引用本文： 刘曦娇, 李峥艳, 张薇薇, 刁乙珂, 付宇, 许乙凯, 王劲, 任静, 沈文, 宋彬. 钆布醇在腹部增强磁共振动脉血管成像中的应用价值：一项前瞻性、多中心研究. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(5): 615-618. doi: 10.7507/1007-9424.202003114 复制
以钆（gadolinium，Gd）为基础的对比剂是目前广泛应用于临床的一类磁共振（MR）成像对比剂。目前经美国食品药品监督管理局批准的含 Gd 对比剂主要包括钆喷酸葡胺、钆贝葡胺、钆双胺、钆弗塞胺、钆特醇、钆塞酸二钠、钆布醇等。钆布醇（gadobutrol，拜耳公司，柏林，德国），是一种细胞外分布的、非组织特异性的、非离子型的大环类顺磁性钆类螯合剂，其具有浓度高、弛豫率高的特点。理论上，在同等条件下，钆布醇能比市场上多种 MR 对比剂提供更为理想的图像效果。已有研究[1-2]表明，钆布醇在中枢神经系统及部分体部的增强 MR 成像、对比增强 MR 血管成像（MRA）方面显示优势。本研究是一项前瞻性的、多中心试验，旨在探索钆布醇在腹部增强 MR 动脉血管成像的应用价值。
1 资料与方法
1.1 病例纳入和排除标准
本研究获得各医院伦理委员会批准。前瞻性纳入 2014 年 12 月至 2015 年 12 月期间在各研究中心需要行腹部增强 MRA 的对象。纳入标准：① 年龄 18～75 岁；② 自愿签署知情同意书。排除标准：① 妊娠或哺乳期；② 具有 MR 成像检查的禁忌证；③ 含 Gd 对比剂使用的禁忌证（包括疑似或确诊为肾源性系统性纤维化的受试者）；④ 有严重的过敏性疾病或发生过严重对比剂反应病史。
1.2 成像方法
采用 1.5 T 或 3.0 T MR 成像（Siemens Avanto，Enlargen，Germany；GE Signa HD/Discovery，GE Medical Systems，Milwaukee，WI，USA）。在 Siemens 机器采用 Fl3d1 序列采集 MRA 图像，在 GE 机器采用 Corce Asset 序列采集 MRA 图像。各机型血管成像序列主要参数见表 1。对比剂钆布醇，0.1 mmol/kg，注射速度 1.5 mL/s，注射后用 30 mL 生理盐水以 1.5 mL/s 的速度冲洗。Test-bolus 技术注射 0.5 mL 钆布醇，注射速度 1.5 mL/s，注射后用 30 mL 生理盐水以 1.5 mL/s 的速度冲洗，测量血药浓度峰值时间。
表1
MRA 序列扫描参数
1.3 图像分析
所有图像均传输至图像存储与传输系统，由两名观察者（腹部影像诊断医师）在 Syngo Imaging Workplaces 工作站（Version VB35A，Siemens AG，Erlangen Germany）独立分析图像以评估动脉血管显示情况，当诊断不一致时，以二者讨论的结果为准。
将评价的动脉血管分为大中血管和小血管，其中大中血管包括腹腔干、肝总动脉、胃左动脉、脾动脉、肝固有动脉、胃十二指肠动脉、肝左动脉、肝右动脉、肾动脉、肠系膜上动脉、肠系膜下动脉；小血管包括肝左及肝右动脉一级分支、胆囊动脉、胃左动脉一级分支、双肾动脉一级分支、肠系膜上动脉一级分支。
评估大中动脉血管和小动脉血管的主观评分标准[3]：0 分，未显示；1 分，显示不足以用于诊断；2 分，显示图像质量可用于诊断。
另外，测量大中动脉血管感兴趣区的信号强度，包括：血管信号强度（SIartery）、背景噪声的标准差（SDnoise）及竖脊肌信号强度（SI竖脊肌）。血管感兴趣区的直径为血管管径的一半，背景噪声的感兴趣区像素值为 50，竖脊肌感兴趣区像素值为 50。
每位观察者对每个感兴趣区血管的测量结果为 2 次测量的平均值，每个指标的最终结果为两位观察者测量结果的平均值。计算感兴趣区血管的信号噪声比（signal noise ratio，SNR）及对比信号噪声比率（contrast signal noise ratio，CNR），计算公式[4-5]为：SNR= SIartery/SDnoise；CNR=（SIartery－SI竖脊肌）/SDnoise。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 19.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（
±s）表示。计算 2 名观察者主观评分一致性评价指标 Kappa 值，当 Kappa 值≥0.75 表示一致性好，Kappa 值介于 0.40～0.75 表示一致性一般，Kappa 值<0.40 则是一致性差。
2 结果
2.1 纳入患者基本情况
本研究最终纳入 112 例患者，男 48 例，女 64 例；年龄 36～66 岁、年龄（49±12）岁。其中 96 例患者体检行腹部 MRA 检查，16 例患者因肝脏占位行腹部 MRA 检查。所有患者均未发现不良反应。
2.2 钆布醇增强 MRA 的图像质量评估结果
112 例钆布醇增强 MRA 图像中，有 2 例患者因呼吸伪影严重而影响血管显影；其余 110 例患者 MRA 图像清晰，能清晰显示大中动脉血管和小动脉血管的起源、走行，尤其能良好显示大中动脉血管的边缘（图 1a）；同时能清晰显示小动脉血管的起源，对肾动脉一级分支、肠系膜上动脉一级分支能良好显影，能部分显示肝左及肝右动脉一级分支（图 1b）、胆囊动脉、胃左动脉一级分支。2 位观察者对大中动脉血管和小动脉血管图像质量评估的主观评分和大中动脉血管的信号值（SNR 和 CNR）测量结果见表 2。2 位观察者对大中动脉血管主观评分的一致性 Kappa 值为 0.782，对小动脉血管主观评分的一致性 Kappa 值为 0.772，Kappa 值均大于 0.75，提示一致性好。
图1
示一 50 岁女性患者的增强 MRA 图像
a：钆布醇增强 MRA 最大密度投影图像，清晰显示腹部大中动脉血管和小动脉血管；b：增强后的冠状面 MRA 图像见肝右动脉清晰显影（白箭）
表2
钆布醇增强 MRA 的图像质量评估结果（
）
3 讨论
钆布醇，其化学名称为“10-（2,3-二羟基-1-羟甲基丙基）-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸”，分子式为 C18H31GdN4O9，相对分子质量为 604.72[6]。钆布醇由 Gd 离子和大环配基化学物螯合形成，Gd3+紧紧嵌入大环中心，相较于线型结构的 Gd 对比剂其稳定性更高。药代动力学研究[7]显示，钆布醇在生理条件下其基本为惰性，不发生代谢，以原形形式经肾脏排出体外，其平均血浆半衰期为 1.81 h（1.33～2.13 h）。
钆布醇最常见的不良反应有头痛、恶心、热感等[8-9]，大部分不良反应为轻度到中度、持续时间很短，目前罕见严重不良反应报道。Gd 对比剂可引起晚期肾病罕见致命性不良反应—肾源性系统性纤维化[10]，美国食品药品监督管理局和欧洲药监会指出其发生率与 Gd 对比剂的稳定性有关，低稳定性的 Gd 类对比剂游离出的 Gd 离子会导致患者出现肾源性系统性纤维化，而钆布醇的大环状结构是目前稳定性最高的对比剂，是唯一被允许用于严重肾损害患者的对比剂。
钆布醇含 Gd 浓度为 1.0 mol/L，是一般含 Gd 对比剂浓度的 2 倍。因此，与低浓度的对比剂相比，为了得到相同的 Gd 含量，钆布醇的使用剂量可以减半。理论上钆布醇增强后其动脉期峰值更高且时间提前，可减少静脉污染，提供更理想的血管与周围组织的对比，尤其对小血管显影良好[11-13]，本研究结果也应证了这一点。在本研究的 112 例患者中有 110 例钆布醇增强 MRA 图像能清晰显示大中动脉血管的起源、走行，尤其能良好显示大中动脉血管锐利的边缘；此外，还能良好显示小动脉血管的起源，对部分小动脉血管良好显影。最近有国外学者[14]纳入 315 例患者行肾动脉钆布醇增强 MRA 和时间飞越法 MRA，发现前者对肾动脉狭窄显示的情况优于后者。Hoelter 等[5]报道钆布醇增强 MRA 可清晰显示颈部大动脉，该研究发现，与钆特酸葡胺增强 MRA 图像相比，钆布醇增强 MRA 图像质量评分和血管 SNR、CNR 均优于钆特酸葡胺增强 MRA 图像。
在本研究中，有 2 例患者的 MRA 图像呼吸伪影严重，经查阅文献发现，Luetkens 等[15]2016 年回顾性分析了 230 例患者行钆布醇肝脏动态增强 MR 成像或钆塞酸二钠肝脏动态增强 MR 成像图像，比较了两种检查呼吸伪影发生率，结果显示，在肝脏动态增强 MR 成像扫描中，两种对比剂增强扫描呼吸运动伪影评分比较差异无统计学意义，即钆布醇和钆塞酸二钠在上腹部增强 MR 成像时对严重呼吸运动伪影发生率接近。
本研究是一个前瞻性、多中心的研究，其不足之处在于，仅为观察性研究，无数字减影血管造影或其他血管检查做对照研究。但从本研究的初步研究结果显示，钆布醇在腹部增强 MRA 中能清晰显示大中动脉血管，还能良好显示部分小动脉血管情况，具有良好的应用价值，尤其在可能存在 Gd 对比剂副作用的患者中存在广阔应用前景。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：刘曦娇负责数据收集、统计分析及文章撰写；李峥艳和张薇薇负责数据收集、统计分析；刁乙珂和付宇负责患者收集、图像采集；许乙凯、王劲、任静及沈文负责课题设计、开展；宋彬负责课题设计、开展及文章修改。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院 ［批文编号：2014 年审（92）号］、四川省肿瘤医院（批文编号：SCCHEC2015009）、南方医科大学附属南方医院（批文编号：NFEC-201412-Y3-01）、吉林大学第一医院 ［批文编号：（2015年） 临审第（150116-009）号］、中山大学附属第三医院 ［批文编号：中大附三院伦（2015）2-89 号］ 及天津市第一中心医院 ［批文编号：药伦审意见（2015）007号］ 伦理委员会审批。
以钆（gadolinium，Gd）为基础的对比剂是目前广泛应用于临床的一类磁共振（MR）成像对比剂。目前经美国食品药品监督管理局批准的含 Gd 对比剂主要包括钆喷酸葡胺、钆贝葡胺、钆双胺、钆弗塞胺、钆特醇、钆塞酸二钠、钆布醇等。钆布醇（gadobutrol，拜耳公司，柏林，德国），是一种细胞外分布的、非组织特异性的、非离子型的大环类顺磁性钆类螯合剂，其具有浓度高、弛豫率高的特点。理论上，在同等条件下，钆布醇能比市场上多种 MR 对比剂提供更为理想的图像效果。已有研究[1-2]表明，钆布醇在中枢神经系统及部分体部的增强 MR 成像、对比增强 MR 血管成像（MRA）方面显示优势。本研究是一项前瞻性的、多中心试验，旨在探索钆布醇在腹部增强 MR 动脉血管成像的应用价值。
1 资料与方法
1.1 病例纳入和排除标准
本研究获得各医院伦理委员会批准。前瞻性纳入 2014 年 12 月至 2015 年 12 月期间在各研究中心需要行腹部增强 MRA 的对象。纳入标准：① 年龄 18～75 岁；② 自愿签署知情同意书。排除标准：① 妊娠或哺乳期；② 具有 MR 成像检查的禁忌证；③ 含 Gd 对比剂使用的禁忌证（包括疑似或确诊为肾源性系统性纤维化的受试者）；④ 有严重的过敏性疾病或发生过严重对比剂反应病史。
1.2 成像方法
采用 1.5 T 或 3.0 T MR 成像（Siemens Avanto，Enlargen，Germany；GE Signa HD/Discovery，GE Medical Systems，Milwaukee，WI，USA）。在 Siemens 机器采用 Fl3d1 序列采集 MRA 图像，在 GE 机器采用 Corce Asset 序列采集 MRA 图像。各机型血管成像序列主要参数见表 1。对比剂钆布醇，0.1 mmol/kg，注射速度 1.5 mL/s，注射后用 30 mL 生理盐水以 1.5 mL/s 的速度冲洗。Test-bolus 技术注射 0.5 mL 钆布醇，注射速度 1.5 mL/s，注射后用 30 mL 生理盐水以 1.5 mL/s 的速度冲洗，测量血药浓度峰值时间。
表1
MRA 序列扫描参数
1.3 图像分析
所有图像均传输至图像存储与传输系统，由两名观察者（腹部影像诊断医师）在 Syngo Imaging Workplaces 工作站（Version VB35A，Siemens AG，Erlangen Germany）独立分析图像以评估动脉血管显示情况，当诊断不一致时，以二者讨论的结果为准。
将评价的动脉血管分为大中血管和小血管，其中大中血管包括腹腔干、肝总动脉、胃左动脉、脾动脉、肝固有动脉、胃十二指肠动脉、肝左动脉、肝右动脉、肾动脉、肠系膜上动脉、肠系膜下动脉；小血管包括肝左及肝右动脉一级分支、胆囊动脉、胃左动脉一级分支、双肾动脉一级分支、肠系膜上动脉一级分支。
评估大中动脉血管和小动脉血管的主观评分标准[3]：0 分，未显示；1 分，显示不足以用于诊断；2 分，显示图像质量可用于诊断。
另外，测量大中动脉血管感兴趣区的信号强度，包括：血管信号强度（SIartery）、背景噪声的标准差（SDnoise）及竖脊肌信号强度（SI竖脊肌）。血管感兴趣区的直径为血管管径的一半，背景噪声的感兴趣区像素值为 50，竖脊肌感兴趣区像素值为 50。
每位观察者对每个感兴趣区血管的测量结果为 2 次测量的平均值，每个指标的最终结果为两位观察者测量结果的平均值。计算感兴趣区血管的信号噪声比（signal noise ratio，SNR）及对比信号噪声比率（contrast signal noise ratio，CNR），计算公式[4-5]为：SNR= SIartery/SDnoise；CNR=（SIartery－SI竖脊肌）/SDnoise。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 19.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（±s）表示。计算 2 名观察者主观评分一致性评价指标 Kappa 值，当 Kappa 值≥0.75 表示一致性好，Kappa 值介于 0.40～0.75 表示一致性一般，Kappa 值<0.40 则是一致性差。
2 结果
2.1 纳入患者基本情况
本研究最终纳入 112 例患者，男 48 例，女 64 例；年龄 36～66 岁、年龄（49±12）岁。其中 96 例患者体检行腹部 MRA 检查，16 例患者因肝脏占位行腹部 MRA 检查。所有患者均未发现不良反应。
2.2 钆布醇增强 MRA 的图像质量评估结果
112 例钆布醇增强 MRA 图像中，有 2 例患者因呼吸伪影严重而影响血管显影；其余 110 例患者 MRA 图像清晰，能清晰显示大中动脉血管和小动脉血管的起源、走行，尤其能良好显示大中动脉血管的边缘（图 1a）；同时能清晰显示小动脉血管的起源，对肾动脉一级分支、肠系膜上动脉一级分支能良好显影，能部分显示肝左及肝右动脉一级分支（图 1b）、胆囊动脉、胃左动脉一级分支。2 位观察者对大中动脉血管和小动脉血管图像质量评估的主观评分和大中动脉血管的信号值（SNR 和 CNR）测量结果见表 2。2 位观察者对大中动脉血管主观评分的一致性 Kappa 值为 0.782，对小动脉血管主观评分的一致性 Kappa 值为 0.772，Kappa 值均大于 0.75，提示一致性好。
图1
示一 50 岁女性患者的增强 MRA 图像
a：钆布醇增强 MRA 最大密度投影图像，清晰显示腹部大中动脉血管和小动脉血管；b：增强后的冠状面 MRA 图像见肝右动脉清晰显影（白箭）
表2
钆布醇增强 MRA 的图像质量评估结果（）
3 讨论
钆布醇，其化学名称为“10-（2,3-二羟基-1-羟甲基丙基）-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸”，分子式为 C18H31GdN4O9，相对分子质量为 604.72[6]。钆布醇由 Gd 离子和大环配基化学物螯合形成，Gd3+紧紧嵌入大环中心，相较于线型结构的 Gd 对比剂其稳定性更高。药代动力学研究[7]显示，钆布醇在生理条件下其基本为惰性，不发生代谢，以原形形式经肾脏排出体外，其平均血浆半衰期为 1.81 h（1.33～2.13 h）。
钆布醇最常见的不良反应有头痛、恶心、热感等[8-9]，大部分不良反应为轻度到中度、持续时间很短，目前罕见严重不良反应报道。Gd 对比剂可引起晚期肾病罕见致命性不良反应—肾源性系统性纤维化[10]，美国食品药品监督管理局和欧洲药监会指出其发生率与 Gd 对比剂的稳定性有关，低稳定性的 Gd 类对比剂游离出的 Gd 离子会导致患者出现肾源性系统性纤维化，而钆布醇的大环状结构是目前稳定性最高的对比剂，是唯一被允许用于严重肾损害患者的对比剂。
钆布醇含 Gd 浓度为 1.0 mol/L，是一般含 Gd 对比剂浓度的 2 倍。因此，与低浓度的对比剂相比，为了得到相同的 Gd 含量，钆布醇的使用剂量可以减半。理论上钆布醇增强后其动脉期峰值更高且时间提前，可减少静脉污染，提供更理想的血管与周围组织的对比，尤其对小血管显影良好[11-13]，本研究结果也应证了这一点。在本研究的 112 例患者中有 110 例钆布醇增强 MRA 图像能清晰显示大中动脉血管的起源、走行，尤其能良好显示大中动脉血管锐利的边缘；此外，还能良好显示小动脉血管的起源，对部分小动脉血管良好显影。最近有国外学者[14]纳入 315 例患者行肾动脉钆布醇增强 MRA 和时间飞越法 MRA，发现前者对肾动脉狭窄显示的情况优于后者。Hoelter 等[5]报道钆布醇增强 MRA 可清晰显示颈部大动脉，该研究发现，与钆特酸葡胺增强 MRA 图像相比，钆布醇增强 MRA 图像质量评分和血管 SNR、CNR 均优于钆特酸葡胺增强 MRA 图像。
在本研究中，有 2 例患者的 MRA 图像呼吸伪影严重，经查阅文献发现，Luetkens 等[15]2016 年回顾性分析了 230 例患者行钆布醇肝脏动态增强 MR 成像或钆塞酸二钠肝脏动态增强 MR 成像图像，比较了两种检查呼吸伪影发生率，结果显示，在肝脏动态增强 MR 成像扫描中，两种对比剂增强扫描呼吸运动伪影评分比较差异无统计学意义，即钆布醇和钆塞酸二钠在上腹部增强 MR 成像时对严重呼吸运动伪影发生率接近。
本研究是一个前瞻性、多中心的研究，其不足之处在于，仅为观察性研究，无数字减影血管造影或其他血管检查做对照研究。但从本研究的初步研究结果显示，钆布醇在腹部增强 MRA 中能清晰显示大中动脉血管，还能良好显示部分小动脉血管情况，具有良好的应用价值，尤其在可能存在 Gd 对比剂副作用的患者中存在广阔应用前景。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：刘曦娇负责数据收集、统计分析及文章撰写；李峥艳和张薇薇负责数据收集、统计分析；刁乙珂和付宇负责患者收集、图像采集；许乙凯、王劲、任静及沈文负责课题设计、开展；宋彬负责课题设计、开展及文章修改。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院 ［批文编号：2014 年审（92）号］、四川省肿瘤医院（批文编号：SCCHEC2015009）、南方医科大学附属南方医院（批文编号：NFEC-201412-Y3-01）、吉林大学第一医院 ［批文编号：（2015年） 临审第（150116-009）号］、中山大学附属第三医院 ［批文编号：中大附三院伦（2015）2-89 号］ 及天津市第一中心医院 ［批文编号：药伦审意见（2015）007号］ 伦理委员会审批。
