆囊内细菌可以释放激肽，激肽可通过胆胰间淋巴管进入胰腺激活胰蛋白酶原。十二指肠、胰头部及胆管处肿瘤，胆道蛔虫等可造成 Oddi 括约肌水肿、炎症和癌细胞浸润，发生梗阻或狭窄。胰管畸形、胆胰管开口异常、胰腺分裂等器质性改变均可导致胆汁逆流，胆盐可以损伤胰管细胞，增加胰管通透性。胆肠道中的细菌还可返流入胰管，破坏黏膜屏障、激活酶原，对胰腺产生反复多次性的炎性损害。ERCP 术也是 RAP 的诱因，行 ERCP、EST 等介入术取石的患者，术中胆道和十二指肠乳头括约肌被划伤、被球囊扩张或被切开，或是放置胆胰管支架等，这些都会造成胆胰肠管正常压力系统失衡，进而引起 AP 反复发作。
2.1.2 Oddi 括约肌功能障碍
Oddi 括约肌功能障碍（sphincter of Oddi dysfunction，SOD）是指 Oddi 括约肌运动障碍（功能性）或解剖（机械性）阻塞引起胆胰管内压力增高，它与 RAP 的发生密切相关[13]。感染、酗酒、精神紧张、药物等均可引起 Oddi 括约肌功能障碍[14-17]。寄生虫感染如隐孢子虫属或类圆线虫属，可造成 SOD，而反复的感染可引起 Oddi 括约肌乳头区慢性炎症，发生纤维化，造成其局部狭窄和瘢痕形成[14]；长期的酒精摄入会引起 SOD 和胰腺外分泌过多，造成胰管压力升高[15]；Brawman-Mintzer 等[15]报道了 SOD 患者中精神和心理疾病的发病率，这也就可以解释部分 RAP 常常以精神因素诱发；阿片类止痛药可引发 Oddi 括约肌收缩，改变胆胰管压力[14, 17]，也可促发 RAP。
2.1.3 肿瘤
由于胰腺所在位置及其特殊结构，胰头部肿瘤、胆管癌、十二指肠乳头癌、胰腺导管内乳头状黏液瘤等肿瘤均可因直接或间接压迫胆胰管而影响胰管压力，引发 RAP。由于肿瘤早期不易被察觉，部分 AP 反复发作的患者最终被证实跟上述肿瘤相关。Fernandes 等[18]报道了 1 例 30 年来反复发作 AP 的患者，在最后一次因上消化道出血住院治疗时发现患浸润性胰腺癌，由胰腺导管内乳头状黏液瘤发展而来，作者还提出不明原因的 RAP 必须警惕胰腺导管腺瘤的可能。另外还有报道肝细胞癌[19]、淋巴管瘤[20]、十二指肠副神经节瘤[21]、肾孤立性纤维瘤转移[22]均可以引起 RAP。
2.2 代谢性因素
高脂血症是导致 AP 复发最主要的原因之一[23]。一项研究[24]分析了 130 例高脂血症性 AP 患者和 100 例胆源性 AP 患者后发现，2 组患者 RAP 的比例分别为 32.3% 和 12%，该研究还发现高脂血症性 AP 不仅逐年增多，更有显著的复发趋势。根据中华医学会标准，血清甘油三酯≥11.3 mmol/L 时极易发生 AP，当甘油三酯<5.65 mmol/L 时，发生 AP 的危险性降低[25]。目前高脂血症引发 RAP 的机制可能有：① 脂肪酸损伤作用。血清甘油三酯在胰脂肪酶的作用下释放出大量脂肪酸，直接损伤胰腺腺泡细胞和毛细血管[26]；它还能通过降低腺泡细胞基质的酸碱度，增强溶酶体水解酶组织蛋白酶 B 的活性，促进胰蛋白酶原的激活；研究[27-28]还发现不饱和脂肪酸能增强促炎因子的致病能力，引起多种生物膜损伤。② 诱发胰腺微循环障碍。高甘油三酯和高胆固醇血症患者的血液黏稠度升高，血清中的脂质颗粒可直接聚集栓塞在胰腺血管，血液载氧能力下降，血流速度减慢，导致微循环障碍。③ 引起胰腺细胞钙超载。胰腺腺泡细胞钙超载是影响 AP 病情的重要因素，高浓度游离脂肪酸可以通过减少细胞线粒体 ATP 的产生引起胰腺细胞钙超载，加重细胞损伤[29]。④ 氧化应激损伤。高甘油三酯可以导致胰腺组织氧化产物蓄积，加重细胞水肿、坏死[30]。高脂血症可通过多种机制导致 RAP，而胰腺炎症会影响胰岛素分泌不足继而引起糖、脂肪及蛋白质的代谢紊乱从而引起高脂血症，故高脂血症与 RAP 互为因果，形成恶性循环[28]。饮食、药物、饮酒、肥胖、合并糖尿病或妊娠均可诱发血脂升高[26-28]，这些因素导致高脂血症性 RAP 较之胆源性 RAP 更难以预防。高脂血症性 RAP 还与地域有关，如我国东北地区高热量的饮食结构及较高的酗酒率，该地居民更容易发生高脂血症诱发 RAP[28]。此外，因甲状旁腺功能亢进、恶性肿瘤等导致的高钙血症也可引起 RAP。持续性血钙水平升高，造成全身广泛结石形成，其中胆管结石、胰管结石等可阻塞胆胰管，导致 RAP。
2.3 不良生活习惯
酗酒也是 RAP 的高危因素，因酒精的成瘾性，故其导致的 RAP 往往难以控制。Takeyama[31]发现，酒精性胰腺炎的复发率可达 32.4%。目前酒精介导 RAP 的机制尚不完全明确，可能跟酒精能促进胰液大量分泌、造成十二指肠乳头水肿和 Oddi 括约肌痉挛[12]，进而导致胰液流出不畅有关。饮酒可导致高脂血症，后者已被证实跟 RAP 发病密切相关。乙醇的毒性作用还可损伤胰腺腺泡细胞[32]。研究证实，戒酒能明显降低 RAP 发作的概率[33]。
目前吸烟诱发 RAP 的证据不足，但 Sadr-Azodi 等[34]发现吸烟者患非结石性 AP 的风险是不吸烟者的 2 倍以上，而戒烟可有效降低非结石性 AP 的复发风险。动物实验也证实了吸烟暴露可致大鼠胰腺缺血[32]。故尽早戒烟可能能减少 RAP 的发生。
2.4 遗传因素
遗传基因突变、缺陷和表观遗传基因修饰与 RAP 也有一定关系。有研究[35]发现，RAP 在儿童中的发病率高达 10%～35%，且大部分以基因突变相关性的特发性 AP 和 CP 为表现。PRSS1 基因突变即 R122H 和 N29I 可引起遗传性胰腺炎，它是常染色体显性的，在北美、东北亚和北欧种族中有很高的外显率（80%），但在印度、非洲和南美种族中则不存在[36]。PRSS1 基因突变相关的胰腺炎通过胰蛋白酶依赖的病理途径发挥作用，这涉及到突变型胰蛋白酶原的自活化增加，从而导致胰腺内胰蛋白酶活性升高[37]。SPINK1 基因编码胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂，可在一定程度上防止胰腺炎的发生。SPINK1 功能丧失性突变与 AP 复发相关。Lee 等[38]报道 PRSS1 和 SPINK1 基因突变与韩国儿童 RAP 和 CP 的发生密切相关。Aoun 等[39]通过对 188 例 AP 患者（116 例初发，72 例复发）和 670 例正常人的基因检测发现，SPINK1 N34S 基因多态性与 RAP 相关，且该基因突变增加 AP 复发风险。不过有研究[40]表明，SPINK1 和 PRSS1 突变在中国人群中普遍较低。CYP24A1 基因缺陷可致血钙升高，反复发生高钙血症继发的 AP[41]。脂蛋白脂酶（LPL）的基因表达和基因多态性与高甘油三酯血症息息相关，徐铭益等[42]的研究发现，高甘油三酯血症可引起 LPL Hind Ⅲ H2 等位基因和蛋白表达活性增高，增加甘油三酯分解代谢产物，从而诱发和加重高脂血症性 RAP。另外，笔者所在团队的研究[43]发现，酒精介导的炎症因子基因甲基化改变是酒精相关性 AP 和 RAP 的重要发病机制，长期酒精暴露使胰腺组织中 IL-1α 基因甲基化降低，IL-10 基因甲基化升高，腺泡细胞中 IL-1α 蛋白表达升高，IL-10 蛋白表达降低，该基因甲基化在长期酒精暴露和 AP 反复发作过程中对胰腺组织造成损伤和表观遗传记忆，增加 AP 的复发风险和严重程度。
2.5 其他机制
一些较少见的因素也会诱发 RAP，如免疫性、妊娠、药物、手术、感染等。自身免疫性胰腺炎常表现为 AP 的反复发作，病理学诊断是其“金标准”，对激素治疗反应较好[44]。临床常见妇女妊娠期间或产后反复发作 AP，这与运动减少、进食油腻食物太过等因素相关，也有报道称基因缺陷钙代谢异常的妇女妊娠时口服钙剂导致高钙血症继发 AP[41]。因个体对药物的反应差异以及确诊手段有限，药物性胰腺炎往往诊断困难，已知乙酰氨基酚、红霉素、丙泊酚、甲基多巴、5-氨基水杨酸、硫唑嘌呤、双脱氧肌苷、氯噻嗪等均可引起 AP，其发病机制多与药物引起的过敏反应、细胞毒性作用、胰胆管收缩、有毒的代谢产物蓄积等继发胰酶激活相关[45]。能引发 AP 的药物据统计有 100 余种，而持续性服用这些药物均可导致 RAP[5]。流行病学研究资料[46]还显示特殊人群药物性 AP 的发生率更高，如肿瘤放化疗患者、炎症性肠病患者、艾滋病人、老年患者、儿童、女性等。感染、手术也是 RAP 的诱因[9]，AP 恢复期，肠黏膜屏障功能未完全恢复，或伴手术以及术后消化道重建、胃肠功能紊乱、纳差等致营养状况欠佳、抵抗力下降，故此期间，极易发生胆肠道细菌移位，造成感染，引起 AP 复发或加重。
3 RAP 的诊断
目前普遍将 RAP 定义为：① 至少有 2 次及以上发作 AP，每次发作痊愈或几乎完全治愈；② 2 次 AP 发作间隔时间大于 3 个月；③ 排除 CP 可能[5, 47]。季钧淘等[5]提出了 RAP 的诊断标准和流程，在确诊 RAP 后，需对其病因进行Ⅰ级诊断，如无法得到病因学诊断，则应进行进一步复杂的、有创的Ⅱ级诊断。Ⅰ级诊断可以通过病史和实验室、影像学检查确诊；Ⅱ级诊断则使用更高级的诊疗技术如 ERCP、MRCP、EUS 或 FNA，并可进行 Oddi 括约肌测压、促胰液素检测、胰管内超声、胆道镜，甚至基因检查；如Ⅱ级诊断仍不能确诊，则应警惕自身免疫性、特发性胰腺炎，并排除早期 CP 的可能，并反复长期监测血钙、血脂、免疫性指标和胰腺功能[5]。
根据目前对 RAP 发病机制和临床表现的认识，笔者将 RAP 患者的临床特点总结如下：① 反复发作的 AP 病史；② 反复上腹部疼痛，或伴恶心呕吐、肛门停止排便排气等；③ 伴有高脂血症；④ 有胆道疾病、行 ERCP 术后或胆胰十二指肠的先天性结构异常、Oddi 括约肌功能障碍等；⑤ 影像学提示胰管增粗，胰管内结石，胆管增粗、梗阻，胰腺假性囊肿等；⑥ 不良的生活饮食习惯如吸烟、酗酒、暴饮暴食等；⑦ 有妊娠、手术或服用某些药物史；⑧ 合并肿瘤、肥胖、代谢综合征、糖尿病、脂肪肝、甲状旁腺功能亢进、艾滋病、严重感染、自身免疫性等疾病；⑨ 有家族遗传史或检测有基因缺陷者。
4 RAP 防治概述
除进行 AP 的常规治疗外，对于 RAP 的患者应尽量针对病因和发病机制进行治疗才可有效预防其复发，并且应制定个性化的策略。笔者认为可有以下方案。
4.1 针对高脂血症性 RAP
对于高脂血症性 RAP，重点在于监测和控制血脂。将血清甘油三酯值控制在 5.65 mmol/L 以下会降低 AP 的复发率，并能改善预后[48]。
4.2 针对胆源性 RAP
4.2.1 强调手术时机
指南推荐轻、中度的胆源性 AP 患者在同次住院期间行胆囊切除[49]，而胆源性 SAP 的患者，推荐行胆囊切除术的时机应兼顾胰腺炎病程演变特点，应至活动性炎症缓解、液体积聚消退或稳定后实施[49-50]，这样更利于手术操作以及术后患者的恢复。然而在手术后延期间，胆源性的“威胁”仍存在，可能会引起 AP 的复发或加重[12]，故需要临床医生权衡利弊。
4.2.2 强调治疗方式
对于胆囊微结石患者，目前指南推荐只要 AP 存在复发趋势，则应在 AP 恢复后切除胆囊，如患者同时存在胆管结石、乳头肌功能障碍，则可选用 ERCP、EST。然而单纯 RAP 合并胆管微结石或 SOD 行括约肌或乳头肌切开术尚有争议[5]。如患者有先天性结构缺陷，则评估后可选择开腹手术。
4.3 针对原因不明的 RAP
应安排 ERCP、MRCP、超声内镜[51]、基因检测等检查，这样可能有利于胰腺肿瘤的早期发现以及排除基因相关性 AP；监测血钙、IgG4 等免疫学指标以排除其他继发性或自身免疫性疾病。但对于基因缺陷和自身免疫性 RAP 尚无明确有效的治疗方案[52]。
4.4 针对常见病因的其他治疗方式
包括戒烟、戒酒、治疗肿瘤、控制其他合并症、抗感染、停止服用可疑药物、甲状旁腺切除、增强营养、提高抵抗力等。治疗代谢综合征、治疗糖尿病、减肥等措施还可恢复胰腺内分泌功能、降低血脂水平，间接有利于防止 RAP[28]。
4.5 中医药
“治未病”是祖国医学独到先进的治疗思想，即运用中医特色的方法手段（如中药、针灸、锻炼等）预防疾病的发生发展，是在长期的临床实践中形成的具有中医优势的防病治病的方法[53]。游真等[54]证实中药复方加味蒿芩清胆汤能明显减少 RAP 的发作；苏振政等[55]发现疏肝利胆类的中药能有效降低胆源性 AP 的复发。
5 结语
RAP 患者反复发作 AP 甚至 SAP，部分还可能会发展为 CP。研究 RAP 发病机制、制定防治方案，进而降低其发病率以及提高患者生活质量和生存率。胰腺具有一定的自我保护功能，一旦伤害超过其防御范畴，则会发生损伤。引发 RAP 的机制可以归纳为以下几点：① 胆胰管功能和结构异常，包括胆源性疾病、Oddi 括约肌功能障碍、胆胰十二指肠肿瘤等；② 代谢性因素：高脂血症、糖尿病、高钙血症等；③ 不良生活习惯，如吸烟和酗酒；④ 遗传因素；⑤ 其他机制：自身免疫性、药物性、手术、感染等。RAP 的防治应该针对病因并制定个性化的方案，对胆源性 RAP 强调胆囊切除时机和胆道干预方式；高脂血症性 RAP 应积极监控血脂；生活方式的改变（如戒烟、戒酒、低脂饮食、减肥、锻炼等）、特殊疾病的治疗（如免疫性、肿瘤、甲状旁腺功能亢进、感染等）等也是制定个性化方案的重点。此外，还要警惕药物性 RAP 以及重视中医药在本病防治中的作用。总之，RAP 的防治应基于病因，并遵循减轻胰腺损害，使胰腺内外环境保持平衡这一主旨。随着 RAP 的基础研究和临床治疗的不断迭新，未来将会涌现出越来越多的高效防治方案，RAP 也会被更多地认识和治愈。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：康鸿鑫查阅文献、收集资料并撰写了本文，李君仪负责查阅文献，唐文富和万美华负责本文的审阅和修改。
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是常见的消化疾病，被称为“腹腔灾难”，约 20% 的 AP 可发展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）[1]，SAP 并发症多，病死率高。大部分 AP 患者治疗后可痊愈，但有 10%～32% 的患者仍可再发 AP 甚至 SAP，成为复发性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）[2]，而又有约 1/3 的 RAP 患者发展为慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）[3]，这严重影响了患者的生活质量和生存率。
1948 年 Doubilet 等人首次提出了 RAP 的概念，后在 1963 年的马赛会议将其正式命名[4]。目前 RAP 尚没有统一的诊断标准和诊疗规范。国外 1985 年和 1994 年的两项研究表明，RAP 分别占 AP 患者总数的 32% 和 27%[5-6]，而我国 2002 年、2006 年和 2015 年的三项回顾性分析发现，RAP 分别占 AP 患者总数的 10.7%、10% 和 16%[5-7]。虽然我国 RAP 发病率低于国外，但有明显的逐年升高趋势。研究[5]还发现，男性患者占总 RAP 发病人数的 63%～79%。那宾[8]统计发现，胆源性因素为 RAP 最常见的病因，占 25.21%，其次是饮酒，占 21.04%。何希平等[9]发现，因胆道疾病引发 RAP 占 36.9%，因高脂血症引发者占 21.43%，脂肪肝占 16.67%，饮酒及不节饮食占 13.1%，11.9% 为其他原因。其中，男性患者以饮酒为主要致病因素，而女性患者则以胆道系统疾病和先天胰腺发育不良为主要病因。理论上认为，诱发 AP 的危险因素如果持续存在，则可导致 RAP 的发生。因此，研究 RAP 病因进而探讨防治策略，对于降低其发病率、改善患者生存质量和提高生存率具有重要的临床意义。
1 胰腺的自身保护机制
胰腺具有强大的消化功能，更有维系此功能的平衡机制。在胰腺功能和结构正常的情况下，胰腺对自身环境变化或外界打击有许多防御机制。胰蛋白酶原不适时激活和胰蛋白酶不适当分泌是对胰腺最致命的打击。而胰腺本身的结构和功能存在其独特的防御机制：① 胰管、胆管和十二指肠之间的管腔压力不同，胰液的分泌压也大于胆汁的分泌压，开口于十二指肠后壁的 Oddi 括约肌具有调节胆汁和胰液流动的功能，以防止胆汁、胰液及十二指肠内容物逆流；正常情况下，十二指肠内容物和胆汁不会逆流入胰管、激活胰酶。② 胰管具有屏障和隔离作用。胰腺小叶间导管汇合成的主导管由单层柱状上皮组成，因此可以抵御少量胰蛋白酶的消化作用；消化酶从腺泡细胞分泌于闰管，再逐渐汇集于小叶内导管、小叶间导管、主导管，因此消化酶与胰腺细胞质处于隔绝状态。③ 胰蛋白酶原和糜蛋白酶原一般情况不会在胰管内被激活，且胰腺腺泡细胞会分泌一种胰蛋白酶抑制剂（PSTI），PSTI 可以以 1∶1 的比例与胰蛋白酶活化位点结合进而抑制其活性，然而当超过 10% 的胰蛋白酶原被激活时，该抑制机制则失效[10]。凡是能打破胰腺自身保护机制的因素均可以诱发 AP，而 RAP 则是因反复地破坏该保护机制所致。
2 RAP 病因分析
2.1 胆胰管功能和结构异常
2.1.1 胆源性疾病
研究[11]发现，AP 复发组患者的胆道疾病发生率明显高于 AP 初发组（59.1% 比 29.1%）。由于胆管炎症、结石等胆道疾病导致的 AP 称为胆源性 AP，其占我国 AP 总病例数的 50% 以上，“共同通道理论”和“胆石游走理论”可能是其主要的发病机制[12]。如果胆囊结石未于首次 AP 发作后切除，微结石（即直径<3 mm 的结石）就可能反复排出胆囊，划伤胆管、十二指肠乳头，一过性嵌顿于胆总管或 Oddi 括约肌，造成十二指肠液或胆汁返流入胰管、Oddi 括约肌功能障碍，最终诱发 RAP。此外，胆囊炎反复发作，胆囊内细菌可以释放激肽，激肽可通过胆胰间淋巴管进入胰腺激活胰蛋白酶原。十二指肠、胰头部及胆管处肿瘤，胆道蛔虫等可造成 Oddi 括约肌水肿、炎症和癌细胞浸润，发生梗阻或狭窄。胰管畸形、胆胰管开口异常、胰腺分裂等器质性改变均可导致胆汁逆流，胆盐可以损伤胰管细胞，增加胰管通透性。胆肠道中的细菌还可返流入胰管，破坏黏膜屏障、激活酶原，对胰腺产生反复多次性的炎性损害。ERCP 术也是 RAP 的诱因，行 ERCP、EST 等介入术取石的患者，术中胆道和十二指肠乳头括约肌被划伤、被球囊扩张或被切开，或是放置胆胰管支架等，这些都会造成胆胰肠管正常压力系统失衡，进而引起 AP 反复发作。
2.1.2 Oddi 括约肌功能障碍
Oddi 括约肌功能障碍（sphincter of Oddi dysfunction，SOD）是指 Oddi 括约肌运动障碍（功能性）或解剖（机械性）阻塞引起胆胰管内压力增高，它与 RAP 的发生密切相关[13]。感染、酗酒、精神紧张、药物等均可引起 Oddi 括约肌功能障碍[14-17]。寄生虫感染如隐孢子虫属或类圆线虫属，可造成 SOD，而反复的感染可引起 Oddi 括约肌乳头区慢性炎症，发生纤维化，造成其局部狭窄和瘢痕形成[14]；长期的酒精摄入会引起 SOD 和胰腺外分泌过多，造成胰管压力升高[15]；Brawman-Mintzer 等[15]报道了 SOD 患者中精神和心理疾病的发病率，这也就可以解释部分 RAP 常常以精神因素诱发；阿片类止痛药可引发 Oddi 括约肌收缩，改变胆胰管压力[14, 17]，也可促发 RAP。
2.1.3 肿瘤
由于胰腺所在位置及其特殊结构，胰头部肿瘤、胆管癌、十二指肠乳头癌、胰腺导管内乳头状黏液瘤等肿瘤均可因直接或间接压迫胆胰管而影响胰管压力，引发 RAP。由于肿瘤早期不易被察觉，部分 AP 反复发作的患者最终被证实跟上述肿瘤相关。Fernandes 等[18]报道了 1 例 30 年来反复发作 AP 的患者，在最后一次因上消化道出血住院治疗时发现患浸润性胰腺癌，由胰腺导管内乳头状黏液瘤发展而来，作者还提出不明原因的 RAP 必须警惕胰腺导管腺瘤的可能。另外还有报道肝细胞癌[19]、淋巴管瘤[20]、十二指肠副神经节瘤[21]、肾孤立性纤维瘤转移[22]均可以引起 RAP。
2.2 代谢性因素
高脂血症是导致 AP 复发最主要的原因之一[23]。一项研究[24]分析了 130 例高脂血症性 AP 患者和 100 例胆源性 AP 患者后发现，2 组患者 RAP 的比例分别为 32.3% 和 12%，该研究还发现高脂血症性 AP 不仅逐年增多，更有显著的复发趋势。根据中华医学会标准，血清甘油三酯≥11.3 mmol/L 时极易发生 AP，当甘油三酯<5.65 mmol/L 时，发生 AP 的危险性降低[25]。目前高脂血症引发 RAP 的机制可能有：① 脂肪酸损伤作用。血清甘油三酯在胰脂肪酶的作用下释放出大量脂肪酸，直接损伤胰腺腺泡细胞和毛细血管[26]；它还能通过降低腺泡细胞基质的酸碱度，增强溶酶体水解酶组织蛋白酶 B 的活性，促进胰蛋白酶原的激活；研究[27-28]还发现不饱和脂肪酸能增强促炎因子的致病能力，引起多种生物膜损伤。② 诱发胰腺微循环障碍。高甘油三酯和高胆固醇血症患者的血液黏稠度升高，血清中的脂质颗粒可直接聚集栓塞在胰腺血管，血液载氧能力下降，血流速度减慢，导致微循环障碍。③ 引起胰腺细胞钙超载。胰腺腺泡细胞钙超载是影响 AP 病情的重要因素，高浓度游离脂肪酸可以通过减少细胞线粒体 ATP 的产生引起胰腺细胞钙超载，加重细胞损伤[29]。④ 氧化应激损伤。高甘油三酯可以导致胰腺组织氧化产物蓄积，加重细胞水肿、坏死[30]。高脂血症可通过多种机制导致 RAP，而胰腺炎症会影响胰岛素分泌不足继而引起糖、脂肪及蛋白质的代谢紊乱从而引起高脂血症，故高脂血症与 RAP 互为因果，形成恶性循环[28]。饮食、药物、饮酒、肥胖、合并糖尿病或妊娠均可诱发血脂升高[26-28]，这些因素导致高脂血症性 RAP 较之胆源性 RAP 更难以预防。高脂血症性 RAP 还与地域有关，如我国东北地区高热量的饮食结构及较高的酗酒率，该地居民更容易发生高脂血症诱发 RAP[28]。此外，因甲状旁腺功能亢进、恶性肿瘤等导致的高钙血症也可引起 RAP。持续性血钙水平升高，造成全身广泛结石形成，其中胆管结石、胰管结石等可阻塞胆胰管，导致 RAP。
2.3 不良生活习惯
酗酒也是 RAP 的高危因素，因酒精的成瘾性，故其导致的 RAP 往往难以控制。Takeyama[31]发现，酒精性胰腺炎的复发率可达 32.4%。目前酒精介导 RAP 的机制尚不完全明确，可能跟酒精能促进胰液大量分泌、造成十二指肠乳头水肿和 Oddi 括约肌痉挛[12]，进而导致胰液流出不畅有关。饮酒可导致高脂血症，后者已被证实跟 RAP 发病密切相关。乙醇的毒性作用还可损伤胰腺腺泡细胞[32]。研究证实，戒酒能明显降低 RAP 发作的概率[33]。
目前吸烟诱发 RAP 的证据不足，但 Sadr-Azodi 等[34]发现吸烟者患非结石性 AP 的风险是不吸烟者的 2 倍以上，而戒烟可有效降低非结石性 AP 的复发风险。动物实验也证实了吸烟暴露可致大鼠胰腺缺血[32]。故尽早戒烟可能能减少 RAP 的发生。
2.4 遗传因素
遗传基因突变、缺陷和表观遗传基因修饰与 RAP 也有一定关系。有研究[35]发现，RAP 在儿童中的发病率高达 10%～35%，且大部分以基因突变相关性的特发性 AP 和 CP 为表现。PRSS1 基因突变即 R122H 和 N29I 可引起遗传性胰腺炎，它是常染色体显性的，在北美、东北亚和北欧种族中有很高的外显率（80%），但在印度、非洲和南美种族中则不存在[36]。PRSS1 基因突变相关的胰腺炎通过胰蛋白酶依赖的病理途径发挥作用，这涉及到突变型胰蛋白酶原的自活化增加，从而导致胰腺内胰蛋白酶活性升高[37]。SPINK1 基因编码胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂，可在一定程度上防止胰腺炎的发生。SPINK1 功能丧失性突变与 AP 复发相关。Lee 等[38]报道 PRSS1 和 SPINK1 基因突变与韩国儿童 RAP 和 CP 的发生密切相关。Aoun 等[39]通过对 188 例 AP 患者（116 例初发，72 例复发）和 670 例正常人的基因检测发现，SPINK1 N34S 基因多态性与 RAP 相关，且该基因突变增加 AP 复发风险。不过有研究[40]表明，SPINK1 和 PRSS1 突变在中国人群中普遍较低。CYP24A1 基因缺陷可致血钙升高，反复发生高钙血症继发的 AP[41]。脂蛋白脂酶（LPL）的基因表达和基因多态性与高甘油三酯血症息息相关，徐铭益等[42]的研究发现，高甘油三酯血症可引起 LPL Hind Ⅲ H2 等位基因和蛋白表达活性增高，增加甘油三酯分解代谢产物，从而诱发和加重高脂血症性 RAP。另外，笔者所在团队的研究[43]发现，酒精介导的炎症因子基因甲基化改变是酒精相关性 AP 和 RAP 的重要发病机制，长期酒精暴露使胰腺组织中 IL-1α 基因甲基化降低，IL-10 基因甲基化升高，腺泡细胞中 IL-1α 蛋白表达升高，IL-10 蛋白表达降低，该基因甲基化在长期酒精暴露和 AP 反复发作过程中对胰腺组织造成损伤和表观遗传记忆，增加 AP 的复发风险和严重程度。
2.5 其他机制
一些较少见的因素也会诱发 RAP，如免疫性、妊娠、药物、手术、感染等。自身免疫性胰腺炎常表现为 AP 的反复发作，病理学诊断是其“金标准”，对激素治疗反应较好[44]。临床常见妇女妊娠期间或产后反复发作 AP，这与运动减少、进食油腻食物太过等因素相关，也有报道称基因缺陷钙代谢异常的妇女妊娠时口服钙剂导致高钙血症继发 AP[41]。因个体对药物的反应差异以及确诊手段有限，药物性胰腺炎往往诊断困难，已知乙酰氨基酚、红霉素、丙泊酚、甲基多巴、5-氨基水杨酸、硫唑嘌呤、双脱氧肌苷、氯噻嗪等均可引起 AP，其发病机制多与药物引起的过敏反应、细胞毒性作用、胰胆管收缩、有毒的代谢产物蓄积等继发胰酶激活相关[45]。能引发 AP 的药物据统计有 100 余种，而持续性服用这些药物均可导致 RAP[5]。流行病学研究资料[46]还显示特殊人群药物性 AP 的发生率更高，如肿瘤放化疗患者、炎症性肠病患者、艾滋病人、老年患者、儿童、女性等。感染、手术也是 RAP 的诱因[9]，AP 恢复期，肠黏膜屏障功能未完全恢复，或伴手术以及术后消化道重建、胃肠功能紊乱、纳差等致营养状况欠佳、抵抗力下降，故此期间，极易发生胆肠道细菌移位，造成感染，引起 AP 复发或加重。
3 RAP 的诊断
目前普遍将 RAP 定义为：① 至少有 2 次及以上发作 AP，每次发作痊愈或几乎完全治愈；② 2 次 AP 发作间隔时间大于 3 个月；③ 排除 CP 可能[5, 47]。季钧淘等[5]提出了 RAP 的诊断标准和流程，在确诊 RAP 后，需对其病因进行Ⅰ级诊断，如无法得到病因学诊断，则应进行进一步复杂的、有创的Ⅱ级诊断。Ⅰ级诊断可以通过病史和实验室、影像学检查确诊；Ⅱ级诊断则使用更高级的诊疗技术如 ERCP、MRCP、EUS 或 FNA，并可进行 Oddi 括约肌测压、促胰液素检测、胰管内超声、胆道镜，甚至基因检查；如Ⅱ级诊断仍不能确诊，则应警惕自身免疫性、特发性胰腺炎，并排除早期 CP 的可能，并反复长期监测血钙、血脂、免疫性指标和胰腺功能[5]。
根据目前对 RAP 发病机制和临床表现的认识，笔者将 RAP 患者的临床特点总结如下：① 反复发作的 AP 病史；② 反复上腹部疼痛，或伴恶心呕吐、肛门停止排便排气等；③ 伴有高脂血症；④ 有胆道疾病、行 ERCP 术后或胆胰十二指肠的先天性结构异常、Oddi 括约肌功能障碍等；⑤ 影像学提示胰管增粗，胰管内结石，胆管增粗、梗阻，胰腺假性囊肿等；⑥ 不良的生活饮食习惯如吸烟、酗酒、暴饮暴食等；⑦ 有妊娠、手术或服用某些药物史；⑧ 合并肿瘤、肥胖、代谢综合征、糖尿病、脂肪肝、甲状旁腺功能亢进、艾滋病、严重感染、自身免疫性等疾病；⑨ 有家族遗传史或检测有基因缺陷者。
4 RAP 防治概述
除进行 AP 的常规治疗外，对于 RAP 的患者应尽量针对病因和发病机制进行治疗才可有效预防其复发，并且应制定个性化的策略。笔者认为可有以下方案。
4.1 针对高脂血症性 RAP
对于高脂血症性 RAP，重点在于监测和控制血脂。将血清甘油三酯值控制在 5.65 mmol/L 以下会降低 AP 的复发率，并能改善预后[48]。
4.2 针对胆源性 RAP
4.2.1 强调手术时机
指南推荐轻、中度的胆源性 AP 患者在同次住院期间行胆囊切除[49]，而胆源性 SAP 的患者，推荐行胆囊切除术的时机应兼顾胰腺炎病程演变特点，应至活动性炎症缓解、液体积聚消退或稳定后实施[49-50]，这样更利于手术操作以及术后患者的恢复。然而在手术后延期间，胆源性的“威胁”仍存在，可能会引起 AP 的复发或加重[12]，故需要临床医生权衡利弊。
4.2.2 强调治疗方式
对于胆囊微结石患者，目前指南推荐只要 AP 存在复发趋势，则应在 AP 恢复后切除胆囊，如患者同时存在胆管结石、乳头肌功能障碍，则可选用 ERCP、EST。然而单纯 RAP 合并胆管微结石或 SOD 行括约肌或乳头肌切开术尚有争议[5]。如患者有先天性结构缺陷，则评估后可选择开腹手术。
4.3 针对原因不明的 RAP
应安排 ERCP、MRCP、超声内镜[51]、基因检测等检查，这样可能有利于胰腺肿瘤的早期发现以及排除基因相关性 AP；监测血钙、IgG4 等免疫学指标以排除其他继发性或自身免疫性疾病。但对于基因缺陷和自身免疫性 RAP 尚无明确有效的治疗方案[52]。
4.4 针对常见病因的其他治疗方式
包括戒烟、戒酒、治疗肿瘤、控制其他合并症、抗感染、停止服用可疑药物、甲状旁腺切除、增强营养、提高抵抗力等。治疗代谢综合征、治疗糖尿病、减肥等措施还可恢复胰腺内分泌功能、降低血脂水平，间接有利于防止 RAP[28]。
4.5 中医药
“治未病”是祖国医学独到先进的治疗思想，即运用中医特色的方法手段（如中药、针灸、锻炼等）预防疾病的发生发展，是在长期的临床实践中形成的具有中医优势的防病治病的方法[53]。游真等[54]证实中药复方加味蒿芩清胆汤能明显减少 RAP 的发作；苏振政等[55]发现疏肝利胆类的中药能有效降低胆源性 AP 的复发。
5 结语
RAP 患者反复发作 AP 甚至 SAP，部分还可能会发展为 CP。研究 RAP 发病机制、制定防治方案，进而降低其发病率以及提高患者生活质量和生存率。胰腺具有一定的自我保护功能，一旦伤害超过其防御范畴，则会发生损伤。引发 RAP 的机制可以归纳为以下几点：① 胆胰管功能和结构异常，包括胆源性疾病、Oddi 括约肌功能障碍、胆胰十二指肠肿瘤等；② 代谢性因素：高脂血症、糖尿病、高钙血症等；③ 不良生活习惯，如吸烟和酗酒；④ 遗传因素；⑤ 其他机制：自身免疫性、药物性、手术、感染等。RAP 的防治应该针对病因并制定个性化的方案，对胆源性 RAP 强调胆囊切除时机和胆道干预方式；高脂血症性 RAP 应积极监控血脂；生活方式的改变（如戒烟、戒酒、低脂饮食、减肥、锻炼等）、特殊疾病的治疗（如免疫性、肿瘤、甲状旁腺功能亢进、感染等）等也是制定个性化方案的重点。此外，还要警惕药物性 RAP 以及重视中医药在本病防治中的作用。总之，RAP 的防治应基于病因，并遵循减轻胰腺损害，使胰腺内外环境保持平衡这一主旨。随着 RAP 的基础研究和临床治疗的不断迭新，未来将会涌现出越来越多的高效防治方案，RAP 也会被更多地认识和治愈。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：康鸿鑫查阅文献、收集资料并撰写了本文，李君仪负责查阅文献，唐文富和万美华负责本文的审阅和修改。