引用本文： 崔铭, 廖泉. 原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗模式的转变. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(10): 1189-1191. doi: 10.7507/1007-9424.202008001 复制
原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroidism，PHPT）是一组由一个或多个甲状旁腺病理性过量分泌甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）引起的临床症候群，是引起高钙血症最常见的病因之一。随着医学研究的深入及人们生活方式的改变，PHPT 的诊疗模式也在不断转变。笔者拟就近年来 PHPT 的诊疗模式转变进行讨论。
1 PHPT 的临床特征
PHPT 简称原发性甲旁亢，系由甲状旁腺原发病变致 PTH 分泌过多进而导致的一组临床症候群。PHPT 患者的临床特征在过去几十年间发生了显著的改变。以往，PHPT 患者大多数由于明显的临床表现就诊，如表现为骨痛骨折、泌尿系结石、高钙危象等。而近年来随着筛查的普及，大量无症状 PHPT 患者因为发现血钙升高得以早期诊断，无症状 PHPT 患者的比例大幅度升高。目前在西方发达国家，PHPT 的总体诊断率提高了 4～5 倍，无症状 PHPT 患者的比例高达 80%～90%，已经成为了 PHPT 的主要发病类型[1-2]。此外，还有不足 10% 的 PHPT 患者为正常血钙 PHPT，即表现为 PTH 水平升高而血钙水平处于正常范围[3-4]。该类患者既可以具备典型 PHPT 的临床表现，也可表现为无症状型 PHPT。PHPT 临床特征的轻症化和隐匿化体现了当前社会中医学筛查水平的提高，同时也对相关科室医生早期识别和诊断 PHPT 提出了更高的要求。
2 PHPT 的诊断模式
PHPT 的诊断包括定性与定位诊断。血钙与血清 PTH 水平同时升高是 PHPT 最典型的定性诊断指标，随着相关研究的深入，PHPT 的定性诊断得以不断细化与完善。如 PHPT 可表现为血清 PTH 水平升高而血钙水平正常，即正常血钙 PHPT，对于此类患者应注意识别，并与其他可引起血清 PTH 水平继发性升高的疾病相鉴别，包括维生素 D 缺乏、肾功能不全、吸收不良综合征、药物性因素导致的 PTH 水平升高等。此外，PHPT 还可表现为血钙水平升高而血清 PTH 水平处于不恰当正常水平（>20 pg/mL）。对于此类患者，应注意与其他可导致高钙血症的疾病相鉴别，如家族性低尿钙性高钙血症，其与 PHPT 可通过测定钙清除率/肌酐清除率比值得以区分[5]。对于 PHPT 患者，还应常规通过骨骼 X 线、骨显像、泌尿系超声等检查手段筛查是否存在骨骼病变或泌尿系结石等 PHPT 相关合并症。
PHPT 患者的定位诊断包括术前与术中定位诊断。准确的定位对于成功手术切除病变腺体至关重要。甲状旁腺超声与 99Tcm-甲氧基异丁基异腈（methoxyisobutylisonitrile，MIBI）显像是最常用的术前检查手段。根据北京协和医院统计数据，联合两种检查手段可准确定位超过 90% 的 PHPT 病例[6]。近年来，多种新型术前检查手段被应用于 PHPT 的定位诊断，包括 11C-胆碱/18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像/计算机体层成像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）、四维甲状旁腺增强 CT、增强 MRI 等[7-8]。总体而言，甲状旁腺超声与 MIBI 显像目前仍是 PHPT 最常用和最便捷的检查手段；PET/CT 等新型检查价格相对昂贵、较难常规普及，但对于甲状旁腺超声与 MIBI 显像阴性或不一致的特殊 PHPT 病例（常见于甲状旁腺异位病灶、病灶囊性变、甲状腺外生结节等情况），是很好的补充和进一步明确诊断的方法。甲状旁腺的术中定位是当前研究领域的前沿热点，多种技术近年来相继被报道，包括术中 MIBI 显像、拉曼光谱仪显像、近红外自发荧光显像、动态光学对比成像、激光散斑成像、吲哚菁绿荧光显像等[9]。然而目前相关内容多为单中心经验性报道，具体技术的准确性及适用范围仍需进一步的研究。
需要注意的是，虽然约 90% 左右的 PHPT 病例是单发的甲状旁腺腺瘤或增生，但有一小部分 PHPT 病例较为特殊，由甲状旁腺癌、家族/遗传性综合征等少见情况所致。对于甲状旁腺癌病例，血钙及血清 PTH 水平往往显著升高，且颈部病灶体积往往较大。国外研究[10]提出的“3+3 规则”可协助诊断甲状旁腺癌（血钙水平>3 mmol/L 且甲状旁腺病灶直径>3 cm）。笔者所在医院的数据显示，以 718.8 pg/mL 作为血清 PTH 水平截断值可较好地区分甲状旁腺良恶性病变[11]。如果 PHPT 病例具有以下相关情况：PHPT 家族史、发病年龄早、多个甲状旁腺腺体病变、并发其他肿瘤尤其是其他内分泌腺体肿瘤，应注意筛查 PHPT 相关的家族/遗传性综合征，如多发内分泌肿瘤、家族性低尿钙性高钙血症、甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征、新生儿重症甲状旁腺功能亢进症、家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症等[12]。
3 PHPT 的治疗方案
PHPT 的治疗首选手术切除病变甲状旁腺，其手术指征包括，有症状的 PHPT 患者，或无症状的 PHPT 患者出现以下任一情况：① 高钙血症（血钙高于正常上限 1 mg/dL）；② 肾损害，肌酐清除率<60 mL/min；③ 影像学提示肾结石或 24 h 尿钙升高伴含钙结石风险增加；④ 任何部位骨密度低于峰值骨量 2.5 个标准差和（或）出现骨折；⑤ 年龄小于 50 岁；⑥ 患者不能接受常规随访[5, 13]。双侧颈部探查术（bilateral neck exploration）是以往治疗 PHPT 的经典术式，术中依次探查双侧颈部的 4 枚甲状旁腺并切除病变的腺体，目前在很多医疗中心仍是首选术式。对于术前考虑多发甲状旁腺病变、甲状旁腺癌或伴发甲状腺肿瘤的病例，也应采用该术式。随着术前定位诊断准确性的提高，微创/小切口甲状旁腺切除术（minimally invasive parathyroidectomy，MIP）在 PHPT 治疗中的应用愈加广泛。MIP 相比于双侧颈部探查术创伤更小，对于术前定位明确的单发甲状旁腺病变优势明显[14]。术中 PTH 监测与快速冰冻病理有助于判断是否成功切除病变腺体。随着腔镜手术的发展，一些新型术式在 PHPT 手术治疗中的应用逐渐增多，包括视频辅助下微创甲状旁腺切除术（Miccoli 手术）、腔镜及机器人辅助甲状旁腺切除术等。Miccoli 手术通过视频辅助，可在 MIP 的基础上进一步缩小颈部切口，将切口长度控制在 2 cm 以内[15]。腔镜及机器人辅助甲状旁腺切除术可满足对颈部外观具有特殊要求的 PHPT 患者[16]。对于无法手术或拒绝手术的 PHPT 患者，应通过药物治疗控制高钙血症及骨吸收，常用的药物包括双膦酸盐、西那卡塞等。
4 多学科诊疗模式（multidisciplinary team，MDT）在 PHPT 中的应用
随着医学诊疗技术与理念的不断发展，MDT 已在一系列复杂、疑难疾病中体现出了其重要价值。PHPT 是涉及多个专业、需要多个学科共同参与诊疗的特殊病种。PHPT 的筛查与定性诊断需要内分泌科、肾内科、骨科、泌尿外科、检验科等科室合作，定位诊断需要超声科、核医学科、影像科等科室配合，手术治疗需要普通外科、麻醉科、病理科、胸外科、耳鼻喉科等科室协作。全面深入的多学科诊疗有助于为 PHPT 患者制定个性化的诊疗方案，避免误诊误治，从而提高 PHPT 的整体诊治水平。
目前国内很多医疗中心都有针对 PHPT 的 MDT 诊治体系。北京协和医院 PHPT 的 MDT 诊治雏形由甲状旁腺及骨代谢疾病奠基人—内分泌科刘士豪、朱宪彝及基本外科朱预等前辈建立，并于 2009 年由基本外科、内分泌科、核医学科、超声科等科室联合制定为规范化的诊治流程，具体流程如下：① 对于就诊考虑 PHPT 的患者，由内分泌科进行定性诊断，同时筛查是否存在家族/遗传性综合征。定性诊断明确后，通过甲状旁腺 B 超和 MIBI 显像联合定位，针对个别定位不明确的病例加做 PET/CT 或四维甲状旁腺增强 CT 等检查；② 对于定位明确、有手术指征的 PHPT 患者，由基本外科在颈丛麻醉下行 MIP 手术，术中通过冰冻病理确认是否成功切除病变腺体，对于多发病变、异位病灶等特殊病例个体化调整手术方案；③ 术后由内分泌科骨代谢专业门诊长期随访，调控骨代谢平衡，并监测是否存在复发等情况。2010 年由基本外科、肾内科、内分泌科、核医学科、超声科等科室联合制定了继发性甲状旁腺功能亢进症的诊治流程，具体流程如下：① 若无高钙（甚至低钙），可行骨化三醇、碳酸钙等治疗；② 若存在高钙和高磷，治疗目标则为降低 PTH，治疗方案中若不含骨化三醇，可加用非钙磷结合剂和拟钙剂；③ 对于透析患者，iPTH 应维持在正常值上限的 2～9 倍区间内；④ 对于药物治疗无效（PTH>1000 ng/mL）的严重病例，定位明确后由基本外科行手术治疗。对于复杂疑难病例，每周四组织于会诊中心，由多个学科集中讨论、共同确定诊治方案。
2016 年，中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会（以下简称为专委会）成立，成为了国内该领域唯一的二级学会，覆盖了多个相关学科、国内众多医疗中心。在此基础上，学会及下设学组的年会逐渐成为了全国甲状旁腺疾病的 MDT 诊疗平台，并通过互联网等多种形式在全国范围内形成了深远的辐射。不同单位、不同学科的专家在同一平台上针对某个具体病例或具体问题从多学科的角度展开广泛和深入的研讨，以患者为中心，共同推动甲状旁腺疾病诊疗的规范与进展。
5 我国 PHPT 诊治的现状与展望
与西方发达国家相比，我国 PHPT 的诊治情况有着自身的特点。PHPT 在西方发达国家是发病率仅次于糖尿病与甲状腺疾病的第三常见的内分泌疾病，而我国目前缺乏有关 PHPT 发病率的报道。但可以肯定的是，随着 PHPT 检出率的不断提高，PHPT 在我国不再是以往认为的罕见疾病。根据专委会 2019 年度的统计资料，国内 14 家医疗中心年度的 PHPT 总手术例数近 600 例，较 5 年前增加了一倍多，且呈现递增趋势。临床特征上，我国 PHPT 患者逐渐由症状型 PHPT 向无症状型 PHPT 转变，无症状 PHPT 患者比例约为 62%，亦呈现递增趋势。
综上，PHPT 在我国的诊治模式随着社会与医学的发展在不断转变，已从过去所认为的罕见少见疾病逐渐转变为目前引起人们重视的常见内分泌疾病。随着临床模式的改变，PHPT 发病将更为隐匿，临床医生对轻症或无症状型 PHPT 患者应注意早期识别，避免误诊漏诊，根据患者具体病情并基于多学科团队制定个体化诊疗方案，共同努力、密切合作，不断提高我国 PHPT 的综合诊治水平。
原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroidism，PHPT）是一组由一个或多个甲状旁腺病理性过量分泌甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）引起的临床症候群，是引起高钙血症最常见的病因之一。随着医学研究的深入及人们生活方式的改变，PHPT 的诊疗模式也在不断转变。笔者拟就近年来 PHPT 的诊疗模式转变进行讨论。
1 PHPT 的临床特征
PHPT 简称原发性甲旁亢，系由甲状旁腺原发病变致 PTH 分泌过多进而导致的一组临床症候群。PHPT 患者的临床特征在过去几十年间发生了显著的改变。以往，PHPT 患者大多数由于明显的临床表现就诊，如表现为骨痛骨折、泌尿系结石、高钙危象等。而近年来随着筛查的普及，大量无症状 PHPT 患者因为发现血钙升高得以早期诊断，无症状 PHPT 患者的比例大幅度升高。目前在西方发达国家，PHPT 的总体诊断率提高了 4～5 倍，无症状 PHPT 患者的比例高达 80%～90%，已经成为了 PHPT 的主要发病类型[1-2]。此外，还有不足 10% 的 PHPT 患者为正常血钙 PHPT，即表现为 PTH 水平升高而血钙水平处于正常范围[3-4]。该类患者既可以具备典型 PHPT 的临床表现，也可表现为无症状型 PHPT。PHPT 临床特征的轻症化和隐匿化体现了当前社会中医学筛查水平的提高，同时也对相关科室医生早期识别和诊断 PHPT 提出了更高的要求。
2 PHPT 的诊断模式
PHPT 的诊断包括定性与定位诊断。血钙与血清 PTH 水平同时升高是 PHPT 最典型的定性诊断指标，随着相关研究的深入，PHPT 的定性诊断得以不断细化与完善。如 PHPT 可表现为血清 PTH 水平升高而血钙水平正常，即正常血钙 PHPT，对于此类患者应注意识别，并与其他可引起血清 PTH 水平继发性升高的疾病相鉴别，包括维生素 D 缺乏、肾功能不全、吸收不良综合征、药物性因素导致的 PTH 水平升高等。此外，PHPT 还可表现为血钙水平升高而血清 PTH 水平处于不恰当正常水平（>20 pg/mL）。对于此类患者，应注意与其他可导致高钙血症的疾病相鉴别，如家族性低尿钙性高钙血症，其与 PHPT 可通过测定钙清除率/肌酐清除率比值得以区分[5]。对于 PHPT 患者，还应常规通过骨骼 X 线、骨显像、泌尿系超声等检查手段筛查是否存在骨骼病变或泌尿系结石等 PHPT 相关合并症。
PHPT 患者的定位诊断包括术前与术中定位诊断。准确的定位对于成功手术切除病变腺体至关重要。甲状旁腺超声与 99Tcm-甲氧基异丁基异腈（methoxyisobutylisonitrile，MIBI）显像是最常用的术前检查手段。根据北京协和医院统计数据，联合两种检查手段可准确定位超过 90% 的 PHPT 病例[6]。近年来，多种新型术前检查手段被应用于 PHPT 的定位诊断，包括 11C-胆碱/18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像/计算机体层成像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）、四维甲状旁腺增强 CT、增强 MRI 等[7-8]。总体而言，甲状旁腺超声与 MIBI 显像目前仍是 PHPT 最常用和最便捷的检查手段；PET/CT 等新型检查价格相对昂贵、较难常规普及，但对于甲状旁腺超声与 MIBI 显像阴性或不一致的特殊 PHPT 病例（常见于甲状旁腺异位病灶、病灶囊性变、甲状腺外生结节等情况），是很好的补充和进一步明确诊断的方法。甲状旁腺的术中定位是当前研究领域的前沿热点，多种技术近年来相继被报道，包括术中 MIBI 显像、拉曼光谱仪显像、近红外自发荧光显像、动态光学对比成像、激光散斑成像、吲哚菁绿荧光显像等[9]。然而目前相关内容多为单中心经验性报道，具体技术的准确性及适用范围仍需进一步的研究。
需要注意的是，虽然约 90% 左右的 PHPT 病例是单发的甲状旁腺腺瘤或增生，但有一小部分 PHPT 病例较为特殊，由甲状旁腺癌、家族/遗传性综合征等少见情况所致。对于甲状旁腺癌病例，血钙及血清 PTH 水平往往显著升高，且颈部病灶体积往往较大。国外研究[10]提出的“3+3 规则”可协助诊断甲状旁腺癌（血钙水平>3 mmol/L 且甲状旁腺病灶直径>3 cm）。笔者所在医院的数据显示，以 718.8 pg/mL 作为血清 PTH 水平截断值可较好地区分甲状旁腺良恶性病变[11]。如果 PHPT 病例具有以下相关情况：PHPT 家族史、发病年龄早、多个甲状旁腺腺体病变、并发其他肿瘤尤其是其他内分泌腺体肿瘤，应注意筛查 PHPT 相关的家族/遗传性综合征，如多发内分泌肿瘤、家族性低尿钙性高钙血症、甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征、新生儿重症甲状旁腺功能亢进症、家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症等[12]。
3 PHPT 的治疗方案
PHPT 的治疗首选手术切除病变甲状旁腺，其手术指征包括，有症状的 PHPT 患者，或无症状的 PHPT 患者出现以下任一情况：① 高钙血症（血钙高于正常上限 1 mg/dL）；② 肾损害，肌酐清除率<60 mL/min；③ 影像学提示肾结石或 24 h 尿钙升高伴含钙结石风险增加；④ 任何部位骨密度低于峰值骨量 2.5 个标准差和（或）出现骨折；⑤ 年龄小于 50 岁；⑥ 患者不能接受常规随访[5, 13]。双侧颈部探查术（bilateral neck exploration）是以往治疗 PHPT 的经典术式，术中依次探查双侧颈部的 4 枚甲状旁腺并切除病变的腺体，目前在很多医疗中心仍是首选术式。对于术前考虑多发甲状旁腺病变、甲状旁腺癌或伴发甲状腺肿瘤的病例，也应采用该术式。随着术前定位诊断准确性的提高，微创/小切口甲状旁腺切除术（minimally invasive parathyroidectomy，MIP）在 PHPT 治疗中的应用愈加广泛。MIP 相比于双侧颈部探查术创伤更小，对于术前定位明确的单发甲状旁腺病变优势明显[14]。术中 PTH 监测与快速冰冻病理有助于判断是否成功切除病变腺体。随着腔镜手术的发展，一些新型术式在 PHPT 手术治疗中的应用逐渐增多，包括视频辅助下微创甲状旁腺切除术（Miccoli 手术）、腔镜及机器人辅助甲状旁腺切除术等。Miccoli 手术通过视频辅助，可在 MIP 的基础上进一步缩小颈部切口，将切口长度控制在 2 cm 以内[15]。腔镜及机器人辅助甲状旁腺切除术可满足对颈部外观具有特殊要求的 PHPT 患者[16]。对于无法手术或拒绝手术的 PHPT 患者，应通过药物治疗控制高钙血症及骨吸收，常用的药物包括双膦酸盐、西那卡塞等。
4 多学科诊疗模式（multidisciplinary team，MDT）在 PHPT 中的应用
随着医学诊疗技术与理念的不断发展，MDT 已在一系列复杂、疑难疾病中体现出了其重要价值。PHPT 是涉及多个专业、需要多个学科共同参与诊疗的特殊病种。PHPT 的筛查与定性诊断需要内分泌科、肾内科、骨科、泌尿外科、检验科等科室合作，定位诊断需要超声科、核医学科、影像科等科室配合，手术治疗需要普通外科、麻醉科、病理科、胸外科、耳鼻喉科等科室协作。全面深入的多学科诊疗有助于为 PHPT 患者制定个性化的诊疗方案，避免误诊误治，从而提高 PHPT 的整体诊治水平。
目前国内很多医疗中心都有针对 PHPT 的 MDT 诊治体系。北京协和医院 PHPT 的 MDT 诊治雏形由甲状旁腺及骨代谢疾病奠基人—内分泌科刘士豪、朱宪彝及基本外科朱预等前辈建立，并于 2009 年由基本外科、内分泌科、核医学科、超声科等科室联合制定为规范化的诊治流程，具体流程如下：① 对于就诊考虑 PHPT 的患者，由内分泌科进行定性诊断，同时筛查是否存在家族/遗传性综合征。定性诊断明确后，通过甲状旁腺 B 超和 MIBI 显像联合定位，针对个别定位不明确的病例加做 PET/CT 或四维甲状旁腺增强 CT 等检查；② 对于定位明确、有手术指征的 PHPT 患者，由基本外科在颈丛麻醉下行 MIP 手术，术中通过冰冻病理确认是否成功切除病变腺体，对于多发病变、异位病灶等特殊病例个体化调整手术方案；③ 术后由内分泌科骨代谢专业门诊长期随访，调控骨代谢平衡，并监测是否存在复发等情况。2010 年由基本外科、肾内科、内分泌科、核医学科、超声科等科室联合制定了继发性甲状旁腺功能亢进症的诊治流程，具体流程如下：① 若无高钙（甚至低钙），可行骨化三醇、碳酸钙等治疗；② 若存在高钙和高磷，治疗目标则为降低 PTH，治疗方案中若不含骨化三醇，可加用非钙磷结合剂和拟钙剂；③ 对于透析患者，iPTH 应维持在正常值上限的 2～9 倍区间内；④ 对于药物治疗无效（PTH>1000 ng/mL）的严重病例，定位明确后由基本外科行手术治疗。对于复杂疑难病例，每周四组织于会诊中心，由多个学科集中讨论、共同确定诊治方案。
2016 年，中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会（以下简称为专委会）成立，成为了国内该领域唯一的二级学会，覆盖了多个相关学科、国内众多医疗中心。在此基础上，学会及下设学组的年会逐渐成为了全国甲状旁腺疾病的 MDT 诊疗平台，并通过互联网等多种形式在全国范围内形成了深远的辐射。不同单位、不同学科的专家在同一平台上针对某个具体病例或具体问题从多学科的角度展开广泛和深入的研讨，以患者为中心，共同推动甲状旁腺疾病诊疗的规范与进展。
5 我国 PHPT 诊治的现状与展望
与西方发达国家相比，我国 PHPT 的诊治情况有着自身的特点。PHPT 在西方发达国家是发病率仅次于糖尿病与甲状腺疾病的第三常见的内分泌疾病，而我国目前缺乏有关 PHPT 发病率的报道。但可以肯定的是，随着 PHPT 检出率的不断提高，PHPT 在我国不再是以往认为的罕见疾病。根据专委会 2019 年度的统计资料，国内 14 家医疗中心年度的 PHPT 总手术例数近 600 例，较 5 年前增加了一倍多，且呈现递增趋势。临床特征上，我国 PHPT 患者逐渐由症状型 PHPT 向无症状型 PHPT 转变，无症状 PHPT 患者比例约为 62%，亦呈现递增趋势。
综上，PHPT 在我国的诊治模式随着社会与医学的发展在不断转变，已从过去所认为的罕见少见疾病逐渐转变为目前引起人们重视的常见内分泌疾病。随着临床模式的改变，PHPT 发病将更为隐匿，临床医生对轻症或无症状型 PHPT 患者应注意早期识别，避免误诊漏诊，根据患者具体病情并基于多学科团队制定个体化诊疗方案，共同努力、密切合作，不断提高我国 PHPT 的综合诊治水平。