引用本文： 赵欣, 雷泽华, 高峰畏, 谢青云, 蒋康怡, 龚杰. 动脉优先入路与标准入路胰十二指肠切除术近远期疗效比较的 meta 分析. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(7): 920-929. doi: 10.7507/1007-9424.202009101 复制
自 Whipple 等[1]首次报道胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）以来，围绕着 PD 的诸多问题一直存在部分争议。虽然 PD 的切除范围广，但对于恶性肿瘤而言，其复发率却居高不下，严重影响着患者的远期预后[2-3]。恶性肿瘤的 R0 切除是决定其复发率及远期疗效的关键因素，因此提高 PD 的 R0 切除率一直是国内外胰腺外科研究的热点[4-5]。标准入路 PD（standard approach PD，S-PD）由门静脉-肠系膜上静脉入路，在处理肠系膜上动脉（superior mesenteric artery，SMA）根部时往往容易导致切缘阳性。国外学者通过对 S-PD 进行改良，发明了动脉优先入路 PD（artery-first approach PD，AF-PD），即由 SMA 入路，首先判断肿瘤与 SMA 的关系，相比于 S-PD 具有早期判断可切除性、动脉异常时暴露更佳、术中出血量更少、R0 切除率更高等优势[6-7]，但部分报道却指出两者在术中出血量、R0 切除率、远期生存率等方面并无差异[8-9]。为了探讨目前两种不同入路 PD 在近远期疗效上存在的差异，本研究通过 meta 分析的方法进行了评价，旨在为临床实践提供一定的循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）与设计良好的非 RCT 研究，文献质量评价为中-低度风险偏倚以及改良纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评分≥5 分者；文献为原始文献并且是已发表的一次文献；语种限定为中、英文。
1.1.2 研究对象
行 AF-PD（AF-PD 组）或 S-PD（S-PD 组）的患者。
1.1.3 结局指标
主要结局指标包括：R0 切除率、术后总体并发症发生率和胰瘘发生率。次要结局指标包括：手术时间、术中出血量、术中输血率、术后住院时间、总体生存（OS）率、术后肿瘤局部复发率和术后肿瘤转移率。
1.1.4 排除标准
排除标准：① 排除摘要、个案报道、综述、会议纪要等资料；② 排除无对照组的研究和缺乏观察结局指标的研究；③ 排除 Cochrane 偏倚风险评估表评估提示高度偏倚及 NOS 评分<5 分的研究。
1.2 文献检索及方法
计算机检索 PubMed、EMbase、TheCochrane Library、Web of Science、CBM、WanFang 和 CNKI 数据库，收集比较 AF-PD 与 S-DP 近期与远期疗效的 RCT 和非 RCT 研究，检索时限均从建库至 2019 年 12 月 30 日。中文检索词包括：动脉优先、动脉、标准、传统、入路、胰十二指肠切除术等；英文检索词包括：artery-first、artery、superior mesenteric artery first、SMA-first、artery-first approach、standard approach、traditional approach、conservative approach、PD、pancreaticoduodenectomy、Whipple procedure 等。根据检索后获得的参考文献进行第二次扩展检索，以提高符合条件的文献检出率。以 PubMed 数据库为例，其检索策略见框 1。
图1
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究员按照预先设置的提取表格，重复提取数据，如情况不一致，复核数据，如果存在争议由第 3 位研究者参与讨论并作决定。提取的数据：① 一般资料，包括文题、作者、发表日期、国家等；② 研究对象的一般资料，包括 AF-PD 组和 S-PD 组的病例数量，男女患者数量、年龄和病因；③ 纳入分析的结局指标，包括手术时间、术中出血量、术中输血率、R0 切除率、术后总体并发症发生率、胰瘘发生率、术后住院时间、肿瘤局部复发率、肿瘤转移率以及 1、2、3 、5 年 OS 率。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究员按照纳入研究类型，非 RCT 研究采用改良 NOS 量表[10]进行质量评价，RCT 研究采用 Cochrane 系统评价员手册 Version5.1.0 版本推荐的偏倚风险评估表[11]。评价出现分歧时由第 3 位研究员进行再次评价，协商解决。
1.5 统计学方法
利用 Cochrane 中心提供的 Revman 5.3 版本软件进行统计学分析。计数资料采用优势比（odds ratio，OR）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）为指标，计量资料采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其 95%CI 为指标。以 Q 检验和 I2 检验分析纳入文献的异质性，当纳入各研究结果间不存在明显异质性时（I2<50% 且P≥0.1），采用固定效应模型进行分析；当纳入各研究结果间存在明显异质性时（I2≥50% 或 P<0.1），采用随机效应模型分析并行敏感性分析。对研究数量>10 篇的指标绘制漏斗图进行发表偏倚评价。本研究为双侧检验，检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 文献基本特征及质量评价
本研究共检索出 653 篇文献，经筛选后纳入 30 篇文献[7-9, 12-38]，其中英文 27 篇，中文 3 篇，共 2 750 例患者（AF-PD 组 1 378 例，S-PD 组 1 372 例）。meta 分析的文献筛选流程图及结果见图 1，纳入文献的基本特征见表 1。2 篇 RCT 研究的偏倚风险评估均为低度风险，28 篇非 RCT 研究的 NOS 评分详见表 2。
图1
示文献检索流程及结果图
表1
纳入文献的一般特征
表2
纳入文献非 RCT 研究的 NOS 质量评价表
2.2 meta 分析结果
2.2.1 R0 切除率
纳入文献中共有 25 篇文献报道了 R0 切除率[8-9, 13, 15-21, 23-25, 27-38]。异质性分析结果显示，各文献之间不存在高度异质性（I2=25%，P=0.13），采用固定效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的 R0 切除率为 73.68%（781/1 060），高于 S-PD 组的 60.67%（620/1 022），差异有统计学意义 ［OR=1.83，95%CI（1.48，2.27），P<0.001］，见图 2。
图2
示 2 组 R0 切除率比较的森林图
2.2.2 术后总体并发症发生率
纳入文献中共有 27 篇文献报道了术后总体并发症发生率[8-9, 12, 14-29, 31-38]。异质性分析结果显示，各文献之间存在异质性（I2=36%，P=0.03），采用随机效应模型分析，结果显示，AF-PD 组的术后总体并发症发生率为 37.42%（488/1 304），S-PD 组为 38.08%（497/1 305），2 组比较差异无统计学意义 ［OR=0.98，95%CI（0.77，1.24），P=0.85］，见图 3。
图3
示 2 组术后总体并发症发生率比较的森林图
2.2.3 术后胰瘘发生率
纳入文献中共有 24 篇文献报道了术后胰瘘发生率[8-9, 12, 14-16, 18-20, 22-23, 25-28, 30-38]。异质性分析结果显示，各文献之间不存在高度异质性（I2=0，P=0.75），采用固定效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的术后胰瘘发生率为 12.72%（153/1 203），S-PD 组为 16.33%（201/1 231），AF-PD 组的术后胰瘘发生率比 S-PD 组更低，差异有统计学意义 ［OR=0.71，95%CI（0.56，0.90），P=0.005］，见图 4。
图4
示 2 组术后胰瘘发生率比较的森林图
2.2.4 手术时间
纳入文献中共有 25 篇文献报道了手术时间[8, 12-19, 21-22, 24-28, 30-38]。异质性分析结果显示，各文献之间存在高度异质性（I2=96%，P<0.000 01），采用随机效应模型分析。结果显示，2 组的手术时间比较差异无统计学意义 ［WMD=–19.59，95%CI（–43.54，4.37），P=0.110］，见表 3。
表3
次要指标的 meta 分析结果
2.2.5 术中出血量
纳入文献中共有 24 篇文献报道了术中出血量[7, 9, 12, 14-19, 21-22, 25-28, 30-38]。异质性分析结果显示，各文献之间存在高度异质性（I2=96%，P<0.000 01），采用随机效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的术中出血量比 S-PD 组少，差异有统计学意义 ［WMD=–175.87，95%CI（–239.71，–112.04），P<0.001］，见表 3。
2.2.6 术中输血率
纳入文献中共有 14 篇文献报道了术中输血率[9, 14, 18-19, 21-23, 25, 28-29, 33-35, 38]。异质性分析结果显示，各文献之间存在高度异质性（I2=81%，P<0.000 01），采用随机效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的术中输血率为 15.23%（117/768），比 S-PD 组的 37.53%（316/842）更低，差异有统计学意义 ［OR=0.36，95%CI（0.18，0.70），P=0.002］，见表 3。
2.2.7 术后住院时间
纳入文献中共有 18 篇文献报道了术后住院时间[9, 13, 15-16, 18-19, 21-22, 24-26, 28, 30-33, 35, 38]。异质性分析结果显示，各文献之间存在高度异质性（I2=93%，P<0.000 01），采用随机效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的术后住院时间比 S-PD 组更短，差异有统计学意义 ［WMD=–2.69，95%CI（–4.63，–0.75），P=0.007］，见表 3。
2.2.8 术后肿瘤局部复发率
纳入文献中共有 9 篇文献报道了术后肿瘤局部复发率[13, 16, 18, 20, 23, 27, 29, 34-35]，异质性分析结果显示，各文献之间存在高度异质性（I2=54%，P=0.03），采用随机效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的术后肿瘤局部复发率比 S-PD 组更低，差异有统计学意义 ［OR=0.43，95%CI（0.24，0.76），P=0.004］，见表 3。
2.2.9 术后肿瘤转移率
纳入文献中有 7 篇文献报道了肿瘤肝转移率[13, 18, 20, 24, 27, 29, 35]，5 篇文献报道了肿瘤腹膜转移率[18, 20, 27, 29, 35]，3 篇文献报道了肿瘤肺转移率[18, 24, 29]，异质性分析结果显示均不存在高度异质性（I2=0，P>0.10），采用固定效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的术后肿瘤肝转移率比 S-PD 组更低，差异有统计学意义 ［OR=0.60，95%CI（0.40，0.90），P=0.010］，而 2 组的肿瘤腹膜转移率 ［OR=0.77，95%CI（0.43，1.37），P=0.370］及肺转移率 ［OR=0.70，95%CI（0.26，1.89），P=0.480］ 比较差异均无统计学意义，见表 3。
2.2.10 OS
纳入文献中共有 11 篇文献报道了 1 年 OS 率[8, 13, 16, 18, 21, 23-24, 27, 29, 34-35]，8 篇文献报道了 2 年 OS 率[8, 13, 16, 21, 23-24, 29, 34]，9 篇文献[8, 13, 16, 21, 23-24, 27, 29, 35]报道了 3 年 OS 率，4 篇文献报道了 5 年 OS 率[8, 16, 29, 35]。异质性分析结果显示，在 1 年 OS 率方面各文献之间存在高度异质性（I2=53%、P=0.03），采用随机效应模型分析；2 、3 和 5 年 OS 率的异质性分析结果表明不存在高度异质性（I2=0、I2=24%，I2=0，P>0.10），采用固定效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的 1 年 ［OR=1.95，95%CI（1.20，3.18），P=0.007］、2 年 ［OR=2.04，95%CI（1.48，2.80），P<0.000 1］、3 年 ［OR=2.09，95%CI （1.35，3.24），P=0.001］及 5 年 ［OR=2.06，95%CI（1.28，3.33），P=0.003］ OS 率均优于 S-PD 组，差异均有统计学意义，见表 3。
2.3 敏感性分析及发表偏倚评估
对存在高度异质性结果，逐一剔除纳入文献，其中手术时间、术中出血量、术中输血率、术后住院时间及 1 年 OS 率的结果趋于一致，提示以上分析结果稳定。而术后总体并发症发生率在剔除李秀东等[27]研究后，异质性明显降低为I2=15%；术后肿瘤局部复发率去除 Elwahab 等[35]研究后，异质性明显降低为 I2=14%，再次以固定效应模型分析剔除后的研究，结果显示，2 组术后总体并发症发生率的差异仍无统计学意义 ［OR=0.89，95%CI（0.74，1.07），P<0.05］，而 AF-PD 组的术后肿瘤局部复发率仍低于 S-PD 组 ［OR=0.36，95%CI（0.24，0.54），P<0.05］，差异有统计学意义。绘制手术时间、术中出血量、术中输血率、术后总体并发症发生率、R0 切除率、术后胰瘘发生率、术后住院时间和 1 年 OS 率的漏斗图以评价偏倚，发现散点在漏斗两侧的分布基本对称，提示本 meta 分析无明显发表偏倚。本研究主要指标的漏斗图见图 5。
图5
示主要结局指标的漏斗图
a：R0 切除率；b：术后总体并发症发生率；c：术后胰瘘发生率
3 讨论
自 20 世纪 90 年代开始，Nakao 等[39]和 Leach 等[40]相继对 AF-PD 进行了报道，期间国内外学者的大量研究显示，AF-PD 在治疗胰腺癌、壶腹部周围癌等疾病的近远期疗效上具有一定的优势[12-35]。目前动脉优先入路包括左后侧入路、右后侧入路、前方入路、上方入路等，其主要目的在于早期判断肿瘤与 SMA 的关系，评估肿瘤的可切除性，通过充分清扫 SMA 右侧来提高 R0 切除率[41-42]。此外，早期评估 SMA 的变异情况能够降低 PD 术中血管医源性损伤概率，减少术中出血，提高手术安全性[42-43]。但 AF-PD 自问世以来，其与 S-PD 近远期疗效的差异一直存在较大争议。Negoi 等[44]纳入 14 项研究的荟萃分析表明，AF-PD 与 S-PD 在 R0 切除率、肝转移率以及 1、2、3 年 OS 率方面比较无差异；而 Ironside 等[45]的 meta 分析结果却表明，AF-PD 在 R0 切除率、并发症方面等更具优势；最近 Sabater 等[9]的研究表明，两种手术入路在术中出血量、R0 切除率、并发症情况等方面并未发现差异。因此，本研究通过纳入更多高质量的研究，利用 meta 分析来更加系统地评价 AF-PD 与 S-PD 在近远期疗效上存在的差异。
本 meta 分析结果显示，在近期疗效方面，AF-PD 组的术中出血量更少，并且术中输血率更低。术中出血量及术中输血率是影响 PD 预后的重要因素，AF-PD 能够在结扎胰头周围静脉之前，早期识别变异动脉并结扎胰十二指肠下动脉，这样可以减少变异动脉的损伤和胰头充血[46-48]。另一方面，动脉优先入路更容易结扎由胰头部汇流到门静脉与肠系膜上静脉的细小静脉，而这些细小静脉在标准入路时更容易撕裂造成出血。因此，AF-PD 能够减少术中出血量并相应降低输血率。研究报道[49-50]表明，AF-PD 的手术难度比 S-PD 更大，原因在于动脉优先入路能够实现 SMA 以及腹腔干右侧组织的完全切除，充分清扫和骨骼化 SMA 起始部及右侧。随着清扫范围的扩大不可避免会延长手术时间及增加术后并发症的发生风险，但在本研究中两组在手术时间以及术后总体并发症发生率上的差异并无统计学意义。而在 R0 切除率方面，AF-PD 优于 S-PD，尽管纳入文献中部分研究包括良性病例，但这只占纳入病例的极少数，另外本研究中对 R0 切除率进行的偏倚分析也并未得到明显偏倚结果。在术后胰瘘发生率方面，AF-PD 组术后胰瘘发生率更低的具体机制尚不清楚，胰腺的质地、胰管的吻合方式等都是影响术后胰瘘的关键因素，但低胰瘘发生率加快了术后患者的恢复，缩短了其住院时间[51-52]。
在远期疗效方面，与 S-PD 组比较，AF-PD 组的 R0 切除率更高，肿瘤局部复发率更低，虽异质性较高，但敏感性分析仍然支持这一结论。在肿瘤转移方面，动脉入路更能够实现术中对肿瘤的“no touch”原则，避免对肿瘤的挤压造成肿瘤转移，而 S-PD 对肿瘤的压迫增加了肿瘤在门静脉系统内扩散的风险。本研究结果表明，AF-PD 组的肝转移率更低，而在腹膜转移和肺转移率上 2 组差异不大。在 OS 率上，AF-PD 组的 1、2、3 和 5 年 OS 率均高于 S-PD 组，一方面在于 AF-PD 的 R0 切除率更高，而肿瘤局部复发和转移率更低；另一方面早期发现 SMA 边缘阳性可能会使外科医生放弃手术，在患者的选择上 AF-PD 或许更优于 S-PD，从而影响报道的远期疗效。综上，本研究结果表明，AF-PD 的远期疗效优于 S-PD。
当然，本研究仍存在一定的局限性：第一，纳入研究大多数为回顾性分析，RCT 研究纳入少，并且部分原始文献的样本量小；第二，由于病因的混杂性，部分研究只纳入了胰腺癌，而有的研究纳入了胰腺癌和壶腹部周围癌，极少数文献病因还包括良性病变；第三，术前与术后的辅助治疗的不一致性，部分研究行新辅助治疗，而部分却没有，这可能会对结果带来一定的偏倚影响；第四，在肿瘤复发率及转移率方面，因各研究的随访时间不一致，无法对以上指标按时间进行分层亚组分析。因此，本研究结果仍需要多中心大型 RCT 研究加以佐证。
总之，本 meta 分析结果显示，AF-PD 比 S-PD 具有术中出血少、R0 切除率高、术后胰瘘发生率低、住院时间短、肿瘤局部复发率低、肝转移率低及总体 OS 率高的优势，但因纳入研究的质量限制，以上结论仍需开展更多高质量的研究予以验证。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：赵欣、雷泽华和高峰畏负责开题和课题设计；赵欣和谢青云负责资料汇总整理及论文书写；蒋康怡和龚杰负责资料统计分析；雷泽华和高峰畏负责文章的审核校对。
自 Whipple 等[1]首次报道胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）以来，围绕着 PD 的诸多问题一直存在部分争议。虽然 PD 的切除范围广，但对于恶性肿瘤而言，其复发率却居高不下，严重影响着患者的远期预后[2-3]。恶性肿瘤的 R0 切除是决定其复发率及远期疗效的关键因素，因此提高 PD 的 R0 切除率一直是国内外胰腺外科研究的热点[4-5]。标准入路 PD（standard approach PD，S-PD）由门静脉-肠系膜上静脉入路，在处理肠系膜上动脉（superior mesenteric artery，SMA）根部时往往容易导致切缘阳性。国外学者通过对 S-PD 进行改良，发明了动脉优先入路 PD（artery-first approach PD，AF-PD），即由 SMA 入路，首先判断肿瘤与 SMA 的关系，相比于 S-PD 具有早期判断可切除性、动脉异常时暴露更佳、术中出血量更少、R0 切除率更高等优势[6-7]，但部分报道却指出两者在术中出血量、R0 切除率、远期生存率等方面并无差异[8-9]。为了探讨目前两种不同入路 PD 在近远期疗效上存在的差异，本研究通过 meta 分析的方法进行了评价，旨在为临床实践提供一定的循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）与设计良好的非 RCT 研究，文献质量评价为中-低度风险偏倚以及改良纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评分≥5 分者；文献为原始文献并且是已发表的一次文献；语种限定为中、英文。
1.1.2 研究对象
行 AF-PD（AF-PD 组）或 S-PD（S-PD 组）的患者。
1.1.3 结局指标
主要结局指标包括：R0 切除率、术后总体并发症发生率和胰瘘发生率。次要结局指标包括：手术时间、术中出血量、术中输血率、术后住院时间、总体生存（OS）率、术后肿瘤局部复发率和术后肿瘤转移率。
1.1.4 排除标准
排除标准：① 排除摘要、个案报道、综述、会议纪要等资料；② 排除无对照组的研究和缺乏观察结局指标的研究；③ 排除 Cochrane 偏倚风险评估表评估提示高度偏倚及 NOS 评分<5 分的研究。
1.2 文献检索及方法
计算机检索 PubMed、EMbase、TheCochrane Library、Web of Science、CBM、WanFang 和 CNKI 数据库，收集比较 AF-PD 与 S-DP 近期与远期疗效的 RCT 和非 RCT 研究，检索时限均从建库至 2019 年 12 月 30 日。中文检索词包括：动脉优先、动脉、标准、传统、入路、胰十二指肠切除术等；英文检索词包括：artery-first、artery、superior mesenteric artery first、SMA-first、artery-first approach、standard approach、traditional approach、conservative approach、PD、pancreaticoduodenectomy、Whipple procedure 等。根据检索后获得的参考文献进行第二次扩展检索，以提高符合条件的文献检出率。以 PubMed 数据库为例，其检索策略见框 1。
图1
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究员按照预先设置的提取表格，重复提取数据，如情况不一致，复核数据，如果存在争议由第 3 位研究者参与讨论并作决定。提取的数据：① 一般资料，包括文题、作者、发表日期、国家等；② 研究对象的一般资料，包括 AF-PD 组和 S-PD 组的病例数量，男女患者数量、年龄和病因；③ 纳入分析的结局指标，包括手术时间、术中出血量、术中输血率、R0 切除率、术后总体并发症发生率、胰瘘发生率、术后住院时间、肿瘤局部复发率、肿瘤转移率以及 1、2、3 、5 年 OS 率。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究员按照纳入研究类型，非 RCT 研究采用改良 NOS 量表[10]进行质量评价，RCT 研究采用 Cochrane 系统评价员手册 Version5.1.0 版本推荐的偏倚风险评估表[11]。评价出现分歧时由第 3 位研究员进行再次评价，协商解决。
1.5 统计学方法
利用 Cochrane 中心提供的 Revman 5.3 版本软件进行统计学分析。计数资料采用优势比（odds ratio，OR）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）为指标，计量资料采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其 95%CI 为指标。以 Q 检验和 I2 检验分析纳入文献的异质性，当纳入各研究结果间不存在明显异质性时（I2<50% 且P≥0.1），采用固定效应模型进行分析；当纳入各研究结果间存在明显异质性时（I2≥50% 或 P<0.1），采用随机效应模型分析并行敏感性分析。对研究数量>10 篇的指标绘制漏斗图进行发表偏倚评价。本研究为双侧检验，检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 文献基本特征及质量评价
本研究共检索出 653 篇文献，经筛选后纳入 30 篇文献[7-9, 12-38]，其中英文 27 篇，中文 3 篇，共 2 750 例患者（AF-PD 组 1 378 例，S-PD 组 1 372 例）。meta 分析的文献筛选流程图及结果见图 1，纳入文献的基本特征见表 1。2 篇 RCT 研究的偏倚风险评估均为低度风险，28 篇非 RCT 研究的 NOS 评分详见表 2。
图1
示文献检索流程及结果图
表1
纳入文献的一般特征
表2
纳入文献非 RCT 研究的 NOS 质量评价表
2.2 meta 分析结果
2.2.1 R0 切除率
纳入文献中共有 25 篇文献报道了 R0 切除率[8-9, 13, 15-21, 23-25, 27-38]。异质性分析结果显示，各文献之间不存在高度异质性（I2=25%，P=0.13），采用固定效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的 R0 切除率为 73.68%（781/1 060），高于 S-PD 组的 60.67%（620/1 022），差异有统计学意义 ［OR=1.83，95%CI（1.48，2.27），P<0.001］，见图 2。
图2
示 2 组 R0 切除率比较的森林图
2.2.2 术后总体并发症发生率
纳入文献中共有 27 篇文献报道了术后总体并发症发生率[8-9, 12, 14-29, 31-38]。异质性分析结果显示，各文献之间存在异质性（I2=36%，P=0.03），采用随机效应模型分析，结果显示，AF-PD 组的术后总体并发症发生率为 37.42%（488/1 304），S-PD 组为 38.08%（497/1 305），2 组比较差异无统计学意义 ［OR=0.98，95%CI（0.77，1.24），P=0.85］，见图 3。
图3
示 2 组术后总体并发症发生率比较的森林图
2.2.3 术后胰瘘发生率
纳入文献中共有 24 篇文献报道了术后胰瘘发生率[8-9, 12, 14-16, 18-20, 22-23, 25-28, 30-38]。异质性分析结果显示，各文献之间不存在高度异质性（I2=0，P=0.75），采用固定效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的术后胰瘘发生率为 12.72%（153/1 203），S-PD 组为 16.33%（201/1 231），AF-PD 组的术后胰瘘发生率比 S-PD 组更低，差异有统计学意义 ［OR=0.71，95%CI（0.56，0.90），P=0.005］，见图 4。
图4
示 2 组术后胰瘘发生率比较的森林图
2.2.4 手术时间
纳入文献中共有 25 篇文献报道了手术时间[8, 12-19, 21-22, 24-28, 30-38]。异质性分析结果显示，各文献之间存在高度异质性（I2=96%，P<0.000 01），采用随机效应模型分析。结果显示，2 组的手术时间比较差异无统计学意义 ［WMD=–19.59，95%CI（–43.54，4.37），P=0.110］，见表 3。
表3
次要指标的 meta 分析结果
2.2.5 术中出血量
纳入文献中共有 24 篇文献报道了术中出血量[7, 9, 12, 14-19, 21-22, 25-28, 30-38]。异质性分析结果显示，各文献之间存在高度异质性（I2=96%，P<0.000 01），采用随机效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的术中出血量比 S-PD 组少，差异有统计学意义 ［WMD=–175.87，95%CI（–239.71，–112.04），P<0.001］，见表 3。
2.2.6 术中输血率
纳入文献中共有 14 篇文献报道了术中输血率[9, 14, 18-19, 21-23, 25, 28-29, 33-35, 38]。异质性分析结果显示，各文献之间存在高度异质性（I2=81%，P<0.000 01），采用随机效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的术中输血率为 15.23%（117/768），比 S-PD 组的 37.53%（316/842）更低，差异有统计学意义 ［OR=0.36，95%CI（0.18，0.70），P=0.002］，见表 3。
2.2.7 术后住院时间
纳入文献中共有 18 篇文献报道了术后住院时间[9, 13, 15-16, 18-19, 21-22, 24-26, 28, 30-33, 35, 38]。异质性分析结果显示，各文献之间存在高度异质性（I2=93%，P<0.000 01），采用随机效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的术后住院时间比 S-PD 组更短，差异有统计学意义 ［WMD=–2.69，95%CI（–4.63，–0.75），P=0.007］，见表 3。
2.2.8 术后肿瘤局部复发率
纳入文献中共有 9 篇文献报道了术后肿瘤局部复发率[13, 16, 18, 20, 23, 27, 29, 34-35]，异质性分析结果显示，各文献之间存在高度异质性（I2=54%，P=0.03），采用随机效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的术后肿瘤局部复发率比 S-PD 组更低，差异有统计学意义 ［OR=0.43，95%CI（0.24，0.76），P=0.004］，见表 3。
2.2.9 术后肿瘤转移率
纳入文献中有 7 篇文献报道了肿瘤肝转移率[13, 18, 20, 24, 27, 29, 35]，5 篇文献报道了肿瘤腹膜转移率[18, 20, 27, 29, 35]，3 篇文献报道了肿瘤肺转移率[18, 24, 29]，异质性分析结果显示均不存在高度异质性（I2=0，P>0.10），采用固定效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的术后肿瘤肝转移率比 S-PD 组更低，差异有统计学意义 ［OR=0.60，95%CI（0.40，0.90），P=0.010］，而 2 组的肿瘤腹膜转移率 ［OR=0.77，95%CI（0.43，1.37），P=0.370］及肺转移率 ［OR=0.70，95%CI（0.26，1.89），P=0.480］ 比较差异均无统计学意义，见表 3。
2.2.10 OS
纳入文献中共有 11 篇文献报道了 1 年 OS 率[8, 13, 16, 18, 21, 23-24, 27, 29, 34-35]，8 篇文献报道了 2 年 OS 率[8, 13, 16, 21, 23-24, 29, 34]，9 篇文献[8, 13, 16, 21, 23-24, 27, 29, 35]报道了 3 年 OS 率，4 篇文献报道了 5 年 OS 率[8, 16, 29, 35]。异质性分析结果显示，在 1 年 OS 率方面各文献之间存在高度异质性（I2=53%、P=0.03），采用随机效应模型分析；2 、3 和 5 年 OS 率的异质性分析结果表明不存在高度异质性（I2=0、I2=24%，I2=0，P>0.10），采用固定效应模型分析。结果显示，AF-PD 组的 1 年 ［OR=1.95，95%CI（1.20，3.18），P=0.007］、2 年 ［OR=2.04，95%CI（1.48，2.80），P<0.000 1］、3 年 ［OR=2.09，95%CI （1.35，3.24），P=0.001］及 5 年 ［OR=2.06，95%CI（1.28，3.33），P=0.003］ OS 率均优于 S-PD 组，差异均有统计学意义，见表 3。
2.3 敏感性分析及发表偏倚评估
对存在高度异质性结果，逐一剔除纳入文献，其中手术时间、术中出血量、术中输血率、术后住院时间及 1 年 OS 率的结果趋于一致，提示以上分析结果稳定。而术后总体并发症发生率在剔除李秀东等[27]研究后，异质性明显降低为I2=15%；术后肿瘤局部复发率去除 Elwahab 等[35]研究后，异质性明显降低为 I2=14%，再次以固定效应模型分析剔除后的研究，结果显示，2 组术后总体并发症发生率的差异仍无统计学意义 ［OR=0.89，95%CI（0.74，1.07），P<0.05］，而 AF-PD 组的术后肿瘤局部复发率仍低于 S-PD 组 ［OR=0.36，95%CI（0.24，0.54），P<0.05］，差异有统计学意义。绘制手术时间、术中出血量、术中输血率、术后总体并发症发生率、R0 切除率、术后胰瘘发生率、术后住院时间和 1 年 OS 率的漏斗图以评价偏倚，发现散点在漏斗两侧的分布基本对称，提示本 meta 分析无明显发表偏倚。本研究主要指标的漏斗图见图 5。
图5
示主要结局指标的漏斗图
a：R0 切除率；b：术后总体并发症发生率；c：术后胰瘘发生率
3 讨论
自 20 世纪 90 年代开始，Nakao 等[39]和 Leach 等[40]相继对 AF-PD 进行了报道，期间国内外学者的大量研究显示，AF-PD 在治疗胰腺癌、壶腹部周围癌等疾病的近远期疗效上具有一定的优势[12-35]。目前动脉优先入路包括左后侧入路、右后侧入路、前方入路、上方入路等，其主要目的在于早期判断肿瘤与 SMA 的关系，评估肿瘤的可切除性，通过充分清扫 SMA 右侧来提高 R0 切除率[41-42]。此外，早期评估 SMA 的变异情况能够降低 PD 术中血管医源性损伤概率，减少术中出血，提高手术安全性[42-43]。但 AF-PD 自问世以来，其与 S-PD 近远期疗效的差异一直存在较大争议。Negoi 等[44]纳入 14 项研究的荟萃分析表明，AF-PD 与 S-PD 在 R0 切除率、肝转移率以及 1、2、3 年 OS 率方面比较无差异；而 Ironside 等[45]的 meta 分析结果却表明，AF-PD 在 R0 切除率、并发症方面等更具优势；最近 Sabater 等[9]的研究表明，两种手术入路在术中出血量、R0 切除率、并发症情况等方面并未发现差异。因此，本研究通过纳入更多高质量的研究，利用 meta 分析来更加系统地评价 AF-PD 与 S-PD 在近远期疗效上存在的差异。
本 meta 分析结果显示，在近期疗效方面，AF-PD 组的术中出血量更少，并且术中输血率更低。术中出血量及术中输血率是影响 PD 预后的重要因素，AF-PD 能够在结扎胰头周围静脉之前，早期识别变异动脉并结扎胰十二指肠下动脉，这样可以减少变异动脉的损伤和胰头充血[46-48]。另一方面，动脉优先入路更容易结扎由胰头部汇流到门静脉与肠系膜上静脉的细小静脉，而这些细小静脉在标准入路时更容易撕裂造成出血。因此，AF-PD 能够减少术中出血量并相应降低输血率。研究报道[49-50]表明，AF-PD 的手术难度比 S-PD 更大，原因在于动脉优先入路能够实现 SMA 以及腹腔干右侧组织的完全切除，充分清扫和骨骼化 SMA 起始部及右侧。随着清扫范围的扩大不可避免会延长手术时间及增加术后并发症的发生风险，但在本研究中两组在手术时间以及术后总体并发症发生率上的差异并无统计学意义。而在 R0 切除率方面，AF-PD 优于 S-PD，尽管纳入文献中部分研究包括良性病例，但这只占纳入病例的极少数，另外本研究中对 R0 切除率进行的偏倚分析也并未得到明显偏倚结果。在术后胰瘘发生率方面，AF-PD 组术后胰瘘发生率更低的具体机制尚不清楚，胰腺的质地、胰管的吻合方式等都是影响术后胰瘘的关键因素，但低胰瘘发生率加快了术后患者的恢复，缩短了其住院时间[51-52]。
在远期疗效方面，与 S-PD 组比较，AF-PD 组的 R0 切除率更高，肿瘤局部复发率更低，虽异质性较高，但敏感性分析仍然支持这一结论。在肿瘤转移方面，动脉入路更能够实现术中对肿瘤的“no touch”原则，避免对肿瘤的挤压造成肿瘤转移，而 S-PD 对肿瘤的压迫增加了肿瘤在门静脉系统内扩散的风险。本研究结果表明，AF-PD 组的肝转移率更低，而在腹膜转移和肺转移率上 2 组差异不大。在 OS 率上，AF-PD 组的 1、2、3 和 5 年 OS 率均高于 S-PD 组，一方面在于 AF-PD 的 R0 切除率更高，而肿瘤局部复发和转移率更低；另一方面早期发现 SMA 边缘阳性可能会使外科医生放弃手术，在患者的选择上 AF-PD 或许更优于 S-PD，从而影响报道的远期疗效。综上，本研究结果表明，AF-PD 的远期疗效优于 S-PD。
当然，本研究仍存在一定的局限性：第一，纳入研究大多数为回顾性分析，RCT 研究纳入少，并且部分原始文献的样本量小；第二，由于病因的混杂性，部分研究只纳入了胰腺癌，而有的研究纳入了胰腺癌和壶腹部周围癌，极少数文献病因还包括良性病变；第三，术前与术后的辅助治疗的不一致性，部分研究行新辅助治疗，而部分却没有，这可能会对结果带来一定的偏倚影响；第四，在肿瘤复发率及转移率方面，因各研究的随访时间不一致，无法对以上指标按时间进行分层亚组分析。因此，本研究结果仍需要多中心大型 RCT 研究加以佐证。
总之，本 meta 分析结果显示，AF-PD 比 S-PD 具有术中出血少、R0 切除率高、术后胰瘘发生率低、住院时间短、肿瘤局部复发率低、肝转移率低及总体 OS 率高的优势，但因纳入研究的质量限制，以上结论仍需开展更多高质量的研究予以验证。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：赵欣、雷泽华和高峰畏负责开题和课题设计；赵欣和谢青云负责资料汇总整理及论文书写；蒋康怡和龚杰负责资料统计分析；雷泽华和高峰畏负责文章的审核校对。
