引用本文： 赵纪春, 吴洲鹏, 郭强. 肿瘤相关静脉血栓栓塞症治疗指南解读. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(4): 407-411. doi: 10.7507/1007-9424.202003027 复制
肿瘤相关静脉血栓栓塞症（tumor-associated venous thromboembolism，TAVTE）指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE），发病率为 4%～20%[1-3]。流行病学研究分析发现，在所有首次发生 VTE 的病例中，有 20%～30% 和肿瘤相关；而肿瘤患者 VTE 的发生率比非肿瘤患者高 4～7 倍，且呈逐年上升趋势[2-3]。肿瘤患者发生 VTE 的累积发生率为 1%～8%[1-3]。VTE 为肿瘤的重要并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。
国际血栓形成和癌症协会（ITAC）于 2013 年制定了首个国际循证临床实践指南[4-5]，旨在为临床医生提供切实可行的预防和治疗肿瘤患者的建议。ITAC 临床实践指南使用评估等级（GRADE）的方法[6]，通过国际上可访问的、免费的、基于 Web 的移动应用程序（app）可以获得。该临床实践指南和应用程序于 2016 年进行了更新[7]，随后得到了国际血栓形成和止血协会（ISTH）的认可。2019 年 12 月发布于柳叶刀杂志的 ITAC 指南（下文简称 2019 ITAC 指南）的更新中包括对肿瘤患者给予抗凝药新证据的推荐[8]，尤其是 VTE 风险分层的新数据以及直接口服抗凝剂（DOACs）在预防和治疗癌症相关血栓形成中的新证据。笔者根据指南更新的循证医学证据，结合临床中的实际问题，对指南给出的推荐意见作一解读，以期临床工作者更好地理解和遵循指南。
1 VTE 的治疗
对已经发生 VTE 的肿瘤患者的治疗，预防 VTE 复发的最佳方案在本次 ITAC 的指南推荐中较 2016 年版本无明显更新，但增加了 DOACs 在该类患者中应用的 RCT 研究，并且指出了使用 DOACs 的注意事项。在目前进行的肿瘤患者 VTE 治疗中使用 DOACs 的最新研究方面，除达比加群外，利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班均进行了较广泛的临床研究，分别是 HOKUSAI 研究（依度沙班）[9]、SELECT D 和 CASSINI 研究（利伐沙班）[10-11]、以及 ADAM-VTE 和 AVERT 研究（阿哌沙班）[12-13]。对于新诊断为VTE且不伴严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL/min）的肿瘤患者，初始5～10 d的抗凝治疗药物选择中，低分子肝素（LMWH）优于普通肝素（UFH），证据质量：高；推荐级别：强。对于长期抗凝治疗的患者，至少 6 个月 LMWH、依度沙班或利伐沙班是优选。如果因药物禁忌无法使用 LMWH 和 DOACs，可以选择维生素 K 拮抗剂（VKA），但因其疗效较差不建议常规选择。由于 DOACs 会增加大出血风险，在胃肠道和泌尿生殖系统恶性肿瘤、其他具有高黏膜出血风险的环境中，需谨慎使用 DOACs。使用前应检查药物的相互作用（1A）。
两项新的研究报道了同 2016 年 ITAC 指南中对于 LMWH 推荐一致的结果。其中 1 项研究是纳入 6 项 RCT 研究的荟萃[14]分析，该研究结果显示，与 UFH 相比，LMWH 的死亡率降低幅度更大 ［OR=0.53，95% CI 为（0.33，0.85），P=0.009］。另一项研究[15]是评估肿瘤患者抗凝治疗 5～10 d 效果的荟萃分析，该研究分析了患者 3 个月的死亡率（共 418 例患者）和 VTE 复发率（共 422 例）。结果表明，与UFH相比，LMWH 在死亡率与 VTE 复发率方面有明显差异。
与 2016 年 ITAC 指南相同，2019 ITAC 指南指出，对与肿瘤相关的血栓形成，LMWH 是优于 VKA 的首选治疗方法。现在还建议将依度沙班和利伐沙班用于无风险、无禁忌症癌症患者的 VTE 早期维护和长期治疗。对于不伴有胃肠道或泌尿生殖道出血高风险的肿瘤相关血栓形成患者，2019 ITAC 指南推荐使用利伐沙班或依度沙班（胃肠外抗凝治疗至少 5 d 后）作为初始治疗选择。胃肠道或泌尿生殖道出血风险的确定涉及对患者特定因素的考虑，这些因素可能包括肿瘤的严重程度及其出血倾向，但需要注意的是阿哌沙班和利伐沙班会与抑制或诱导 P-糖蛋白或细胞色素 P450 3A4 活性的药物发生相互作用，应避免同时使用，而 DOACs 带来的不良反应（如恶心或呕吐）也会使 DOACs 使用者的依从性降低，这种情况下选择 LMWH 是更合适的治疗方案。自 2016 年更新以来，已经发表了 5 项比较 DOACs 和 LMWH（达肝素）治疗癌症相关血栓形成的随机对照试验，即前述的 SELECT D 等 5 项研究[9-13]，这些研究均显示，在治疗期内 DOACs 较LMWH 组具有较低的 VTE 复发率，但 DOACs 相对于 LMWH 来说增加了出血的风险（发生大出血的风险增加 1.74 倍，临床相关的非大出血的风险增加 2.31 倍）。
对于特殊肿瘤人群的 VTE 治疗，2019 ITAC 指南特别指出，对已发生VTE并伴有原发性或转移性中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤的患者，应提供如其他肿瘤患者所述的抗凝治疗，尽管在选择药物和选择最有可能受益患者方面仍存在不确定性（IB）。此前，2016 ITAC 指南对 CNS 恶性肿瘤患者的 VTE 治疗建议仅针对原发性 CNS 恶性肿瘤患者，而 2019 ITAC 指南包括患有转移性 CNS 恶性肿瘤的患者。2019 ITAC 指南新纳入的文献表明，与原发性 CNS 恶性肿瘤患者相比，转移性 CNS 患者使用药物抗凝治疗颅内出血的风险更低。2019 ITAC 指南相对于 2016 ITAC 指南，同时建议使用 LMWH 或术后UFH来预防正在接受神经外科手术（1A 级）的癌症患者的静脉血栓栓塞，不推荐对未接受神经外科手术的脑肿瘤患者进行静脉血栓栓塞的主要药理预防（1B 级）。偶发性肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT）应与症状性VTE一样接受相同的治疗方式，因为其临床结果相似（2B）。在肿瘤患者腹部和骨盆的 CT 扫描中经常偶发发现 PE 和 DVT 的存在，这类患者 VTE 的复发率、出血率和死亡率与症状性 VTE 患者类似，也应接受抗凝治疗。
最新证据支持将 LMWH 或 DOACs 用于肿瘤相关血栓形成至少 6 个月[1, 3-5]。对于活动性肿瘤患者，应接受6个月的抗凝治疗，超过6个月则需在评估后确定更加合适的抗凝方案（1A）。1 项随机对照试验[16]（5 167 例癌症患者）分析评估了 LMWH、VKA 和 DOACs 对于肿瘤相关血栓形成长期治疗的安全性和有效性，结果显示，DOACs 与 LMWH 在安全性与有效性方面与 VKA 有明显差异。另外 1 项荟萃分析[17]纳入了 6 项关于 DOACs 长期治疗（6～12 个月）肿瘤相关血栓形成安全性和有效性的 RCT 研究，6 项研究比较了 LMWH 与 VKA（2 327 例患者）的效果；5 项研究比较了 DOACs 和 VKA（共 982 例患者）的效果[17]。荟萃分析结果表明，DOACs、LMWH 与 VKA 相比对预防 VTE 复发有益，且出血风险无明显增加。自 2016 年 ITAC 指南以来，尚无针对肿瘤患者中心静脉导管相关血栓形成的新研究。因此，2019 年 ITAC 指南建议在这方面没有改变。
关于下腔静脉滤器使用的建议，与 2016 年 ITAC 指南相比较，2019 ITAC 指南对 VTE 初始治疗肿瘤患者的适应证并没有明显的更新。其适应证包括如果禁忌抗凝治疗、给予抗凝治疗后还是出现反复的 PE。2019 ITAC 指南共纳入 9 项[15, 18-25]关于肿瘤患者 VTE 治疗的回顾性文献，相对于 2016 ITAC 指南纳入的文献来说，其局限性与以前的研究相似（例如，回顾性设计和小样本量）。但新纳入文献[15, 18-25]表明，在安置了下腔静脉滤器的患者中，下腔静脉滤器增加了复发性 VTE 的风险，但仍然没有证据显示其对于生存率的影响。一组新的倾向匹配回顾性队列研究[26]分析了出现症状的患者抗凝治疗后的 VTE 复发情况，包括下腔静脉滤器安置患者亚组在抗凝 3 个月后 VTE 复发的情况。结果表明，对于深静脉血栓形成患者，下腔静脉滤器安置组与未安置组在死亡率上无显著差异[26]。
是否进行溶栓治疗确实缺乏大量的临床研究，建议这类患者的溶栓治疗必须遵循个体化原则，以决定是否进行系统性溶栓或者导管接触性溶栓。
2 VTE 的预防
对于肿瘤相关性 VTE 的预防，主要从以下4 个方面进行解读：需行手术治疗的肿瘤患者、未行手术的肿瘤患者、特殊肿瘤的患者和导管相关性血栓的预防。
2.1 需行手术治疗的肿瘤患者
手术治疗的肿瘤患者，如无活动性出血、高出血风险或禁忌证，应在围手术期使用UFH或LMWH进行药物血栓预防（1A）；术前2～12 h开始进行VTE预防性使用，接受大手术的患者应至少持续7～10 d（2B）；与 2016 ITAC 指南推荐意见相同，最新指南仍认为进行手术治疗的肿瘤患者如无高出血风险或禁忌证应于术前开始血栓预防。目前并没有新的对接受过手术的肿瘤患者的不同剂量 LMWH 预防 VTE 的研究。根据 2016 年 ITAC 指南的建议，在临床实践中仍然推荐使用 LMWH 的最高预防剂量。新的数据[27]显示，有 54% 的患者出院后检测出 VTE，其中结直肠肿瘤和泌尿生殖系统肿瘤及接受放疗的患者术后发生 VTE 的风险更高。荟萃分析[28]结果表明，术后接受 LMWH 治疗能良好预防 VTE 且不增加出血和并发症风险。伴行动不便、肥胖、VTE病史或其他危险因素的开腹大手术及盆腔手术肿瘤患者，建议术后使用LMWH预防4周（1B）。腹腔镜手术由于有4项最新的荟萃分析[28-31]结果，将推荐等级从1B更新为1A。最新的 RCT 研究[32]表明，直肠癌腹腔镜手术患者使用 LMWH 4 周的 VTE 预防效果优于使用 1 周；两项荟萃分析[33-34]结果也支持接受腹部或盆腔手术的患者术后延长 VTE 的预防时间。
本次指南纳入了 2016 年来的 1 项新的 RCT 研究，该研究[35]评估了机械预防 VTE 法对 682 例肿瘤患者的临床疗效。结果表明，单独进行间歇性气压治疗的患者与接受了 LMWH 的间歇性气压治疗的患者相比，发生 VTE 的风险更高（单独加压治疗组的 3.6% 比间歇性气压加 LMWH 组的 0.6%，P=0.008），间歇性气压加 LMWH 组的出血风险较高（9.1% 比 1.2%，P<0.001）；与 2016 年 ITAC 指南相同，2019 ITAC 指南不建议使用机械预防方法作为单一疗法，除非存在药物禁忌证。药物联合机械预防可能提高疗效，特别是对高危患者（2B）。同时由于没有新的文献出现，反对常规行下腔静脉滤器预防 VTE 的建议，这相对于 2016 年是不变的。
2.2 未行手术治疗的肿瘤患者
指南建议对恶性肿瘤活动期、急性内科疾病或活动能力下降且无出血或其他禁忌证的住院患者给予常规血栓预防（2B）；但数据还不足以支持对于入院进行小手术或短期化疗输注、以及接受干细胞/骨髓移植的患者进行常规血栓预防（2C）。与 2016 年 ITAC 指南相比，最新指南指出，除仅因为需要做小手术或进行短期化疗而住院的患者外，其他肿瘤住院患者均应在住院期间进行血栓预防，不需要再进行风险评估，以减少临床负担。最新指南指出，住院治疗与肿瘤患者的 VTE 风险增加相关。除了活动能力降低外，许多患者还存在 VTE 的其他危险因素，如感染、其他急性医疗状况或高龄。同时最新指南指出，风险评估模型可以更好地识别 VTE 风险以增强预防实践的合理性，但合适的风险评估模型有待进一步研究。不推荐门诊肿瘤患者进行常规血栓预防措施（1B）；但可考虑选择性地对高危（在全身化疗方案前Khorana≥2分）患者进行预防，可选择药物包括阿哌沙班、利伐沙班或LMWH；应与患者讨论在不同药物预防情况下的相对益处和危害、药物成本和预防时间（2B）。与 2016 年 ITAC 指南的 Khorana≥3 分不同，新版指南将预防人群范围扩大至 Khorana≥2 分。对于推荐药物，指南审查了最新发表的 4 项荟萃分析和 2 项 RCT 研究结果。4 项 meta 分析[28-30, 36]表明，与无血栓预防相比，LMWH 可显著降低症状性 VTE 的发生风险，且与大出血事件无显著关联，仅与临床相关出血风险增加有关。2 项最新 RCT 研究[37-38]评估了 DOACs 血栓预防在高危门诊肿瘤患者中的应用，结果显示，DOACs 虽降低 VTE 发生率，但增加了大出血风险。此外，阿哌沙班和利伐沙班会与抑制或诱导 P-糖蛋白或细胞色素 P450 3A4 活性的药物发生相互作用，应避免同时使用。另一方面，阿哌沙班和利伐沙班也没有明确的预防适应证，在临床应用中需根据实际情况进行斟酌。
对于接受免疫调节药物联合类固醇治疗或其他全身性抗肿瘤治疗的患者，建议进行 VTE 药物预防（1A），在这种情况下，低剂量或治疗剂量的 VKA，预防剂量的 LMWH 和低剂量阿司匹林，在预防 VTE（2C）方面显示出相似的效果。
2.3 特殊肿瘤患者
2 项新的荟萃分析[39-40]结果一致地表明，在肺癌患者中，LMWH 可降低相对 VTE 风险，但增加出血风险。纳入 6 项 RCT 研究的 1 项对接受化疗的非卧床肺癌患者（4 315 例）的荟萃分析[41]报道，VTE 发生率为 4.0%。与 LMWH 预防组相比，未行预防或安慰剂组的 VTE 发生率为 7.9%，但大出血发生率无明显差异 ［RR=1.47，95% CI 为（0.79，2.75）］，但临床相关的非重大出血发生率显著增加 ［RR=3.2、95% CI 为（2.09，5.06）］；此外，LMWH 不能提高总生存率 ［合并 RR=1.02，95% CI 为（0.94，1.11）］。
2016 年 ITAC 指南发布以来的 1 项荟萃分析[42]显示，在接受化疗的胰腺癌患者中，使用 LMWH 预防，胰腺癌患者的 VTE 发生率显著降低 ［RR=0.18，95% CI 为（0.08，0.40）］，而出血事件却没有明显增加，该研究观察到 LMWH 预防血栓形成的最佳临床净收益，而在包括肺癌患者在内的其他患者组中，由于出血风险增加，使其净收益明显减少。2项 RCT 研究[43-44]也支持对行化疗的胰腺癌门诊患者使用 LMWH 进行 VTE 预防（1B）。
2019 ITAC 指南指出，接受沙利度胺或来那度胺为基础的化疗方案和（或）地塞米松治疗会增加多发性骨髓瘤患者 VTE 的发生率。有证据[7, 15]表明，阿司匹林和 LMWH 对这类患者 VTE 事件有良好的预防效果。目前，由于其他抗凝药物缺乏相关循证依据，因此推荐对接受沙利度胺或来那度胺为基础的化疗方案和（或）地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者，低风险患者使用阿司匹林或 LMWH、高风险患者使用 LMWH 进行血栓预防（1B）。
2.4 导管相关性血栓的预防
2019 ITAC 指南对于常规药物预防中心静脉导管相关性 VTE 的建议未改变。2 项新的荟萃分析[45-46]均一致得出：药物预防组较未预防组并未减少 VTE 出现的风险，但增加了出血的风险。
3 VTE 的防治管理
肿瘤患者个体之间的 VTE 风险存在显著差异。肿瘤患者应首先评估 VTE 风险，之后也应定期评估，特别是在开始全身抗肿瘤治疗或住院时（1B）；一些个体风险因素（包括生物标志物和肿瘤部位）并不能可靠地识别 VTE 高风险的肿瘤患者。对于使用全身治疗的实体瘤门诊患者，可以基于有效的风险评估工具（Khorana 评分）进行风险评估（1B）；Khorana 风险评分模型是为接受化疗的患者进行 VTE 风险评估而开发的。尽管很多研究质疑其在某些患者人群中的可重复性，但该风险评分在 Vienna CATS 研究和其他研究中得到了外部验证[47-48]。目前已有研究对 Khorana 风险评分进行了多种更改以改善风险评估效果，包括扩展的 Vienna CATS 评分、PROTECHT 和 CONKO 评分[47-50]，当然也期待更多的相关研究。
肿瘤相关的血栓形成是肿瘤患者非常关注的问题。DOACs 改变了房颤和 VTE 患者的治疗方法，目前大量新数据显示了新型 DOACs 利伐沙班等在肿瘤相关血栓形成治疗和预防中的优越性。2019 年更新的 ITAC 指南将这些数据置于针对肿瘤相关的血栓形成治疗和预防各个方面的既定方法框架内。该指南希望能够帮助专业医生在各种相关问题上作出决策，从而为肿瘤患者提供最佳的防治方式，以预防和治疗 VTE 的发生。
肿瘤相关静脉血栓栓塞症（tumor-associated venous thromboembolism，TAVTE）指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE），发病率为 4%～20%[1-3]。流行病学研究分析发现，在所有首次发生 VTE 的病例中，有 20%～30% 和肿瘤相关；而肿瘤患者 VTE 的发生率比非肿瘤患者高 4～7 倍，且呈逐年上升趋势[2-3]。肿瘤患者发生 VTE 的累积发生率为 1%～8%[1-3]。VTE 为肿瘤的重要并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。
国际血栓形成和癌症协会（ITAC）于 2013 年制定了首个国际循证临床实践指南[4-5]，旨在为临床医生提供切实可行的预防和治疗肿瘤患者的建议。ITAC 临床实践指南使用评估等级（GRADE）的方法[6]，通过国际上可访问的、免费的、基于 Web 的移动应用程序（app）可以获得。该临床实践指南和应用程序于 2016 年进行了更新[7]，随后得到了国际血栓形成和止血协会（ISTH）的认可。2019 年 12 月发布于柳叶刀杂志的 ITAC 指南（下文简称 2019 ITAC 指南）的更新中包括对肿瘤患者给予抗凝药新证据的推荐[8]，尤其是 VTE 风险分层的新数据以及直接口服抗凝剂（DOACs）在预防和治疗癌症相关血栓形成中的新证据。笔者根据指南更新的循证医学证据，结合临床中的实际问题，对指南给出的推荐意见作一解读，以期临床工作者更好地理解和遵循指南。
1 VTE 的治疗
对已经发生 VTE 的肿瘤患者的治疗，预防 VTE 复发的最佳方案在本次 ITAC 的指南推荐中较 2016 年版本无明显更新，但增加了 DOACs 在该类患者中应用的 RCT 研究，并且指出了使用 DOACs 的注意事项。在目前进行的肿瘤患者 VTE 治疗中使用 DOACs 的最新研究方面，除达比加群外，利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班均进行了较广泛的临床研究，分别是 HOKUSAI 研究（依度沙班）[9]、SELECT D 和 CASSINI 研究（利伐沙班）[10-11]、以及 ADAM-VTE 和 AVERT 研究（阿哌沙班）[12-13]。对于新诊断为VTE且不伴严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL/min）的肿瘤患者，初始5～10 d的抗凝治疗药物选择中，低分子肝素（LMWH）优于普通肝素（UFH），证据质量：高；推荐级别：强。对于长期抗凝治疗的患者，至少 6 个月 LMWH、依度沙班或利伐沙班是优选。如果因药物禁忌无法使用 LMWH 和 DOACs，可以选择维生素 K 拮抗剂（VKA），但因其疗效较差不建议常规选择。由于 DOACs 会增加大出血风险，在胃肠道和泌尿生殖系统恶性肿瘤、其他具有高黏膜出血风险的环境中，需谨慎使用 DOACs。使用前应检查药物的相互作用（1A）。
两项新的研究报道了同 2016 年 ITAC 指南中对于 LMWH 推荐一致的结果。其中 1 项研究是纳入 6 项 RCT 研究的荟萃[14]分析，该研究结果显示，与 UFH 相比，LMWH 的死亡率降低幅度更大 ［OR=0.53，95% CI 为（0.33，0.85），P=0.009］。另一项研究[15]是评估肿瘤患者抗凝治疗 5～10 d 效果的荟萃分析，该研究分析了患者 3 个月的死亡率（共 418 例患者）和 VTE 复发率（共 422 例）。结果表明，与UFH相比，LMWH 在死亡率与 VTE 复发率方面有明显差异。
与 2016 年 ITAC 指南相同，2019 ITAC 指南指出，对与肿瘤相关的血栓形成，LMWH 是优于 VKA 的首选治疗方法。现在还建议将依度沙班和利伐沙班用于无风险、无禁忌症癌症患者的 VTE 早期维护和长期治疗。对于不伴有胃肠道或泌尿生殖道出血高风险的肿瘤相关血栓形成患者，2019 ITAC 指南推荐使用利伐沙班或依度沙班（胃肠外抗凝治疗至少 5 d 后）作为初始治疗选择。胃肠道或泌尿生殖道出血风险的确定涉及对患者特定因素的考虑，这些因素可能包括肿瘤的严重程度及其出血倾向，但需要注意的是阿哌沙班和利伐沙班会与抑制或诱导 P-糖蛋白或细胞色素 P450 3A4 活性的药物发生相互作用，应避免同时使用，而 DOACs 带来的不良反应（如恶心或呕吐）也会使 DOACs 使用者的依从性降低，这种情况下选择 LMWH 是更合适的治疗方案。自 2016 年更新以来，已经发表了 5 项比较 DOACs 和 LMWH（达肝素）治疗癌症相关血栓形成的随机对照试验，即前述的 SELECT D 等 5 项研究[9-13]，这些研究均显示，在治疗期内 DOACs 较LMWH 组具有较低的 VTE 复发率，但 DOACs 相对于 LMWH 来说增加了出血的风险（发生大出血的风险增加 1.74 倍，临床相关的非大出血的风险增加 2.31 倍）。
对于特殊肿瘤人群的 VTE 治疗，2019 ITAC 指南特别指出，对已发生VTE并伴有原发性或转移性中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤的患者，应提供如其他肿瘤患者所述的抗凝治疗，尽管在选择药物和选择最有可能受益患者方面仍存在不确定性（IB）。此前，2016 ITAC 指南对 CNS 恶性肿瘤患者的 VTE 治疗建议仅针对原发性 CNS 恶性肿瘤患者，而 2019 ITAC 指南包括患有转移性 CNS 恶性肿瘤的患者。2019 ITAC 指南新纳入的文献表明，与原发性 CNS 恶性肿瘤患者相比，转移性 CNS 患者使用药物抗凝治疗颅内出血的风险更低。2019 ITAC 指南相对于 2016 ITAC 指南，同时建议使用 LMWH 或术后UFH来预防正在接受神经外科手术（1A 级）的癌症患者的静脉血栓栓塞，不推荐对未接受神经外科手术的脑肿瘤患者进行静脉血栓栓塞的主要药理预防（1B 级）。偶发性肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT）应与症状性VTE一样接受相同的治疗方式，因为其临床结果相似（2B）。在肿瘤患者腹部和骨盆的 CT 扫描中经常偶发发现 PE 和 DVT 的存在，这类患者 VTE 的复发率、出血率和死亡率与症状性 VTE 患者类似，也应接受抗凝治疗。
最新证据支持将 LMWH 或 DOACs 用于肿瘤相关血栓形成至少 6 个月[1, 3-5]。对于活动性肿瘤患者，应接受6个月的抗凝治疗，超过6个月则需在评估后确定更加合适的抗凝方案（1A）。1 项随机对照试验[16]（5 167 例癌症患者）分析评估了 LMWH、VKA 和 DOACs 对于肿瘤相关血栓形成长期治疗的安全性和有效性，结果显示，DOACs 与 LMWH 在安全性与有效性方面与 VKA 有明显差异。另外 1 项荟萃分析[17]纳入了 6 项关于 DOACs 长期治疗（6～12 个月）肿瘤相关血栓形成安全性和有效性的 RCT 研究，6 项研究比较了 LMWH 与 VKA（2 327 例患者）的效果；5 项研究比较了 DOACs 和 VKA（共 982 例患者）的效果[17]。荟萃分析结果表明，DOACs、LMWH 与 VKA 相比对预防 VTE 复发有益，且出血风险无明显增加。自 2016 年 ITAC 指南以来，尚无针对肿瘤患者中心静脉导管相关血栓形成的新研究。因此，2019 年 ITAC 指南建议在这方面没有改变。
关于下腔静脉滤器使用的建议，与 2016 年 ITAC 指南相比较，2019 ITAC 指南对 VTE 初始治疗肿瘤患者的适应证并没有明显的更新。其适应证包括如果禁忌抗凝治疗、给予抗凝治疗后还是出现反复的 PE。2019 ITAC 指南共纳入 9 项[15, 18-25]关于肿瘤患者 VTE 治疗的回顾性文献，相对于 2016 ITAC 指南纳入的文献来说，其局限性与以前的研究相似（例如，回顾性设计和小样本量）。但新纳入文献[15, 18-25]表明，在安置了下腔静脉滤器的患者中，下腔静脉滤器增加了复发性 VTE 的风险，但仍然没有证据显示其对于生存率的影响。一组新的倾向匹配回顾性队列研究[26]分析了出现症状的患者抗凝治疗后的 VTE 复发情况，包括下腔静脉滤器安置患者亚组在抗凝 3 个月后 VTE 复发的情况。结果表明，对于深静脉血栓形成患者，下腔静脉滤器安置组与未安置组在死亡率上无显著差异[26]。
是否进行溶栓治疗确实缺乏大量的临床研究，建议这类患者的溶栓治疗必须遵循个体化原则，以决定是否进行系统性溶栓或者导管接触性溶栓。
2 VTE 的预防
对于肿瘤相关性 VTE 的预防，主要从以下4 个方面进行解读：需行手术治疗的肿瘤患者、未行手术的肿瘤患者、特殊肿瘤的患者和导管相关性血栓的预防。
2.1 需行手术治疗的肿瘤患者
手术治疗的肿瘤患者，如无活动性出血、高出血风险或禁忌证，应在围手术期使用UFH或LMWH进行药物血栓预防（1A）；术前2～12 h开始进行VTE预防性使用，接受大手术的患者应至少持续7～10 d（2B）；与 2016 ITAC 指南推荐意见相同，最新指南仍认为进行手术治疗的肿瘤患者如无高出血风险或禁忌证应于术前开始血栓预防。目前并没有新的对接受过手术的肿瘤患者的不同剂量 LMWH 预防 VTE 的研究。根据 2016 年 ITAC 指南的建议，在临床实践中仍然推荐使用 LMWH 的最高预防剂量。新的数据[27]显示，有 54% 的患者出院后检测出 VTE，其中结直肠肿瘤和泌尿生殖系统肿瘤及接受放疗的患者术后发生 VTE 的风险更高。荟萃分析[28]结果表明，术后接受 LMWH 治疗能良好预防 VTE 且不增加出血和并发症风险。伴行动不便、肥胖、VTE病史或其他危险因素的开腹大手术及盆腔手术肿瘤患者，建议术后使用LMWH预防4周（1B）。腹腔镜手术由于有4项最新的荟萃分析[28-31]结果，将推荐等级从1B更新为1A。最新的 RCT 研究[32]表明，直肠癌腹腔镜手术患者使用 LMWH 4 周的 VTE 预防效果优于使用 1 周；两项荟萃分析[33-34]结果也支持接受腹部或盆腔手术的患者术后延长 VTE 的预防时间。
本次指南纳入了 2016 年来的 1 项新的 RCT 研究，该研究[35]评估了机械预防 VTE 法对 682 例肿瘤患者的临床疗效。结果表明，单独进行间歇性气压治疗的患者与接受了 LMWH 的间歇性气压治疗的患者相比，发生 VTE 的风险更高（单独加压治疗组的 3.6% 比间歇性气压加 LMWH 组的 0.6%，P=0.008），间歇性气压加 LMWH 组的出血风险较高（9.1% 比 1.2%，P<0.001）；与 2016 年 ITAC 指南相同，2019 ITAC 指南不建议使用机械预防方法作为单一疗法，除非存在药物禁忌证。药物联合机械预防可能提高疗效，特别是对高危患者（2B）。同时由于没有新的文献出现，反对常规行下腔静脉滤器预防 VTE 的建议，这相对于 2016 年是不变的。
2.2 未行手术治疗的肿瘤患者
指南建议对恶性肿瘤活动期、急性内科疾病或活动能力下降且无出血或其他禁忌证的住院患者给予常规血栓预防（2B）；但数据还不足以支持对于入院进行小手术或短期化疗输注、以及接受干细胞/骨髓移植的患者进行常规血栓预防（2C）。与 2016 年 ITAC 指南相比，最新指南指出，除仅因为需要做小手术或进行短期化疗而住院的患者外，其他肿瘤住院患者均应在住院期间进行血栓预防，不需要再进行风险评估，以减少临床负担。最新指南指出，住院治疗与肿瘤患者的 VTE 风险增加相关。除了活动能力降低外，许多患者还存在 VTE 的其他危险因素，如感染、其他急性医疗状况或高龄。同时最新指南指出，风险评估模型可以更好地识别 VTE 风险以增强预防实践的合理性，但合适的风险评估模型有待进一步研究。不推荐门诊肿瘤患者进行常规血栓预防措施（1B）；但可考虑选择性地对高危（在全身化疗方案前Khorana≥2分）患者进行预防，可选择药物包括阿哌沙班、利伐沙班或LMWH；应与患者讨论在不同药物预防情况下的相对益处和危害、药物成本和预防时间（2B）。与 2016 年 ITAC 指南的 Khorana≥3 分不同，新版指南将预防人群范围扩大至 Khorana≥2 分。对于推荐药物，指南审查了最新发表的 4 项荟萃分析和 2 项 RCT 研究结果。4 项 meta 分析[28-30, 36]表明，与无血栓预防相比，LMWH 可显著降低症状性 VTE 的发生风险，且与大出血事件无显著关联，仅与临床相关出血风险增加有关。2 项最新 RCT 研究[37-38]评估了 DOACs 血栓预防在高危门诊肿瘤患者中的应用，结果显示，DOACs 虽降低 VTE 发生率，但增加了大出血风险。此外，阿哌沙班和利伐沙班会与抑制或诱导 P-糖蛋白或细胞色素 P450 3A4 活性的药物发生相互作用，应避免同时使用。另一方面，阿哌沙班和利伐沙班也没有明确的预防适应证，在临床应用中需根据实际情况进行斟酌。
对于接受免疫调节药物联合类固醇治疗或其他全身性抗肿瘤治疗的患者，建议进行 VTE 药物预防（1A），在这种情况下，低剂量或治疗剂量的 VKA，预防剂量的 LMWH 和低剂量阿司匹林，在预防 VTE（2C）方面显示出相似的效果。
2.3 特殊肿瘤患者
2 项新的荟萃分析[39-40]结果一致地表明，在肺癌患者中，LMWH 可降低相对 VTE 风险，但增加出血风险。纳入 6 项 RCT 研究的 1 项对接受化疗的非卧床肺癌患者（4 315 例）的荟萃分析[41]报道，VTE 发生率为 4.0%。与 LMWH 预防组相比，未行预防或安慰剂组的 VTE 发生率为 7.9%，但大出血发生率无明显差异 ［RR=1.47，95% CI 为（0.79，2.75）］，但临床相关的非重大出血发生率显著增加 ［RR=3.2、95% CI 为（2.09，5.06）］；此外，LMWH 不能提高总生存率 ［合并 RR=1.02，95% CI 为（0.94，1.11）］。
2016 年 ITAC 指南发布以来的 1 项荟萃分析[42]显示，在接受化疗的胰腺癌患者中，使用 LMWH 预防，胰腺癌患者的 VTE 发生率显著降低 ［RR=0.18，95% CI 为（0.08，0.40）］，而出血事件却没有明显增加，该研究观察到 LMWH 预防血栓形成的最佳临床净收益，而在包括肺癌患者在内的其他患者组中，由于出血风险增加，使其净收益明显减少。2项 RCT 研究[43-44]也支持对行化疗的胰腺癌门诊患者使用 LMWH 进行 VTE 预防（1B）。
2019 ITAC 指南指出，接受沙利度胺或来那度胺为基础的化疗方案和（或）地塞米松治疗会增加多发性骨髓瘤患者 VTE 的发生率。有证据[7, 15]表明，阿司匹林和 LMWH 对这类患者 VTE 事件有良好的预防效果。目前，由于其他抗凝药物缺乏相关循证依据，因此推荐对接受沙利度胺或来那度胺为基础的化疗方案和（或）地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者，低风险患者使用阿司匹林或 LMWH、高风险患者使用 LMWH 进行血栓预防（1B）。
2.4 导管相关性血栓的预防
2019 ITAC 指南对于常规药物预防中心静脉导管相关性 VTE 的建议未改变。2 项新的荟萃分析[45-46]均一致得出：药物预防组较未预防组并未减少 VTE 出现的风险，但增加了出血的风险。
3 VTE 的防治管理
肿瘤患者个体之间的 VTE 风险存在显著差异。肿瘤患者应首先评估 VTE 风险，之后也应定期评估，特别是在开始全身抗肿瘤治疗或住院时（1B）；一些个体风险因素（包括生物标志物和肿瘤部位）并不能可靠地识别 VTE 高风险的肿瘤患者。对于使用全身治疗的实体瘤门诊患者，可以基于有效的风险评估工具（Khorana 评分）进行风险评估（1B）；Khorana 风险评分模型是为接受化疗的患者进行 VTE 风险评估而开发的。尽管很多研究质疑其在某些患者人群中的可重复性，但该风险评分在 Vienna CATS 研究和其他研究中得到了外部验证[47-48]。目前已有研究对 Khorana 风险评分进行了多种更改以改善风险评估效果，包括扩展的 Vienna CATS 评分、PROTECHT 和 CONKO 评分[47-50]，当然也期待更多的相关研究。
肿瘤相关的血栓形成是肿瘤患者非常关注的问题。DOACs 改变了房颤和 VTE 患者的治疗方法，目前大量新数据显示了新型 DOACs 利伐沙班等在肿瘤相关血栓形成治疗和预防中的优越性。2019 年更新的 ITAC 指南将这些数据置于针对肿瘤相关的血栓形成治疗和预防各个方面的既定方法框架内。该指南希望能够帮助专业医生在各种相关问题上作出决策，从而为肿瘤患者提供最佳的防治方式，以预防和治疗 VTE 的发生。