引用本文： 高歌, 边甜甜, 毛艳, 郑帅, 王海波. 磁共振成像联合超声检查对乳腺癌新辅助化疗疗效的评估. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(1): 73-78. doi: 10.7507/1007-9424.202004099 复制
乳腺癌目前在我国仍是女性最常见的恶性肿瘤，每年大约有 279 000 例新增确诊病例[1]。对于局部晚期乳腺癌患者，新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）不仅提供保乳手术的机会，还能够判断患者对化疗药物的敏感性，可以为后续临床治疗提供参考[2]。有研究[3-5]表明，NAC 后达到完全病理缓解（pathologic complete response，pCR）的患者能够获得良好的预后。Ring 等[6]提出，NAC 后达 pCR 的患者可能会有一个新的选择即只接受药物治疗，可免于手术，这种选择可以使患者免于遭受手术带来的有创痛苦，但必须保证 pCR 这部分患者的准确性，否则会对患者造成巨大伤害。因此，如果术前能够准确预测 NAC 后 pCR，可以使“不手术”方案更具可行性。由于目前尚无能够准确预测患者 NAC 疗效的方法，对于即使达到 pCR的患者仍需要行手术治疗。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）已经被证明是相对于超声（ultrasound，US）、乳腺 X 射线摄影为预测 NAC 疗效最敏感的影像学成像方式[7]，如 MRI 不仅能看到表观肿瘤的形态和大小，在动态对比增强的 MRI 上还可以检测到肿瘤血管的通透性和微血管形成，但与病理结果之间仍存在一定的差异，因此，仅应用 MRI 来预测 NAC 的疗效能力是有限的；US 能够准确测量病灶形态大小及内部血流特征，被认为是 NAC 后疗效评估优于临床检查及乳腺 X 射线[8]，但其功能上仍存在一定的局限性。假设未来 NAC 后达到 pCR 的患者能够免于手术，基于这个假设之上，本研究的目的是探讨并对比单独使用 MRI 和 MRI 联合 US 对于 NAC 疗效的评估。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性收集 2016 年 12 月至 2019 年 12 月期间在青岛大学附属医院（以下简称“我院”）乳腺病诊疗中心完成了 NAC 后手术切除且符合纳入和排除标准的原发性浸润性乳腺癌患者的临床影像病理学资料。收集患者年龄、术前穿刺病理、NAC 方案、 NAC 后术前影像学评估资料及术后病理报告。患者的纳入标准：① 患者已行空心针穿刺确诊为原发性浸润性乳腺癌；② 患者行 4～8 周期完整的 NAC 且具备完善的 MRI（包括平扫和动态增强）和 US 的影像学评估结果；③ 患者完整化疗周期后于我院行乳腺癌改良根治术或保乳术且具备完整的病理报告。排除标准：① 继发性乳腺癌；② 炎性乳腺癌或双乳腺癌；③ 转移或局部复发；④ 仅有 US 或不完善的 MRI 周期影像学检查结果。
1.2 空心针穿刺及化疗
患者于我院行空心针穿刺，穿刺后病理证实为原发性浸润性乳腺癌且手术后于我院病理科行免疫组织化学检查。化疗具体方案由临床医师根据患者的免疫组织化学分子分型结果结合 CSCO 乳腺癌诊疗指南[9]制定。
1.3 影像学检查和评估
所有患者在 NAC 前 2 周内和化疗周期结束后 1 周内行 MRI 或 MRI 联合 US 影像学评估。由我院 2 名工作经验超过 5 年的影像科医师进行评估。
1.3.1 US 检查
患者取平卧位，采用 EUB-7500 和 ACUSON S2000 彩色多普勒 US 诊断仪进行诊断，探头频率调至 7～15 HZ，先利用灰阶对乳腺肿块采取横纵多方位的检查并记录下肿块的大小、类型、形态、内部回声以及与周围组织的关系，然后利用彩色多普勒 US 对于肿块内部和周边血流分布情况进行观察。对比 NAC 前后 US 检查结果变化，如果观察到原有病变塌陷、血管丧失、高压缩性的肿瘤区域改变者即诊断为超声检查 rCR[10]，未观察到这些现象即为 non-rCR。
1.3.2 MRI
采用 3.0 T 双侧乳腺阵列线圈（GE Health Care）双梯度超导型 MRI，患者取俯卧位双侧乳腺自然悬垂于线圈孔内，根据患者实际情况设置相关参数，常规行矢状位、横断位、冠状位定位扫描，动态增强扫描采用多时相增强乳腺容积成像，共行 8 个时相扫描。最终获得高分辨率平扫和动态对比增强成像。对比患者 NAC 前后 MRI，如果 MRI 在接受化疗药物后的任何阶段观察到原有强化消失或 MRI 表现为晚期强化的斑点状、线状或小梁状病变伴血管丧失，则诊断为 rCR，未出现上述情况即为 non-rCR。对于 MRI 联合 US 检查患者中 rCR 定义需 MRI 和 US 检查二者同时为 rCR，否则定义为 non-rCR。
1.4 病理学评估
所有的术后标本病理检测均由我院 2 名超过 5 年工作经验的病理科医生进行检测评估。患者均为 NAC 前采用空心针穿刺确诊为浸润性乳腺癌的患者，将穿刺组织固定在甲醛中并用苏木精-伊红染色以评估肿瘤的特征。如果免疫组织化学染色显示肿瘤细胞核染色≥1%，则将肿瘤分为雌激素受体阳性或孕激素受体阳性[11]。通过活检组织的免疫组织化学和（或）荧光原位杂交分析结果确定人表皮生长因子受体 2（HER2）状态，在免疫组织化学分析结果中“（+++）”被定义为 HER2 阳性（HER2+），“（–）～（+）”被定义为 HER2 阴性（HER2–）；若结果为（++），则随后根据荧光原位杂交对组织进行 HER2 评估基因扩增，当 HER2/CEP17（第 17 号染色体计数探针）≥2.0 或 HER2 平均拷贝数≥6 时，结果定义为 HER2+[12]。根据激素受体（HR）和 HER2 状态将患者分为以下 4 个亚型：HR+/HER2+、HR+/HER2–、HR–/HER2+、HR–/HER2–。手术后，使用 Miller-Payne 评分系统评估对 NAC 的反应[13]，该评价体系共分为 5 个级别（G1～G5），将其中 G5 定义为 pCR，G1～G4 定义为非 pCR（non-pCR）。
1.5 统计学方法
采用统计学软件 SPSS 23.0 对数据进行分析，对总体患者 NAC 前后单独 MRI 和 MRI 联合 US 的影像学和病理学评估采用 χ2 检验，对于不同亚型 NAC 后单独 MRI 和 MRI 联合 US 影像学和病理学分析采用 Fisher 确切概率法。检验水准 α=0.050。
2 结果
2.1 纳入患者的基本情况
按照纳入和排除标准，共筛选出 146 例符合标准的原发性浸润性乳腺癌患者，年龄 25～75 岁，中位年龄 49 岁。T 分期：T1 10 例，T2 96 例，T3 29 例，T4 11 例；N 分期：N0 18 例、N1 52 例、N2 42 例、N3 34 例；组织学分级：Ⅰ级 10 例、Ⅱ级 78 例、Ⅲ级 88 例；免疫组织化学：HR+/HER2+ 34 例、HR+/HER2– 63 例、HR–/HER2+ 23 例、HR–/HER2– 26 例；HER2+患者 57 例中有 32 例行曲妥珠单抗靶向治疗。NAC 后经手术后病理显示 pCR 36 例，non-pCR 110 例；其中 pCR 在 HR+/HER2+中 9 例（26.5%）、在 HR+/HER2–中 10 例（15.9%）、在 HR–/HER2+中 8 例（34.8%）、在 HR–/HER2–中 9 例（34.6%）。NAC 后单独 MRI 影像学分类：rCR 28 例，non-rCR 118 例；NAC 后 MRI 联合 US 影像学分类：rCR 21 例，non-rCR 125 例。
2.2 单独 MRI 和 MRI 联合 US 对于 NAC 疗效的评估结果
2.2.1 总体患者
146 例患者进行 NAC 后经手术后病理检测结果显示有 36 例达到 pCR，其中单独 MRI 评估有 28 例 rCR，MRI 联合 US 评估有 21 例 rCR，具体数据见表 1，采用 2×2 四格表分析，两种方法 rCR 患者与 non-rCR 患者的 pCR 率比较差异有统计学意义（P<0.001）。单独 MRI 和 MRI 联合 US 的 PPV、灵敏度、特异度结果见表 1，从表 1 结果看，MRI 联合 US 能够更为有效地预测 pCR。
表1
单独 MRI 和 MRI 联合 US 对于乳腺癌不同亚型 NAC 疗效的评估情况
2.2.2 不同亚型患者
不同亚型患者进行 NAC 后经手术后病理检测结果显示，单独 MRI 和 MRI 联合 US 对于不同亚型乳腺癌患者进行 NAC 评估的 rCR 情况见表 1。无论是单独 MRI 和 MRI 联合 US 对于 4 种亚型乳腺癌患者的 pCR 预测均有较好的效果（P<0.050）。单独 MRI 和 MRI 联合 US 检测的 PPV、灵敏度及特异度见表 1，从表 1 结果见，无论是单独 MRI 还是 MRI 联合 US，在预测 HR－/HER2－亚型乳腺癌患者 NAC 后 pCR 的 PPV 均为最大。
3 讨论
NAC 在乳腺癌治疗中起着举足轻重的作用，NAC 后可达到 pCR 的观点已被接受。一项荟萃分析[14]指出，对于 NAC 后达到 pCR 患者，无论后续接受何种治疗均可提高患者生存率且相较 non-pCR 患者有更好的预后，因此，pCR 是 NAC 至关重要的终点。但是目前对于 pCR 的定义尚有争议，不同定义间由于存在较大异质性，从而导致几种定义结果难以比较，如一些研究[15-16]将 pCR 定义为非侵袭性恶性肿瘤残留，然而另有研究[17]将 pCR 定义为无侵袭性或非侵袭性的恶性肿瘤残留。本研究中采用临床 Miller-Payne 评分系统定义 pCR，即以 5 级（G5）肿瘤细胞无残留，但允许存在导管原位癌。
有研究[18-21]报道采用影像学如 MRI、US、乳腺 X 射线摄影预测 pCR。但 Namura 等[7]报道，对于任何亚型乳腺癌患者，仅依靠 MRI 不足以预测 pCR。尤其是平扫 MRI，由于其对化疗反应后塌陷的血管没有注入对比剂的对比增强，可能会被误认为无肿瘤残留[22]。有一项荟萃分析[20]显示，虽然单纯使用增强 MRI 不能准确预测 pCR，其敏感性仅为 63%，但其检测 NAC 后残余肿瘤组织的能力较强，特异性为 91%。因此，在本研究中，MRI 均采用平扫和动态增强两种成像。另外，有研究[23]报道，单独 US 由于其客观性特征不适合评估 NAC 后的反应。虽然有研究[24]报道 US 和 MRI 在评估 NAC 方面有相似之处，但 US 对于 NAC 后准确测定残余肿瘤方面能力有限。基于此，有相关荟萃分析[25]揭示了运用 MRI 结合 US 对于 NAC 后残余病变的研究，结果显示其测定残余肿瘤方面要比单独 MRI 更为准确。NAC 后出现一系列反应如组织坏死或纤维化、原有血管消失，使得影像学对化疗疗效高估或低估[18, 26]；除此之外，由于不同亚型乳腺癌退缩模式不同以及在同一亚型中可能同时存在浸润和原位成分，对 NAC 做到准确评估也很困难[27]。以上研究结果提示，使用单一放射学技术准确预测 pCR 的确困难。因此，在本研究中，结合 MRI 和 US 不同成像原理来评估 NAC 后的 pCR 反应。国外一项相关研究[28]通过构建预测模型预测 NAC 术后 non-pCR 患者的局部复发情况，提示 NAC 术后再次复发的患者具有较差的预后。因此，要想使患者避免手术的前提是必须保证患者无肿瘤残留。那么我们现在的目的应该是如何能提高预测达到临床病理缓解患者 pCR 的准确性，而不是考虑如何增加患者 NAC 后的 pCR 率。由于现在目前很多研究都是在想用什么化疗或全身治疗手段来使更多患者 NAC 后达到 pCR，我们认为现在研究应该更多地关注于通过什么方法能够在术前就能预测 pCR 患者的检出率。基于此，在本研究中用 PPV 值预测 pCR 而未用敏感度来评估 NAC 后的化疗疗效。
从本研究结果看，MRI 联合 US 预测整体原发性浸润性乳腺癌患者 NAC 后 pCR 较单独 MRI 有更高的 PPV 值（81.0% 比 78.6%），提示 MRI 联合 US 能够更有效地预测 NAC 的化疗疗效。在不同亚型乳腺癌中，MRI 联合 US 和单独 MRI 对于 NAC 后预测 pCR 的 PPV 值在 HR–/HER2–亚型患者中均为最大（100% 和 85.7%）；在 HR–/HER2+、HR–/HER2–这 2 种亚型中 MRI 联合 US 的 PPV 值高于单独 MRI；在 HR+/HER2+这种亚型中 MRI 联合 US 的 PPV 值等于单独 MRI，结果提示，无论是 MRI 联合 US 和单独 MRI 对于 HR–/HER2–亚型患者 NAC后的 pCR 均有较高的预测价值，且在 HR–/HER2+、HR–/HER2–这 2 亚型患者中预测 NAC 后的疗效采用 MRI 联合 US 均优于单独 MRI。然而采用 MRI 联合 US 和单独 MRI 对于 NAC 后预测 pCR 的 PPV 值在 HR+/HER2–亚型患者中均最小（60.0% 和 71.4%），且 MRI 联合 US 预测 NAC 后 pCR 的 PPV 值在这一亚型中低于单独 MRI，分析其原因，一方面，在 HR+/HER2–亚型患者中的 pCR 率本身较低（15.9%），是因为不同亚型乳腺癌患者 NAC 后肿瘤退缩模式不同，在 HR+/HER2–亚型中为混合型退缩模式，而混合型退缩模式更不容易达到 pCR[27]，甚至 Kim 等[29]指出 MRI 对于非向心性退缩模式的 NAC 评估是没有统计学意义的；另一方面，MRI 用于预测 NAC 后 pCR 通常在有较好反应的肿瘤中更准确，是因为 HR–肿瘤在 NAC 后行 MRI 能较 HR+肿瘤吸收更高的对比剂[30]，在 4 种亚型中，低摄取对比剂的 HR+/HER2–亚型可能导致 MRI 诊断准确率低；此外，Fukuda 等[31]在 MRI 对于不同亚型乳腺癌 NAC 后疗效评估研究中提出，对于 HR+（包括 HR+/HER2+、HR+/HER2–）亚型，采用 MRI 评价 NAC 后 pCR 会造成高估，这也可能是造成单独 MRI 的 PPV 值高于 MRI 联合 US 的原因。本研究发现，MRI 联合 US 可以更为准确地预测 NAC 疗效，从而避免单独使用 MRI 评估存在的高估或低估的现象。
但本研究也存在一种局限性，如是回顾性、单机构的研究且也存在放射学评价的主观性；由于纳入标准均为严格按照 NAC 系统治疗的患者，因此，从 2016 年 12 月至 2019 年 12 月期间 NAC 患者中仅筛选出完全符合标准的患者 146 例，样本量仍较少，导致出现 HR–/HER2–亚型患者的 PPV 率达到 100%，这与 Zhang 等[32]的研究结论是一致的；此外，由于相关研究[5, 33]表明，HER2+ 乳腺癌患者的 pCR 率比其他亚型高，所以对于这一部分患者下意识地给予抗 HER2 靶向治疗，由于乳腺癌有异质性特性，特别是对于 HER2+ 亚型，不同 HER2+患者中 HER2+肿瘤细胞也有所不同，甚至同一患者不同肿瘤区域的 HER2 扩增/阴性或扩增/模棱两可的模式中也可能存在区域异质性（肿瘤内异质性），HER2 扩增变异影响预后和化疗反应[34-35]，从而使 HER2+乳腺癌对于 NAC 反应的预测更加复杂。在本研究中，HER2+患者 57 例中有 32 例（56.1%）患者术前即用曲妥珠单抗靶向治疗，其也可能会影响 HER2+ 患者的 pCR 率。
近年来，有研究对于 NAC 化疗疗效预测的新技术，例如超声造影技术也是基于传统的放射学检查评估 NAC 有前景的研究方法。另外影像学引导下 NAC 后真空辅助乳腺活检预测 NAC 也有研究证明能达到较为准确的结果。也有很多正在进行试验的不同新的预测 NAC 疗效方法，结合这些的检测方法，未来可能会提高 pCR 预测的准确性。
总之，在本研究有严格 rCR 和 pCR 界定标准下，单独使用 MRI 和 MRI 联合 US 均为 NAC 后预测 pCR 的有效评估方法，MRI 联合 US 评估 NAC 后化疗疗效较单独 MRI 的 PPV 值更高，更能提高其 pCR 的检出率。但 MRI 联合 US 和单独 MRI 在预测 NAC 后的疗效在不同乳腺癌分子亚型中存在差异，其中在 HR–/HER2– 亚型和 HR–/HER2+ 患者中有较高的 PPV 值。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：高歌进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；郑帅进行统计分析；边甜甜、毛艳和王海波对文章的知识性内容作批评性审阅并进行质量控制及审校。
伦理声明：本研究通过了青岛大学附属医院医学伦理委员会审批（批文编号：QYFYWZLL25804）。
乳腺癌目前在我国仍是女性最常见的恶性肿瘤，每年大约有 279 000 例新增确诊病例[1]。对于局部晚期乳腺癌患者，新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）不仅提供保乳手术的机会，还能够判断患者对化疗药物的敏感性，可以为后续临床治疗提供参考[2]。有研究[3-5]表明，NAC 后达到完全病理缓解（pathologic complete response，pCR）的患者能够获得良好的预后。Ring 等[6]提出，NAC 后达 pCR 的患者可能会有一个新的选择即只接受药物治疗，可免于手术，这种选择可以使患者免于遭受手术带来的有创痛苦，但必须保证 pCR 这部分患者的准确性，否则会对患者造成巨大伤害。因此，如果术前能够准确预测 NAC 后 pCR，可以使“不手术”方案更具可行性。由于目前尚无能够准确预测患者 NAC 疗效的方法，对于即使达到 pCR的患者仍需要行手术治疗。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）已经被证明是相对于超声（ultrasound，US）、乳腺 X 射线摄影为预测 NAC 疗效最敏感的影像学成像方式[7]，如 MRI 不仅能看到表观肿瘤的形态和大小，在动态对比增强的 MRI 上还可以检测到肿瘤血管的通透性和微血管形成，但与病理结果之间仍存在一定的差异，因此，仅应用 MRI 来预测 NAC 的疗效能力是有限的；US 能够准确测量病灶形态大小及内部血流特征，被认为是 NAC 后疗效评估优于临床检查及乳腺 X 射线[8]，但其功能上仍存在一定的局限性。假设未来 NAC 后达到 pCR 的患者能够免于手术，基于这个假设之上，本研究的目的是探讨并对比单独使用 MRI 和 MRI 联合 US 对于 NAC 疗效的评估。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性收集 2016 年 12 月至 2019 年 12 月期间在青岛大学附属医院（以下简称“我院”）乳腺病诊疗中心完成了 NAC 后手术切除且符合纳入和排除标准的原发性浸润性乳腺癌患者的临床影像病理学资料。收集患者年龄、术前穿刺病理、NAC 方案、 NAC 后术前影像学评估资料及术后病理报告。患者的纳入标准：① 患者已行空心针穿刺确诊为原发性浸润性乳腺癌；② 患者行 4～8 周期完整的 NAC 且具备完善的 MRI（包括平扫和动态增强）和 US 的影像学评估结果；③ 患者完整化疗周期后于我院行乳腺癌改良根治术或保乳术且具备完整的病理报告。排除标准：① 继发性乳腺癌；② 炎性乳腺癌或双乳腺癌；③ 转移或局部复发；④ 仅有 US 或不完善的 MRI 周期影像学检查结果。
1.2 空心针穿刺及化疗
患者于我院行空心针穿刺，穿刺后病理证实为原发性浸润性乳腺癌且手术后于我院病理科行免疫组织化学检查。化疗具体方案由临床医师根据患者的免疫组织化学分子分型结果结合 CSCO 乳腺癌诊疗指南[9]制定。
1.3 影像学检查和评估
所有患者在 NAC 前 2 周内和化疗周期结束后 1 周内行 MRI 或 MRI 联合 US 影像学评估。由我院 2 名工作经验超过 5 年的影像科医师进行评估。
1.3.1 US 检查
患者取平卧位，采用 EUB-7500 和 ACUSON S2000 彩色多普勒 US 诊断仪进行诊断，探头频率调至 7～15 HZ，先利用灰阶对乳腺肿块采取横纵多方位的检查并记录下肿块的大小、类型、形态、内部回声以及与周围组织的关系，然后利用彩色多普勒 US 对于肿块内部和周边血流分布情况进行观察。对比 NAC 前后 US 检查结果变化，如果观察到原有病变塌陷、血管丧失、高压缩性的肿瘤区域改变者即诊断为超声检查 rCR[10]，未观察到这些现象即为 non-rCR。
1.3.2 MRI
采用 3.0 T 双侧乳腺阵列线圈（GE Health Care）双梯度超导型 MRI，患者取俯卧位双侧乳腺自然悬垂于线圈孔内，根据患者实际情况设置相关参数，常规行矢状位、横断位、冠状位定位扫描，动态增强扫描采用多时相增强乳腺容积成像，共行 8 个时相扫描。最终获得高分辨率平扫和动态对比增强成像。对比患者 NAC 前后 MRI，如果 MRI 在接受化疗药物后的任何阶段观察到原有强化消失或 MRI 表现为晚期强化的斑点状、线状或小梁状病变伴血管丧失，则诊断为 rCR，未出现上述情况即为 non-rCR。对于 MRI 联合 US 检查患者中 rCR 定义需 MRI 和 US 检查二者同时为 rCR，否则定义为 non-rCR。
1.4 病理学评估
所有的术后标本病理检测均由我院 2 名超过 5 年工作经验的病理科医生进行检测评估。患者均为 NAC 前采用空心针穿刺确诊为浸润性乳腺癌的患者，将穿刺组织固定在甲醛中并用苏木精-伊红染色以评估肿瘤的特征。如果免疫组织化学染色显示肿瘤细胞核染色≥1%，则将肿瘤分为雌激素受体阳性或孕激素受体阳性[11]。通过活检组织的免疫组织化学和（或）荧光原位杂交分析结果确定人表皮生长因子受体 2（HER2）状态，在免疫组织化学分析结果中“（+++）”被定义为 HER2 阳性（HER2+），“（–）～（+）”被定义为 HER2 阴性（HER2–）；若结果为（++），则随后根据荧光原位杂交对组织进行 HER2 评估基因扩增，当 HER2/CEP17（第 17 号染色体计数探针）≥2.0 或 HER2 平均拷贝数≥6 时，结果定义为 HER2+[12]。根据激素受体（HR）和 HER2 状态将患者分为以下 4 个亚型：HR+/HER2+、HR+/HER2–、HR–/HER2+、HR–/HER2–。手术后，使用 Miller-Payne 评分系统评估对 NAC 的反应[13]，该评价体系共分为 5 个级别（G1～G5），将其中 G5 定义为 pCR，G1～G4 定义为非 pCR（non-pCR）。
1.5 统计学方法
采用统计学软件 SPSS 23.0 对数据进行分析，对总体患者 NAC 前后单独 MRI 和 MRI 联合 US 的影像学和病理学评估采用 χ2 检验，对于不同亚型 NAC 后单独 MRI 和 MRI 联合 US 影像学和病理学分析采用 Fisher 确切概率法。检验水准 α=0.050。
2 结果
2.1 纳入患者的基本情况
按照纳入和排除标准，共筛选出 146 例符合标准的原发性浸润性乳腺癌患者，年龄 25～75 岁，中位年龄 49 岁。T 分期：T1 10 例，T2 96 例，T3 29 例，T4 11 例；N 分期：N0 18 例、N1 52 例、N2 42 例、N3 34 例；组织学分级：Ⅰ级 10 例、Ⅱ级 78 例、Ⅲ级 88 例；免疫组织化学：HR+/HER2+ 34 例、HR+/HER2– 63 例、HR–/HER2+ 23 例、HR–/HER2– 26 例；HER2+患者 57 例中有 32 例行曲妥珠单抗靶向治疗。NAC 后经手术后病理显示 pCR 36 例，non-pCR 110 例；其中 pCR 在 HR+/HER2+中 9 例（26.5%）、在 HR+/HER2–中 10 例（15.9%）、在 HR–/HER2+中 8 例（34.8%）、在 HR–/HER2–中 9 例（34.6%）。NAC 后单独 MRI 影像学分类：rCR 28 例，non-rCR 118 例；NAC 后 MRI 联合 US 影像学分类：rCR 21 例，non-rCR 125 例。
2.2 单独 MRI 和 MRI 联合 US 对于 NAC 疗效的评估结果
2.2.1 总体患者
146 例患者进行 NAC 后经手术后病理检测结果显示有 36 例达到 pCR，其中单独 MRI 评估有 28 例 rCR，MRI 联合 US 评估有 21 例 rCR，具体数据见表 1，采用 2×2 四格表分析，两种方法 rCR 患者与 non-rCR 患者的 pCR 率比较差异有统计学意义（P<0.001）。单独 MRI 和 MRI 联合 US 的 PPV、灵敏度、特异度结果见表 1，从表 1 结果看，MRI 联合 US 能够更为有效地预测 pCR。
表1
单独 MRI 和 MRI 联合 US 对于乳腺癌不同亚型 NAC 疗效的评估情况
2.2.2 不同亚型患者
不同亚型患者进行 NAC 后经手术后病理检测结果显示，单独 MRI 和 MRI 联合 US 对于不同亚型乳腺癌患者进行 NAC 评估的 rCR 情况见表 1。无论是单独 MRI 和 MRI 联合 US 对于 4 种亚型乳腺癌患者的 pCR 预测均有较好的效果（P<0.050）。单独 MRI 和 MRI 联合 US 检测的 PPV、灵敏度及特异度见表 1，从表 1 结果见，无论是单独 MRI 还是 MRI 联合 US，在预测 HR－/HER2－亚型乳腺癌患者 NAC 后 pCR 的 PPV 均为最大。
3 讨论
NAC 在乳腺癌治疗中起着举足轻重的作用，NAC 后可达到 pCR 的观点已被接受。一项荟萃分析[14]指出，对于 NAC 后达到 pCR 患者，无论后续接受何种治疗均可提高患者生存率且相较 non-pCR 患者有更好的预后，因此，pCR 是 NAC 至关重要的终点。但是目前对于 pCR 的定义尚有争议，不同定义间由于存在较大异质性，从而导致几种定义结果难以比较，如一些研究[15-16]将 pCR 定义为非侵袭性恶性肿瘤残留，然而另有研究[17]将 pCR 定义为无侵袭性或非侵袭性的恶性肿瘤残留。本研究中采用临床 Miller-Payne 评分系统定义 pCR，即以 5 级（G5）肿瘤细胞无残留，但允许存在导管原位癌。
有研究[18-21]报道采用影像学如 MRI、US、乳腺 X 射线摄影预测 pCR。但 Namura 等[7]报道，对于任何亚型乳腺癌患者，仅依靠 MRI 不足以预测 pCR。尤其是平扫 MRI，由于其对化疗反应后塌陷的血管没有注入对比剂的对比增强，可能会被误认为无肿瘤残留[22]。有一项荟萃分析[20]显示，虽然单纯使用增强 MRI 不能准确预测 pCR，其敏感性仅为 63%，但其检测 NAC 后残余肿瘤组织的能力较强，特异性为 91%。因此，在本研究中，MRI 均采用平扫和动态增强两种成像。另外，有研究[23]报道，单独 US 由于其客观性特征不适合评估 NAC 后的反应。虽然有研究[24]报道 US 和 MRI 在评估 NAC 方面有相似之处，但 US 对于 NAC 后准确测定残余肿瘤方面能力有限。基于此，有相关荟萃分析[25]揭示了运用 MRI 结合 US 对于 NAC 后残余病变的研究，结果显示其测定残余肿瘤方面要比单独 MRI 更为准确。NAC 后出现一系列反应如组织坏死或纤维化、原有血管消失，使得影像学对化疗疗效高估或低估[18, 26]；除此之外，由于不同亚型乳腺癌退缩模式不同以及在同一亚型中可能同时存在浸润和原位成分，对 NAC 做到准确评估也很困难[27]。以上研究结果提示，使用单一放射学技术准确预测 pCR 的确困难。因此，在本研究中，结合 MRI 和 US 不同成像原理来评估 NAC 后的 pCR 反应。国外一项相关研究[28]通过构建预测模型预测 NAC 术后 non-pCR 患者的局部复发情况，提示 NAC 术后再次复发的患者具有较差的预后。因此，要想使患者避免手术的前提是必须保证患者无肿瘤残留。那么我们现在的目的应该是如何能提高预测达到临床病理缓解患者 pCR 的准确性，而不是考虑如何增加患者 NAC 后的 pCR 率。由于现在目前很多研究都是在想用什么化疗或全身治疗手段来使更多患者 NAC 后达到 pCR，我们认为现在研究应该更多地关注于通过什么方法能够在术前就能预测 pCR 患者的检出率。基于此，在本研究中用 PPV 值预测 pCR 而未用敏感度来评估 NAC 后的化疗疗效。
从本研究结果看，MRI 联合 US 预测整体原发性浸润性乳腺癌患者 NAC 后 pCR 较单独 MRI 有更高的 PPV 值（81.0% 比 78.6%），提示 MRI 联合 US 能够更有效地预测 NAC 的化疗疗效。在不同亚型乳腺癌中，MRI 联合 US 和单独 MRI 对于 NAC 后预测 pCR 的 PPV 值在 HR–/HER2–亚型患者中均为最大（100% 和 85.7%）；在 HR–/HER2+、HR–/HER2–这 2 种亚型中 MRI 联合 US 的 PPV 值高于单独 MRI；在 HR+/HER2+这种亚型中 MRI 联合 US 的 PPV 值等于单独 MRI，结果提示，无论是 MRI 联合 US 和单独 MRI 对于 HR–/HER2–亚型患者 NAC后的 pCR 均有较高的预测价值，且在 HR–/HER2+、HR–/HER2–这 2 亚型患者中预测 NAC 后的疗效采用 MRI 联合 US 均优于单独 MRI。然而采用 MRI 联合 US 和单独 MRI 对于 NAC 后预测 pCR 的 PPV 值在 HR+/HER2–亚型患者中均最小（60.0% 和 71.4%），且 MRI 联合 US 预测 NAC 后 pCR 的 PPV 值在这一亚型中低于单独 MRI，分析其原因，一方面，在 HR+/HER2–亚型患者中的 pCR 率本身较低（15.9%），是因为不同亚型乳腺癌患者 NAC 后肿瘤退缩模式不同，在 HR+/HER2–亚型中为混合型退缩模式，而混合型退缩模式更不容易达到 pCR[27]，甚至 Kim 等[29]指出 MRI 对于非向心性退缩模式的 NAC 评估是没有统计学意义的；另一方面，MRI 用于预测 NAC 后 pCR 通常在有较好反应的肿瘤中更准确，是因为 HR–肿瘤在 NAC 后行 MRI 能较 HR+肿瘤吸收更高的对比剂[30]，在 4 种亚型中，低摄取对比剂的 HR+/HER2–亚型可能导致 MRI 诊断准确率低；此外，Fukuda 等[31]在 MRI 对于不同亚型乳腺癌 NAC 后疗效评估研究中提出，对于 HR+（包括 HR+/HER2+、HR+/HER2–）亚型，采用 MRI 评价 NAC 后 pCR 会造成高估，这也可能是造成单独 MRI 的 PPV 值高于 MRI 联合 US 的原因。本研究发现，MRI 联合 US 可以更为准确地预测 NAC 疗效，从而避免单独使用 MRI 评估存在的高估或低估的现象。
但本研究也存在一种局限性，如是回顾性、单机构的研究且也存在放射学评价的主观性；由于纳入标准均为严格按照 NAC 系统治疗的患者，因此，从 2016 年 12 月至 2019 年 12 月期间 NAC 患者中仅筛选出完全符合标准的患者 146 例，样本量仍较少，导致出现 HR–/HER2–亚型患者的 PPV 率达到 100%，这与 Zhang 等[32]的研究结论是一致的；此外，由于相关研究[5, 33]表明，HER2+ 乳腺癌患者的 pCR 率比其他亚型高，所以对于这一部分患者下意识地给予抗 HER2 靶向治疗，由于乳腺癌有异质性特性，特别是对于 HER2+ 亚型，不同 HER2+患者中 HER2+肿瘤细胞也有所不同，甚至同一患者不同肿瘤区域的 HER2 扩增/阴性或扩增/模棱两可的模式中也可能存在区域异质性（肿瘤内异质性），HER2 扩增变异影响预后和化疗反应[34-35]，从而使 HER2+乳腺癌对于 NAC 反应的预测更加复杂。在本研究中，HER2+患者 57 例中有 32 例（56.1%）患者术前即用曲妥珠单抗靶向治疗，其也可能会影响 HER2+ 患者的 pCR 率。
近年来，有研究对于 NAC 化疗疗效预测的新技术，例如超声造影技术也是基于传统的放射学检查评估 NAC 有前景的研究方法。另外影像学引导下 NAC 后真空辅助乳腺活检预测 NAC 也有研究证明能达到较为准确的结果。也有很多正在进行试验的不同新的预测 NAC 疗效方法，结合这些的检测方法，未来可能会提高 pCR 预测的准确性。
总之，在本研究有严格 rCR 和 pCR 界定标准下，单独使用 MRI 和 MRI 联合 US 均为 NAC 后预测 pCR 的有效评估方法，MRI 联合 US 评估 NAC 后化疗疗效较单独 MRI 的 PPV 值更高，更能提高其 pCR 的检出率。但 MRI 联合 US 和单独 MRI 在预测 NAC 后的疗效在不同乳腺癌分子亚型中存在差异，其中在 HR–/HER2– 亚型和 HR–/HER2+ 患者中有较高的 PPV 值。
重要声明
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作者贡献声明：高歌进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；郑帅进行统计分析；边甜甜、毛艳和王海波对文章的知识性内容作批评性审阅并进行质量控制及审校。
伦理声明：本研究通过了青岛大学附属医院医学伦理委员会审批（批文编号：QYFYWZLL25804）。
