引用本文： 尹长浩, 李富宇. 肝门部胆管癌淋巴结清扫数量及范围. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(3): 271-273. doi: 10.7507/1007-9424.202001069 复制
虽然肝门部胆管癌发病率较低，但仍是较常见的胆管恶性肿瘤。肝门部胆管癌易早期发生淋巴结转移及神经侵犯。手术切缘及淋巴结情况是肝门部胆管癌最重要的预后因素[1-2]。以淋巴结情况为例，未发生淋巴结转移时，根据肿瘤 T 分期不同，患者术后的 5 年生存率为 37.7%～100%，而无论 T 分期如何若发生淋巴结转移后患者术后 5 年生存率仅约 25.4%[3]。在胃癌、直肠癌等消化道肿瘤中，淋巴结清扫范围、清扫数目以及如何根据淋巴结情况对预后进行分层等问题已初步达成了共识[4-5]。然而在肝门部胆管癌中，淋巴结清扫范围、淋巴结分期指标等问题仍存在较多争议。笔者现就肝门部胆管癌中关于淋巴结清扫研究的现状作一总结。
1 淋巴结分期指标
淋巴结情况是肝门部胆管癌的重要预后因素，准确评估淋巴结情况是判断肝门部胆管癌患者预后、进行手术及辅助治疗决策的重要环节。随着相关研究的不断深入，肝门部胆管癌的淋巴结分期经历了根据淋巴结范围到淋巴结数量的转变，但是针对淋巴结数量和清扫范围与患者预后相关性的争议仍此起彼伏。
1.1 淋巴结清扫总数
2010 年，Ito 等[6]及其同事较早报道了淋巴结清扫数量对肝门部胆管癌患者术后生存的影响，他们的研究纳入了美国纪念斯隆-凯特琳癌症研究中心的 257 例肝外胆管癌患者（包括 144 例肝门部胆管癌），整个研究队列的数据分析结果显示，在术后证实切缘阴性且未发现区域淋巴结转移（R0N0）的患者中，术中淋巴结清扫总数≥11 枚的患者术后生存情况显著优于淋巴结清扫总数<11 枚的患者，对于肝门部胆管癌患者，淋巴结清扫数目的估计截断值为 7 枚。Aoba 等[2]对 2000～2009 年间于日本名古屋大学医院行根治性切除术的 320 例肝门部胆管癌患者的病例资料进行回顾性分析发现，根据术中淋巴结清扫总数对患者进行了分组分析发现，淋巴结清扫总数≥8 枚与淋巴结清扫总数等于 5、6、7 枚患者的术后生存情况相似，且均优于淋巴结清扫总数≤4 枚的患者；然而 Hakeem 等[7]在随后的研究却得到与此相悖的结论，他们的研究回顾性分析了 1994～2010 年间行根治性切除术的肝门部胆管癌患者的资料，结果发现，当淋巴结清扫总数≥20 枚的患者预后不及淋巴结清扫总数<20 枚的患者。基于已有的相关研究结果，为了保证足够的淋巴结清扫数量对肝门部胆管癌患者淋巴结情况进行准确评估，美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第 7 版指南[8]曾建议将肝门部胆管癌术中淋巴结清扫总数提高至 15 枚。但是 2014 年 Kambakamba 等[9]在一项纳入了 20 个研究的系统评价中却发现，淋巴结清扫总数≥15 枚并不能显著增加阳性淋巴结检出率，淋巴结清扫总数为 7 枚时即可检出大部分的阳性淋巴结，也能降低低估淋巴结分期的可能性。因此，虽然目前已有不少研究发现肝门部胆管癌根治术中的淋巴结清扫总数似乎与患者的术后生存情况相关，但是这些研究得到的与患者术后生存相关的淋巴结清扫总数截断值相差较大，且这些研究均存在样本量较小、研究时间跨度较大等不足，肝门部胆管癌根治术中至少应清扫及检获多少枚淋巴结并未达成共识，2017 年发布的第 8 版 AJCC 指南[10]也没有再对肝门部胆管癌淋巴结清扫总数的推荐意见。
1.2 淋巴结阳性数
目前，有多项研究发现淋巴结阳性数亦能预测肝门部胆管癌患者根治性切除术后的生存情况。前面提到的 Aoba 等[2]的研究队列是目前样本量较大的肝门部胆管癌单中心研究队列，该研究中对肝门部胆管癌患者的淋巴结情况与其术后生存情况的关系进行了详细分析，结果显示，单个区域淋巴结转移患者术后生存情况显著优于多个（2 枚及以上）淋巴结转移的患者。2014 年，Nari 等[11]纳入了 58 例经手术治疗的肝门部胆管癌患者进行研究发现，淋巴结阳性数目>2 枚与患者的不良预后相关。Bagante 等[12]在一项多中心回顾性研究中纳入了 1995～2014 年间的 437 例肝门部胆管癌患者，发现区域淋巴结转移数目为 1～3 枚时患者的预后显著优于区域淋巴结转移数目>3 枚的患者。鉴于上述研究结果，第 8 版 AJCC 指南也对肝门部胆管癌的淋巴结分期进行了调整，将区域淋巴结转移数目 1～3 枚定义为 N1，区域淋巴结转移数目>3 枚定义为 N2。但是需要注意，淋巴结清扫总数越多，获得更多阳性淋巴结的机会也越大，然而肝门部胆管癌术中淋巴结清扫总数一般较少。Ito 等[6]和 Bagante 等[12]的研究中淋巴结清扫总数的中位数仅 3 枚，以他们的研究为例，即使检获的淋巴结均为阳性，也有 50% 的患者淋巴结分期至多为 N1，低估淋巴结分期的可能性较大。因此，以淋巴结阳性数对淋巴结情况进行分期的效果需要大宗病例及多中心研究进一步验证。
1.3 淋巴结阳性比
淋巴结阳性数受淋巴结清扫总数的影响较大，如淋巴结清扫总数不够，有可能降低淋巴结阳性数，从而影响预后判断的准确性。而目前肝门部胆管癌淋巴结清扫总数尚未形成共识，于是部分学者提出对淋巴结清扫总数和淋巴结阳性数进行标准化，以减少因淋巴结清扫总数不同而对淋巴结阳性数的影响。淋巴结阳性比即淋巴结阳性数与淋巴结清扫总数的比值就是对淋巴结清扫总数和淋巴结阳性数进行标准化的策略之一。已有研究也初步证实了淋巴结阳性比对肝门部胆管癌患者的术后生存有一定影响。2011 年 Guglielmi 等[13]纳入了 53 例肝门部胆管癌患者进行研究的结果显示，淋巴结阳性比>0.25 的患者 5 年生存率低于淋巴结阳性比<0.25 的患者；Aoba 等[2]的研究发现，淋巴结阳性比>0.2 的患者术后生存情况明显不如淋巴结阳性比≤0.2 的患者；Nari 等[11]的研究也发现阳性淋巴结比>0.2 是影响患者预后的因素；Giuliante 等[1]的研究纳入 1992～2007 年期间的 175 例肝门部胆管癌患者的研究发现，淋巴结阳性比>0.2 的患者术后 5 年总生存率明显下降，但研究也发现，淋巴结阳性比仍然受到淋巴结清扫总数的明显影响，淋巴结清扫总数为 1～3 枚时其淋巴结阳性比均>0.2。虽然淋巴结阳性比预测术后生存的截断值相对统一，似乎是对术后生存进行分层的理想淋巴结指标，但是值得注意的是，淋巴结阳性比仍然受淋巴结清扫总数的明显影响，因此，在淋巴结清扫总数未形成共识时，淋巴结阳性比的预后分层效果仍有待商榷。
1.4 淋巴结对数概率
与淋巴结阳性比相似，淋巴结对数概率也是一种对淋巴结清扫总数和淋巴结阳性数进行标准化的方式，目的在于将淋巴结清扫总数进行标准化，减少淋巴结清扫总数对淋巴结阳性数的影响。淋巴结对数概率是淋巴结阳性数与淋巴结阴性数的自然对数值[14]。近年来，淋巴结对数概率已成为胃癌、乳腺癌等的重要预后评价指标[15-17]。目前，也有部分研究初步发现淋巴结对数概率对肝门部胆管癌患者术后生存情况的预后分层价值。在 Bagante 等[12]的研究中发现，有 36.2% 的患者存在淋巴结转移，在这部分患者中，淋巴结阳性比及淋巴结对数概率对患者术后生存情况的分层效果均优于第 7 版 AJCC 指南的淋巴结分期，且在淋巴结检获数目<4 枚的患者中，淋巴结对数概率的预后分层效果略优于淋巴结阳性比。Conci 等[14]对 1990～2014 年间行根治性切除术的 99 例肝门部胆管癌患者的资料进行回顾性分析发现，淋巴结阳性数、阳性淋巴结比、淋巴结对数概率预测患者术后生存的效能均优于 AJCC 第 7 版淋巴结分期方法，利用淋巴结对数概率对患者术后生存进行预测的受试者工作特性曲线下面积最大，提示淋巴结对数概率是预测患者术后生存的较好的指标。尽管如此，上述研究时间跨度均超过 10 年，存在偏倚的可能性极大，淋巴结对数概率对肝门部胆管癌患者术后生存情况的影响需多中心更大规模样本进一步验证。
2 淋巴结的局部清扫与扩大清扫
第 8 版 AJCC 分期系统将肝门部胆管癌的区域淋巴结转移定义为沿肝门、胆囊管、胆总管、门静脉、肝动脉及胰十二指肠后方分布的淋巴结转移，超出这一范围即为远处转移。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐肝门部胆管癌根治术清扫肝门周围淋巴结。但是有研究[12, 18]结果显示，除门静脉、肝动脉、胰十二指肠后方等部位的淋巴结最常受累外，肝门部胆管癌中淋巴结转移也多见于腹腔干周围淋巴结及腹主动脉旁淋巴结。日本名古屋大学医院的 Kitagawa 等[18]是较早一批探索肝门部胆管癌扩大淋巴结清扫的学者，他们对 1983～1998 年间的 110 例行肝门部胆管癌根治术的患者进行研究发现，除常规清扫胆总管、肝门及肝总动脉旁淋巴结外，还对腹腔干周围淋巴结及腹主动脉旁淋巴结进行清扫，该研究中腹主动脉旁淋巴结阳性率为 17.3%，对术后患者进行随访发现，对于腹主动脉旁淋巴结阳性的患者，术中腹主动脉旁淋巴结大体表现阴性而术后病理证实阳性的患者生存情况显著优于术中、术后腹主动脉旁淋巴结均阳性的患者，且与仅区域淋巴结阳性患者的生存情况相似，提示了对肝门部胆管癌患者行扩大淋巴结清扫可能有潜在的生存获益。荷兰的一项回顾性研究[19]显示，肝门部胆管癌患者中淋巴结微转移的比例可达 12%，且淋巴结微转移与患者的不良预后相关，而 Kambakamba 等[9]的研究显示，扩大淋巴结清扫能够检获更多淋巴结。基于以上研究结果，肝门部胆管癌扩大淋巴结清扫范围有可能实现对淋巴结更准确的分期。但是也有学者提出了不同的观点，如 Hakeem 等[7]的研究发现，与区域淋巴结清扫相比，肝门部胆管癌行扩大淋巴结清扫并不能改善患者的生存情况，同时扩大淋巴结清扫更多的淋巴结清扫总数与患者的不良预后相关。以上研究结果提示，肝门部胆管癌是否应行扩大淋巴结清扫目前仍存在争议。国内也有中心[20]对肝门部胆管癌扩大淋巴结清扫与区域淋巴结清扫的效果及安全性进行了评估，目前的研究结果显示，在阴性切缘及无远处转移（R0M0）的患者中，扩大淋巴结清扫能改善患者的术后生存情况。一项评估肝门部胆管癌区域淋巴结清扫及扩大淋巴结清扫效果的多中心临床研究[21]目前也正在进行中。
3 小结
随着研究的深入和进展，肝门部胆管癌中淋巴结情况的评估，包括对淋巴结清扫数量和范围的研究，有更加精细化和规范化的趋向，但相关的研究存在样本量小、研究时间跨度长等缺陷和不足，未来需要更多高级别循证医学证据的支撑及指导。
虽然肝门部胆管癌发病率较低，但仍是较常见的胆管恶性肿瘤。肝门部胆管癌易早期发生淋巴结转移及神经侵犯。手术切缘及淋巴结情况是肝门部胆管癌最重要的预后因素[1-2]。以淋巴结情况为例，未发生淋巴结转移时，根据肿瘤 T 分期不同，患者术后的 5 年生存率为 37.7%～100%，而无论 T 分期如何若发生淋巴结转移后患者术后 5 年生存率仅约 25.4%[3]。在胃癌、直肠癌等消化道肿瘤中，淋巴结清扫范围、清扫数目以及如何根据淋巴结情况对预后进行分层等问题已初步达成了共识[4-5]。然而在肝门部胆管癌中，淋巴结清扫范围、淋巴结分期指标等问题仍存在较多争议。笔者现就肝门部胆管癌中关于淋巴结清扫研究的现状作一总结。
1 淋巴结分期指标
淋巴结情况是肝门部胆管癌的重要预后因素，准确评估淋巴结情况是判断肝门部胆管癌患者预后、进行手术及辅助治疗决策的重要环节。随着相关研究的不断深入，肝门部胆管癌的淋巴结分期经历了根据淋巴结范围到淋巴结数量的转变，但是针对淋巴结数量和清扫范围与患者预后相关性的争议仍此起彼伏。
1.1 淋巴结清扫总数
2010 年，Ito 等[6]及其同事较早报道了淋巴结清扫数量对肝门部胆管癌患者术后生存的影响，他们的研究纳入了美国纪念斯隆-凯特琳癌症研究中心的 257 例肝外胆管癌患者（包括 144 例肝门部胆管癌），整个研究队列的数据分析结果显示，在术后证实切缘阴性且未发现区域淋巴结转移（R0N0）的患者中，术中淋巴结清扫总数≥11 枚的患者术后生存情况显著优于淋巴结清扫总数<11 枚的患者，对于肝门部胆管癌患者，淋巴结清扫数目的估计截断值为 7 枚。Aoba 等[2]对 2000～2009 年间于日本名古屋大学医院行根治性切除术的 320 例肝门部胆管癌患者的病例资料进行回顾性分析发现，根据术中淋巴结清扫总数对患者进行了分组分析发现，淋巴结清扫总数≥8 枚与淋巴结清扫总数等于 5、6、7 枚患者的术后生存情况相似，且均优于淋巴结清扫总数≤4 枚的患者；然而 Hakeem 等[7]在随后的研究却得到与此相悖的结论，他们的研究回顾性分析了 1994～2010 年间行根治性切除术的肝门部胆管癌患者的资料，结果发现，当淋巴结清扫总数≥20 枚的患者预后不及淋巴结清扫总数<20 枚的患者。基于已有的相关研究结果，为了保证足够的淋巴结清扫数量对肝门部胆管癌患者淋巴结情况进行准确评估，美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第 7 版指南[8]曾建议将肝门部胆管癌术中淋巴结清扫总数提高至 15 枚。但是 2014 年 Kambakamba 等[9]在一项纳入了 20 个研究的系统评价中却发现，淋巴结清扫总数≥15 枚并不能显著增加阳性淋巴结检出率，淋巴结清扫总数为 7 枚时即可检出大部分的阳性淋巴结，也能降低低估淋巴结分期的可能性。因此，虽然目前已有不少研究发现肝门部胆管癌根治术中的淋巴结清扫总数似乎与患者的术后生存情况相关，但是这些研究得到的与患者术后生存相关的淋巴结清扫总数截断值相差较大，且这些研究均存在样本量较小、研究时间跨度较大等不足，肝门部胆管癌根治术中至少应清扫及检获多少枚淋巴结并未达成共识，2017 年发布的第 8 版 AJCC 指南[10]也没有再对肝门部胆管癌淋巴结清扫总数的推荐意见。
1.2 淋巴结阳性数
目前，有多项研究发现淋巴结阳性数亦能预测肝门部胆管癌患者根治性切除术后的生存情况。前面提到的 Aoba 等[2]的研究队列是目前样本量较大的肝门部胆管癌单中心研究队列，该研究中对肝门部胆管癌患者的淋巴结情况与其术后生存情况的关系进行了详细分析，结果显示，单个区域淋巴结转移患者术后生存情况显著优于多个（2 枚及以上）淋巴结转移的患者。2014 年，Nari 等[11]纳入了 58 例经手术治疗的肝门部胆管癌患者进行研究发现，淋巴结阳性数目>2 枚与患者的不良预后相关。Bagante 等[12]在一项多中心回顾性研究中纳入了 1995～2014 年间的 437 例肝门部胆管癌患者，发现区域淋巴结转移数目为 1～3 枚时患者的预后显著优于区域淋巴结转移数目>3 枚的患者。鉴于上述研究结果，第 8 版 AJCC 指南也对肝门部胆管癌的淋巴结分期进行了调整，将区域淋巴结转移数目 1～3 枚定义为 N1，区域淋巴结转移数目>3 枚定义为 N2。但是需要注意，淋巴结清扫总数越多，获得更多阳性淋巴结的机会也越大，然而肝门部胆管癌术中淋巴结清扫总数一般较少。Ito 等[6]和 Bagante 等[12]的研究中淋巴结清扫总数的中位数仅 3 枚，以他们的研究为例，即使检获的淋巴结均为阳性，也有 50% 的患者淋巴结分期至多为 N1，低估淋巴结分期的可能性较大。因此，以淋巴结阳性数对淋巴结情况进行分期的效果需要大宗病例及多中心研究进一步验证。
1.3 淋巴结阳性比
淋巴结阳性数受淋巴结清扫总数的影响较大，如淋巴结清扫总数不够，有可能降低淋巴结阳性数，从而影响预后判断的准确性。而目前肝门部胆管癌淋巴结清扫总数尚未形成共识，于是部分学者提出对淋巴结清扫总数和淋巴结阳性数进行标准化，以减少因淋巴结清扫总数不同而对淋巴结阳性数的影响。淋巴结阳性比即淋巴结阳性数与淋巴结清扫总数的比值就是对淋巴结清扫总数和淋巴结阳性数进行标准化的策略之一。已有研究也初步证实了淋巴结阳性比对肝门部胆管癌患者的术后生存有一定影响。2011 年 Guglielmi 等[13]纳入了 53 例肝门部胆管癌患者进行研究的结果显示，淋巴结阳性比>0.25 的患者 5 年生存率低于淋巴结阳性比<0.25 的患者；Aoba 等[2]的研究发现，淋巴结阳性比>0.2 的患者术后生存情况明显不如淋巴结阳性比≤0.2 的患者；Nari 等[11]的研究也发现阳性淋巴结比>0.2 是影响患者预后的因素；Giuliante 等[1]的研究纳入 1992～2007 年期间的 175 例肝门部胆管癌患者的研究发现，淋巴结阳性比>0.2 的患者术后 5 年总生存率明显下降，但研究也发现，淋巴结阳性比仍然受到淋巴结清扫总数的明显影响，淋巴结清扫总数为 1～3 枚时其淋巴结阳性比均>0.2。虽然淋巴结阳性比预测术后生存的截断值相对统一，似乎是对术后生存进行分层的理想淋巴结指标，但是值得注意的是，淋巴结阳性比仍然受淋巴结清扫总数的明显影响，因此，在淋巴结清扫总数未形成共识时，淋巴结阳性比的预后分层效果仍有待商榷。
1.4 淋巴结对数概率
与淋巴结阳性比相似，淋巴结对数概率也是一种对淋巴结清扫总数和淋巴结阳性数进行标准化的方式，目的在于将淋巴结清扫总数进行标准化，减少淋巴结清扫总数对淋巴结阳性数的影响。淋巴结对数概率是淋巴结阳性数与淋巴结阴性数的自然对数值[14]。近年来，淋巴结对数概率已成为胃癌、乳腺癌等的重要预后评价指标[15-17]。目前，也有部分研究初步发现淋巴结对数概率对肝门部胆管癌患者术后生存情况的预后分层价值。在 Bagante 等[12]的研究中发现，有 36.2% 的患者存在淋巴结转移，在这部分患者中，淋巴结阳性比及淋巴结对数概率对患者术后生存情况的分层效果均优于第 7 版 AJCC 指南的淋巴结分期，且在淋巴结检获数目<4 枚的患者中，淋巴结对数概率的预后分层效果略优于淋巴结阳性比。Conci 等[14]对 1990～2014 年间行根治性切除术的 99 例肝门部胆管癌患者的资料进行回顾性分析发现，淋巴结阳性数、阳性淋巴结比、淋巴结对数概率预测患者术后生存的效能均优于 AJCC 第 7 版淋巴结分期方法，利用淋巴结对数概率对患者术后生存进行预测的受试者工作特性曲线下面积最大，提示淋巴结对数概率是预测患者术后生存的较好的指标。尽管如此，上述研究时间跨度均超过 10 年，存在偏倚的可能性极大，淋巴结对数概率对肝门部胆管癌患者术后生存情况的影响需多中心更大规模样本进一步验证。
2 淋巴结的局部清扫与扩大清扫
第 8 版 AJCC 分期系统将肝门部胆管癌的区域淋巴结转移定义为沿肝门、胆囊管、胆总管、门静脉、肝动脉及胰十二指肠后方分布的淋巴结转移，超出这一范围即为远处转移。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐肝门部胆管癌根治术清扫肝门周围淋巴结。但是有研究[12, 18]结果显示，除门静脉、肝动脉、胰十二指肠后方等部位的淋巴结最常受累外，肝门部胆管癌中淋巴结转移也多见于腹腔干周围淋巴结及腹主动脉旁淋巴结。日本名古屋大学医院的 Kitagawa 等[18]是较早一批探索肝门部胆管癌扩大淋巴结清扫的学者，他们对 1983～1998 年间的 110 例行肝门部胆管癌根治术的患者进行研究发现，除常规清扫胆总管、肝门及肝总动脉旁淋巴结外，还对腹腔干周围淋巴结及腹主动脉旁淋巴结进行清扫，该研究中腹主动脉旁淋巴结阳性率为 17.3%，对术后患者进行随访发现，对于腹主动脉旁淋巴结阳性的患者，术中腹主动脉旁淋巴结大体表现阴性而术后病理证实阳性的患者生存情况显著优于术中、术后腹主动脉旁淋巴结均阳性的患者，且与仅区域淋巴结阳性患者的生存情况相似，提示了对肝门部胆管癌患者行扩大淋巴结清扫可能有潜在的生存获益。荷兰的一项回顾性研究[19]显示，肝门部胆管癌患者中淋巴结微转移的比例可达 12%，且淋巴结微转移与患者的不良预后相关，而 Kambakamba 等[9]的研究显示，扩大淋巴结清扫能够检获更多淋巴结。基于以上研究结果，肝门部胆管癌扩大淋巴结清扫范围有可能实现对淋巴结更准确的分期。但是也有学者提出了不同的观点，如 Hakeem 等[7]的研究发现，与区域淋巴结清扫相比，肝门部胆管癌行扩大淋巴结清扫并不能改善患者的生存情况，同时扩大淋巴结清扫更多的淋巴结清扫总数与患者的不良预后相关。以上研究结果提示，肝门部胆管癌是否应行扩大淋巴结清扫目前仍存在争议。国内也有中心[20]对肝门部胆管癌扩大淋巴结清扫与区域淋巴结清扫的效果及安全性进行了评估，目前的研究结果显示，在阴性切缘及无远处转移（R0M0）的患者中，扩大淋巴结清扫能改善患者的术后生存情况。一项评估肝门部胆管癌区域淋巴结清扫及扩大淋巴结清扫效果的多中心临床研究[21]目前也正在进行中。
3 小结
随着研究的深入和进展，肝门部胆管癌中淋巴结情况的评估，包括对淋巴结清扫数量和范围的研究，有更加精细化和规范化的趋向，但相关的研究存在样本量小、研究时间跨度长等缺陷和不足，未来需要更多高级别循证医学证据的支撑及指导。