引用本文： 刘晋廷, 王荣, 黄建军. CD147 促进乳腺癌进展的作用机制及相关诊疗的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(10): 1372-1377. doi: 10.7507/1007-9424.202011095 复制
乳腺癌在女性恶性肿瘤中最常见且其发病率逐年升高，截至 2018 年，全球范围内约有 210 万新发乳腺癌病例且其发病率占全球恶性肿瘤患者的 11.6%，约占女性恶性肿瘤病例的 1/4[1]；最新发布的 2020 年全球恶性肿瘤统计报告显示，估计近 230 万（11.7%）新发乳腺癌病例，女性乳腺癌超过肺癌（220 万，11.4%）成为最常见肿瘤[2]。我国国家癌症中心发布的 2014 年我国新发恶性肿瘤数据，乳腺癌发病率约占女性恶性肿瘤的 16.5%，居女性首位；并且提出虽然随着化疗、内分泌治疗、靶向治疗等综合治疗手段的运用，患者的病死率大幅度下降，但仍约有 23.67% 的女性因肿瘤复发或转移而死亡[3]。实体肿瘤的发生发展是由多因素参与、多阶段逐步形成的。肿瘤微环境由间质细胞和细胞外基质组成，肿瘤细胞外基质不单单起到包裹固定肿瘤细胞的作用，还通过基底膜降解、基质渗透性、肿瘤细胞的向前运动（包括继发性生长）以及肿瘤细胞与宿主基质细胞之间的相互作用而促进肿瘤浸润、转移等多环节病理过程的发生[4]。CD147 广泛表达于恶性肿瘤细胞表面，可通过不同的作用机制诱导产生基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）降解细胞外基质、血管生成、微环境形成，并通过多种不同的分子信号通路影响乳腺癌的浸润转移及耐药，在乳腺癌进展中发挥了重要作用，其可能成为乳腺癌诊断和治疗的靶点。笔者综述了 CD147 在乳腺癌浸润转移、治疗及耐药中的相关作用机制，为相关研究提供参考。
1 CD147
CD147 属于免疫球蛋白超家族，是存在于多种组织中的一种高度糖基化的单次跨膜糖蛋白[5]，因其在不同物种、组织、细胞中独立被鉴定并测得相同的氨基酸序列，又被称为 Basigin、OX-47、Neurothelin、5A11、CE9、gp42、M6 抗原和 HT7 抗原[6]。由于糖基化程度不同，CD147 相对分子质量为（35～65）×103，使其功能作用在不同组织中表现各异[7]。CD147 的作用广泛，在促进营养物质转运、炎性白细胞迁移、诱导 MMPs 和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）生成、精子形成、淋巴细胞活化、机体免疫、组织修复、神经传导活性、单羧酸转运体表达中起作用，同时也调节阿尔兹海默症淀粉样 β 肽产生的 γ 分泌酶复合体。CD147 是一种新的细胞表面黏附因子，参与细胞间及细胞和基质间的黏附作用[8]，在脑胶质瘤[9]、肝癌[10]等肿瘤细胞中高表达，在肿瘤的发生、发展、浸润、转移中发挥作用。肿瘤细胞通过分泌 CD147 诱导自身及成纤维细胞分泌 MMPs 和 VEGF 分别促进细胞外基质的降解及肿瘤新生血管的形成，从而突破细胞外基质的包裹，发生实体肿瘤侵袭。
2 CD147 促进乳腺癌浸润转移的作用机制
有研究[11]表明，CD147 在乳腺癌组织中高表达且诱导 MMPs 表达增加，从而在促进肿瘤的生长、浸润、转移中发挥重要作用。下面将从 CD147 诱导 MMPs 的作用及其相关通路、促进血管生成、肿瘤微环境形成以及其他相关机制作用方面进行介绍。
2.1 CD147 诱导 MMPs 的作用及其相关通路
2.1.1 CD147 诱导 MMPs 的作用
MMPs 是一组锌离子依赖性内肽酶，广泛分布于植物、脊椎动物和无脊椎动物中，是细胞外基质降解过程中必不可缺少的酶，几乎能降解细胞外基质（由纤维蛋白、蛋白多糖、糖胺聚糖和糖蛋白组成）的所有成分。目前至少发现了 28 个 MMPs 家族成员，根据其区域结构可分为 4 类，即胶原酶、明胶酶、基质溶解酶、膜型 MMPs。MMPs 不同成员以不同方式和途径在乳腺癌的发展中发挥作用。如有研究[12-13] 表明，MMP-1 在乳腺癌中高表达且与增加扩散（Ki-67>20%）、肿瘤级别及患者较差的预后有关；Gupta 等[14]在乳腺癌模型中发现，MMP-1、MMP-2 与其他生长因子协同参与介导肿瘤血管生成及肺转移；Kessenbrock 等[15]报道 MMP-3 通过其血红素结构域可以将 Wnt5B 呈递给受体，诱导大量的乳腺癌干细胞生成；另有研究者[16-17]也报道，MMP-7 在良恶性乳腺肿瘤中皆有表达，其在恶性肿瘤中降解 Ⅳ 型胶原、纤维蛋白、层黏连蛋白而诱导肿瘤生长和侵袭性，与乳腺癌风险呈显著相关性，是乳腺癌脑、肺转移的预后标志物，同时 MMP-7 及其启动子甲基化也是区分基底样细胞癌和其他亚型乳腺癌的标志，它还可以激活 MMP-1、MMP-2、MMP-9 等共同发挥作用；也有研究者[18-19]报道，MMP-11 在肿瘤周围基质细胞中高表达，其表达水平及活性与肿瘤患者的生存率相关，并且也可用于预测他莫昔芬治疗的淋巴结阴性乳腺癌的复发；Knutti 等[20]研究证明，MMP-14 表达与乳腺癌的侵袭性增加相关。由于传统上 MMPs 被定义为细胞外基质降解蛋白酶，因而对于 MMPs 靶点的研究（MMPs 抑制剂）一直是肿瘤治疗的热点，但是随着一些 MMPs 抑制剂Ⅲ期临床试验的失败[21]，研究者们对于 MMPs 进一步探索过程中发现，MMPs 的大多数底物不是细胞外基质相关蛋白，而是与趋化因子或细胞因子、细胞迁移、激酶信号传导或转录因素有关。
2.1.2 CD147 诱导 MMPs 的相关通路
CD147 可通过自分泌和旁分泌两种方式刺激肿瘤细胞分泌 MMPs，MMPs 可促进肿瘤基质可溶性 CD147 的表达，正反馈刺激 MMPs 和新的 CD147 产生，并且肿瘤细胞表面的 CD147 可通过嗜同性作用激活下游信号通路刺激 MMPs 的产生[22]。CD147 的胞外区域存在 3 个天冬酰胺残基的糖基化位点，糖基化参与调节 CD147 的功能，是 MMPs 转录的先决条件[23-24]。但是也有研究[25-26]结果表明，非糖基化 CD147 或 N 末端 IgC2 结构域所对应的肽能够刺激 MMPs，糖基化似乎不起作用。CD147 可激活细胞外蛋白调节激酶（ERK）、局部黏着斑激酶、磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）-Akt 信号或破坏一氧化氮/环磷酸鸟苷对钙离子的调节作用，增强肿瘤细胞分泌 MMPs，促进肿瘤细胞的发展[27]。肿瘤细胞与巨噬细胞通过 CD147 诱导巨噬细胞释放 MMPs 并支持肿瘤细胞侵袭[28]。Taylor 等[29]的研究证明，乳腺癌细胞衍生的 CD147 通过磷脂酶 A2 和 5-脂氧合酶催化途径刺激成纤维细胞 MMP-2 释放，这与以往的环加氧酶介导肿瘤发生有所不同。近来有研究[30]表明，成纤维细胞产生的 CD73 是 CD147 促进上皮样肉瘤细胞产生 MMP-2 的关键因子。
从通过对 CD147 诱导 MMPs 的作用及其相关通路的综述发现，MMPs 主要通过破坏基质的Ⅳ型胶原蛋白降解平衡而促进肿瘤细胞突破基底膜和细胞外基质构成的组织屏障，从而侵袭周围组织[31]。CD147 可刺激肿瘤细胞、成纤维细胞分泌 MMPs 与自身形成复合物，通过自分泌、旁分泌等方式刺激肿瘤细胞分泌 MMPs，为肿瘤的浸润转移发挥了关键的作用。
2.2 CD147 与血管生成
CD147 可直接或通过促进 MMPs 生成间接刺激 VEGF 生成而促进肿瘤的浸润和转移。VEGF 是一种肝素结合的二聚体糖蛋白，由肿瘤细胞或正常细胞产生，是目前所知作用最强的一种促血管生长因子，其与 CD147 的表达水平呈正相关，在肿瘤血管生成中发挥重要作用[32]。
CD147 可能直接通过低氧诱导因子（HIF）2α 通路上调 VEGF 表达以及肿瘤细胞的内皮细胞中的主要受体 VEGFR-2 促进血管生成，还可能直接或间接促进肿瘤细胞和基质细胞分泌 HIF-1 和 VEGF 刺激血管新生，从而促进乳腺癌浸润转移[33]。CD147 还可正向调节及诱导透明质酸产生增加激活肿瘤细胞中的 PI3K-Akt 通路传递血管生成信号，通过调节内皮细胞中的 VEGF 表达直接诱导肿瘤血管生成[34-36]；CD147 调节的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Jun、p38 激酶等途径在刺激 VEGF 产生中并不起作用，MAPK 的激活可能增强上述级联效应[22]。
由 CD147 诱导产生的 MMPs 在 VEGF 的生成中具有重要作用。MMPs 对Ⅳ型胶原蛋白切割暴露了一个负责血管生成和致瘤功能的隐形位点[37]。MMPs 在降解基底膜和细胞间质的过程中促进整合素信号传导，有助于内皮细胞的存活和增殖，促进与细胞外基质相关的生长因子如 VEGF、成纤维细胞生长因子（bFGF）和肿瘤坏死因子-α 的释放，从而促进新生血管的形成。Xiang 等[38]发现，MMP-9 高表达部位正是微血管密度高表达部位，微血管密度表达在 MMP-9 阳性和阴性表达者中具有显著差异。膜型 MMPs 可通过 Src 酪氨酸激酶信号通路直接刺激 VEGF 表达[39]。敲除 MMPs 或肿瘤周围注射 MMP 抑制剂会使肿瘤血管生成及肿瘤负荷减少[33]。
总之，VEGF 作为一种促血管生长因子，可直接刺激内皮细胞的增殖、迁移外，还可以通过增加微血管壁的通透性、促进血管支撑物生成及抑制肿瘤细胞凋亡参与肿瘤的生长和浸润、转移。CD147 可直接通过促进肿瘤细胞表达 VEGF 以及诱导 MMPs 生成间接表达 VEGF，在肿瘤浸润转移过程中促进新生血管形成的作用显著。
2.3 CD147 与肿瘤微环境
酸性微环境是肿瘤生长、侵袭、转移的有利条件，有氧和无氧糖酵解的代谢产物乳酸形成肿瘤生长的酸性微环境，且其中的代谢产物为肿瘤细胞的增殖提供原料。Huang 等[40]证明，CD147 通过 p53 及其代谢靶点介导，促进糖酵解以及抑制线粒体生物发生和氧化磷酸化，增强了肿瘤的 Warburg 效应。CD147 激活 PI3K-Akt-MDM2 通路，促进 p53 的降解，通过阻断 CD147 可下调葡萄糖代谢抑制癌细胞的增殖。CD147 还通过与 CD44 的相互作用参与单羧酸转运体的激活[41-42]。有研究[43]证明，MMPs 诱导上皮细胞间质转化，在肿瘤微环境中上皮细胞间质转化又可促进成纤维细胞分泌 MMPs，循环往复，以此增强肿瘤的侵袭性。CD147 还通过调节 H+-ATP 酶表达和活性，从而调节癌细胞跨膜 pH 值形成肿瘤酸性微环境而促进肿瘤浸润转移[44]。
2.4 CD147 相关的其他浸润转移机制
关于 CD147 在乳腺癌浸润转移中的作用及通路大都集中在前面所述的研究中，仍有一些鲜有报道。如 Panich 等[45]的研究证明，CD147 可以刺激宫颈癌中的丝氨酸蛋白酶尿激酶型纤溶酶原激活物 （uPA）系统，从而激活降解通路并增强肿瘤的侵袭力，而在乳腺癌是否存在同样的通路还需进一步证实；CD147 通过增加 Bcl-2 和 Bcl-xL 的表达来保护转化细胞免于早期凋亡并促成致瘤性[46]；CD147 通过作用于表皮生长因子（EGF）受体参与的 MEK-ERK 信号通路，增强肿瘤细胞的浸润转移力[47]；CD147 可通过 STAT3-Bcl-xL 信号通路的活化参与失巢培养下乳腺干细胞的重编程，促进乳腺癌转移[48]；来自乳腺癌组织和细胞的 CD147 阳性细胞具有干细胞特征，包括体外的自我更新、分化能力和致瘤潜能[49]；CD147 对乳腺癌细胞的影响在功能上与 Wnt 和 JAK/STAT 通路相关[20]；CD147 的启动子序列是一个多转录因子结合位点，Sp1 是调节 CD147 表达的主要因子之一[50]；在乳腺癌细胞中，EGF 和双调蛋白通过 EGF 受体途径诱导 CD147 的表达，性激素如黄体酮和雌激素同样被证明能调节 CD147 的表达[51-52]；CD147 在乳腺癌高表达并与乳腺癌恶性程度相关，虽然 siRNA-CD147 可以抑制乳腺癌细胞的侵袭性和转移，但是相关研究证明 siRNA-CD147 可以抑制 MMP-9、VEGF 的表达而不能抑制 MMP-2 的表达，那么 CD147 诱导 MMPs 的产生是否还存在其他的途径或方式值得进一步探索。
3 CD147 与乳腺癌的耐药性
CD147 通过多药耐药蛋白形成复合物以及酸性微环境介导化疗耐药。CD147 不仅在体外对肿瘤侵袭有内在的刺激作用，还可通过刺激 HA-D44 相互作用调节 ErbB2 激酶活性以控制 ABC 家族药物转运蛋白 P-糖蛋白 ABCB1 表达和 P-糖蛋白底物来增强乳腺癌细胞的耐药性[53-54]；CD147 与 ATP 结合盒式蛋白形成复合物 ABCG2 并调节 ABCG2 表达，以通过影响 ABCG2 的位置和二聚化来诱导、增强化学抗性或通过 PI3K-Akt 调控或间接上调 ABCG2 膜导向起作用[55-56]。酸性微环境在肿瘤的浸润发展中具有重要作用，其也是多药耐药的关键之一。CD147 可刺激透明质酸产生，介导 HER-2 上调以及与细胞表面受体 CD44 相互作用，间接参与肿瘤微环境的调节诱导多药耐药[57]。有研究表明，CD147 和单羧酸转运蛋白可以在细胞膜上共定位形成复合物并参与乳酸外排以调节肿瘤微环境中的 pH 值而导致乳腺癌的化学抗性[41]，且碱化肿瘤酸性微环境可逆转大部分患者顽固的化疗耐药性[58]。CD147 通过调节肿瘤酸性微环境介导乳腺癌对阿霉素和多西紫杉醇耐药，而泮托拉唑可部分逆转 CD147 介导的乳腺癌化疗耐药[44]。
CD147 可通过不同通路促进多药耐药蛋白（ABC 家族）及肿瘤酸性微环境形成介导化疗耐药，且 PI3K-Akt 通路调控在上述两种介导耐药的途径中均发挥重要作用，是否存在其他共同信号通路或基因影响药物敏感性值得进一步探究。
4 CD147 与乳腺癌的诊疗及预后
目前，在乳腺癌中针对 CD147 及其参与的不同通路研究已研究出针对各种靶点的临床药物。CD147 敲除后可提高曲妥珠单抗对 HER-2 阳性乳腺癌的临床疗效，可能归因于凋亡增加和信号蛋白磷酸化降低[59]；CD147 可促进三阴性乳腺癌增殖、侵袭，其作用与 caspase-3 活性的变化有关，成为基因治疗的靶点[25]。131 碘-美妥昔单抗可降低 MMPs 分泌从而抑制肝癌细胞的侵袭[60]，但其在乳腺癌中的应用效果仍不明确。此前，已有 MMPs 抑制剂对于乳腺癌治疗的研究层出不穷，如唑来膦酸抑制 MMP-9 的表达和蛋白水解活性并降低 VEGF 受体相关络合物合成，从而导致血管生成和肿瘤生长停滞，还通过抑制 Rac-Pak1-p38 途径降低了 MMP-2 的分泌，其作为 MMP 抑制剂已被应用到绝经前雌激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗中，改善了患者的预后[61]。DX-2400 是一种高选择性膜型 MMPs 抗体抑制剂，通过抑制血管生成和抗蛋白水解，对 MDA-MB-231 乳腺癌发挥抗肿瘤形成及侵袭性作用[62]；而且 DX-2400 单一治疗和其与紫杉醇联合治疗均能抑制 HER-2 阳性人源乳腺癌 BT-474 异种移植物的生长，且能显著减少肝肺转移灶[63]。花翠素在乳腺癌中可以通过下调 Hox 转录反义 RNA（HOTAIR）、上调 miR-34a 水平降低 MMP-7 表达[64]。新近研究[65]表明，纳米抗体 VHH-136、VHH-29 可抑制 MMP 从而达到治疗恶性肿瘤的作用，作为 MMP 抑制剂为乳腺癌提供新的治疗选择。此外，还有些 MMPs 抑制剂、CD147 抑制剂在肿瘤治疗的Ⅲ期临床试验中失败，因此，开发生物利用高、毒性作用低的靶向抑制剂仍是当前的热点问题。
CD147 可作为乳腺癌诊断的生物性标志并与临床病理特征相关，可评估乳腺癌患者的预后情况。如有研究[66]报道，CD147 筛查乳腺癌的敏感度为 73.6%、特异性为 68.7%，可作为乳腺癌筛查和评估预后的标志物。也有研究[67-68]表明，CD147 与肿瘤大小、分化程度、激素受体表达、淋巴结转移、侵袭性乳腺癌的高复发风险和生存期显著相关，随 TNM 分期增加血清中 CD147 阳性率呈递增趋势，CD147 可能是评估乳腺癌复发及预后的一个新的因素，可作为乳腺癌淋巴结转移和非淋巴结转移的生物学标志。另有研究[69-70]表明，CD147 在三阴性乳腺癌中的表达率最高，且 CD147 表达较高的患者总生存率低于 CD147 表达较低的患者，CD147 高表达是乳腺癌患者生存的独立危险因素，并与恶性肿瘤患者的生存率低、预后差显著相关。
综上所述，目前针对 CD147 及其诱导 MMPs 的药物层出不穷，如各种靶向药物、MMPs 抑制剂，为乳腺癌的综合治疗提供了更多的选择，但是由于耐药和新的临床试验发现上述药物使患者受益有限，且 CD147 与肿瘤大小、分化程度、激素受体表达、淋巴结转移、侵袭性乳腺癌的高复发风险和生存期显著相关，因此寻求新的靶点药物及提高临床实用性和患者依从性仍然是科研工作者当前的工作重点。
5 小结与展望
CD147 作为免疫球蛋白家族一员，广泛存在于人体各组织和器官中，在生理病理过程中发挥作用。近年来研究者们对于 CD147 在肿瘤发生、发展、浸润、转移、诊疗、耐药等方面作用机制有了更进一步的研究，为乳腺癌治疗提供了新的方向和选择。通过 CD147 与乳腺癌患者生存率、临床病理特征分析结果表明，CD147 是乳腺癌的一个重要影响因素并可作为乳腺癌诊断、评价预后的指标。针对当前众多机制而研发的药物在临床试验中效果不尽如人意，进一步开发更高选择性和有效的临床药物以及进一步深入研究 CD147 作用机制仍是当前研究的挑战和任务，希望通过 CD147 作用靶点研究可为乳腺癌患者的诊疗提供更多有效的方案。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：刘晋廷是综述的主要撰写人，完成相关文献资料的收集和分析及论文初稿的写作；王荣是相关课题负责人，参与文献资料的分析、整理及文章的撰写；黄建军是项目的构思者及负责人，指导论文写作。全体作者都阅读并同意最终的文本。
乳腺癌在女性恶性肿瘤中最常见且其发病率逐年升高，截至 2018 年，全球范围内约有 210 万新发乳腺癌病例且其发病率占全球恶性肿瘤患者的 11.6%，约占女性恶性肿瘤病例的 1/4[1]；最新发布的 2020 年全球恶性肿瘤统计报告显示，估计近 230 万（11.7%）新发乳腺癌病例，女性乳腺癌超过肺癌（220 万，11.4%）成为最常见肿瘤[2]。我国国家癌症中心发布的 2014 年我国新发恶性肿瘤数据，乳腺癌发病率约占女性恶性肿瘤的 16.5%，居女性首位；并且提出虽然随着化疗、内分泌治疗、靶向治疗等综合治疗手段的运用，患者的病死率大幅度下降，但仍约有 23.67% 的女性因肿瘤复发或转移而死亡[3]。实体肿瘤的发生发展是由多因素参与、多阶段逐步形成的。肿瘤微环境由间质细胞和细胞外基质组成，肿瘤细胞外基质不单单起到包裹固定肿瘤细胞的作用，还通过基底膜降解、基质渗透性、肿瘤细胞的向前运动（包括继发性生长）以及肿瘤细胞与宿主基质细胞之间的相互作用而促进肿瘤浸润、转移等多环节病理过程的发生[4]。CD147 广泛表达于恶性肿瘤细胞表面，可通过不同的作用机制诱导产生基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）降解细胞外基质、血管生成、微环境形成，并通过多种不同的分子信号通路影响乳腺癌的浸润转移及耐药，在乳腺癌进展中发挥了重要作用，其可能成为乳腺癌诊断和治疗的靶点。笔者综述了 CD147 在乳腺癌浸润转移、治疗及耐药中的相关作用机制，为相关研究提供参考。
1 CD147
CD147 属于免疫球蛋白超家族，是存在于多种组织中的一种高度糖基化的单次跨膜糖蛋白[5]，因其在不同物种、组织、细胞中独立被鉴定并测得相同的氨基酸序列，又被称为 Basigin、OX-47、Neurothelin、5A11、CE9、gp42、M6 抗原和 HT7 抗原[6]。由于糖基化程度不同，CD147 相对分子质量为（35～65）×103，使其功能作用在不同组织中表现各异[7]。CD147 的作用广泛，在促进营养物质转运、炎性白细胞迁移、诱导 MMPs 和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）生成、精子形成、淋巴细胞活化、机体免疫、组织修复、神经传导活性、单羧酸转运体表达中起作用，同时也调节阿尔兹海默症淀粉样 β 肽产生的 γ 分泌酶复合体。CD147 是一种新的细胞表面黏附因子，参与细胞间及细胞和基质间的黏附作用[8]，在脑胶质瘤[9]、肝癌[10]等肿瘤细胞中高表达，在肿瘤的发生、发展、浸润、转移中发挥作用。肿瘤细胞通过分泌 CD147 诱导自身及成纤维细胞分泌 MMPs 和 VEGF 分别促进细胞外基质的降解及肿瘤新生血管的形成，从而突破细胞外基质的包裹，发生实体肿瘤侵袭。
2 CD147 促进乳腺癌浸润转移的作用机制
有研究[11]表明，CD147 在乳腺癌组织中高表达且诱导 MMPs 表达增加，从而在促进肿瘤的生长、浸润、转移中发挥重要作用。下面将从 CD147 诱导 MMPs 的作用及其相关通路、促进血管生成、肿瘤微环境形成以及其他相关机制作用方面进行介绍。
2.1 CD147 诱导 MMPs 的作用及其相关通路
2.1.1 CD147 诱导 MMPs 的作用
MMPs 是一组锌离子依赖性内肽酶，广泛分布于植物、脊椎动物和无脊椎动物中，是细胞外基质降解过程中必不可缺少的酶，几乎能降解细胞外基质（由纤维蛋白、蛋白多糖、糖胺聚糖和糖蛋白组成）的所有成分。目前至少发现了 28 个 MMPs 家族成员，根据其区域结构可分为 4 类，即胶原酶、明胶酶、基质溶解酶、膜型 MMPs。MMPs 不同成员以不同方式和途径在乳腺癌的发展中发挥作用。如有研究[12-13] 表明，MMP-1 在乳腺癌中高表达且与增加扩散（Ki-67>20%）、肿瘤级别及患者较差的预后有关；Gupta 等[14]在乳腺癌模型中发现，MMP-1、MMP-2 与其他生长因子协同参与介导肿瘤血管生成及肺转移；Kessenbrock 等[15]报道 MMP-3 通过其血红素结构域可以将 Wnt5B 呈递给受体，诱导大量的乳腺癌干细胞生成；另有研究者[16-17]也报道，MMP-7 在良恶性乳腺肿瘤中皆有表达，其在恶性肿瘤中降解 Ⅳ 型胶原、纤维蛋白、层黏连蛋白而诱导肿瘤生长和侵袭性，与乳腺癌风险呈显著相关性，是乳腺癌脑、肺转移的预后标志物，同时 MMP-7 及其启动子甲基化也是区分基底样细胞癌和其他亚型乳腺癌的标志，它还可以激活 MMP-1、MMP-2、MMP-9 等共同发挥作用；也有研究者[18-19]报道，MMP-11 在肿瘤周围基质细胞中高表达，其表达水平及活性与肿瘤患者的生存率相关，并且也可用于预测他莫昔芬治疗的淋巴结阴性乳腺癌的复发；Knutti 等[20]研究证明，MMP-14 表达与乳腺癌的侵袭性增加相关。由于传统上 MMPs 被定义为细胞外基质降解蛋白酶，因而对于 MMPs 靶点的研究（MMPs 抑制剂）一直是肿瘤治疗的热点，但是随着一些 MMPs 抑制剂Ⅲ期临床试验的失败[21]，研究者们对于 MMPs 进一步探索过程中发现，MMPs 的大多数底物不是细胞外基质相关蛋白，而是与趋化因子或细胞因子、细胞迁移、激酶信号传导或转录因素有关。
2.1.2 CD147 诱导 MMPs 的相关通路
CD147 可通过自分泌和旁分泌两种方式刺激肿瘤细胞分泌 MMPs，MMPs 可促进肿瘤基质可溶性 CD147 的表达，正反馈刺激 MMPs 和新的 CD147 产生，并且肿瘤细胞表面的 CD147 可通过嗜同性作用激活下游信号通路刺激 MMPs 的产生[22]。CD147 的胞外区域存在 3 个天冬酰胺残基的糖基化位点，糖基化参与调节 CD147 的功能，是 MMPs 转录的先决条件[23-24]。但是也有研究[25-26]结果表明，非糖基化 CD147 或 N 末端 IgC2 结构域所对应的肽能够刺激 MMPs，糖基化似乎不起作用。CD147 可激活细胞外蛋白调节激酶（ERK）、局部黏着斑激酶、磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）-Akt 信号或破坏一氧化氮/环磷酸鸟苷对钙离子的调节作用，增强肿瘤细胞分泌 MMPs，促进肿瘤细胞的发展[27]。肿瘤细胞与巨噬细胞通过 CD147 诱导巨噬细胞释放 MMPs 并支持肿瘤细胞侵袭[28]。Taylor 等[29]的研究证明，乳腺癌细胞衍生的 CD147 通过磷脂酶 A2 和 5-脂氧合酶催化途径刺激成纤维细胞 MMP-2 释放，这与以往的环加氧酶介导肿瘤发生有所不同。近来有研究[30]表明，成纤维细胞产生的 CD73 是 CD147 促进上皮样肉瘤细胞产生 MMP-2 的关键因子。
从通过对 CD147 诱导 MMPs 的作用及其相关通路的综述发现，MMPs 主要通过破坏基质的Ⅳ型胶原蛋白降解平衡而促进肿瘤细胞突破基底膜和细胞外基质构成的组织屏障，从而侵袭周围组织[31]。CD147 可刺激肿瘤细胞、成纤维细胞分泌 MMPs 与自身形成复合物，通过自分泌、旁分泌等方式刺激肿瘤细胞分泌 MMPs，为肿瘤的浸润转移发挥了关键的作用。
2.2 CD147 与血管生成
CD147 可直接或通过促进 MMPs 生成间接刺激 VEGF 生成而促进肿瘤的浸润和转移。VEGF 是一种肝素结合的二聚体糖蛋白，由肿瘤细胞或正常细胞产生，是目前所知作用最强的一种促血管生长因子，其与 CD147 的表达水平呈正相关，在肿瘤血管生成中发挥重要作用[32]。
CD147 可能直接通过低氧诱导因子（HIF）2α 通路上调 VEGF 表达以及肿瘤细胞的内皮细胞中的主要受体 VEGFR-2 促进血管生成，还可能直接或间接促进肿瘤细胞和基质细胞分泌 HIF-1 和 VEGF 刺激血管新生，从而促进乳腺癌浸润转移[33]。CD147 还可正向调节及诱导透明质酸产生增加激活肿瘤细胞中的 PI3K-Akt 通路传递血管生成信号，通过调节内皮细胞中的 VEGF 表达直接诱导肿瘤血管生成[34-36]；CD147 调节的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Jun、p38 激酶等途径在刺激 VEGF 产生中并不起作用，MAPK 的激活可能增强上述级联效应[22]。
由 CD147 诱导产生的 MMPs 在 VEGF 的生成中具有重要作用。MMPs 对Ⅳ型胶原蛋白切割暴露了一个负责血管生成和致瘤功能的隐形位点[37]。MMPs 在降解基底膜和细胞间质的过程中促进整合素信号传导，有助于内皮细胞的存活和增殖，促进与细胞外基质相关的生长因子如 VEGF、成纤维细胞生长因子（bFGF）和肿瘤坏死因子-α 的释放，从而促进新生血管的形成。Xiang 等[38]发现，MMP-9 高表达部位正是微血管密度高表达部位，微血管密度表达在 MMP-9 阳性和阴性表达者中具有显著差异。膜型 MMPs 可通过 Src 酪氨酸激酶信号通路直接刺激 VEGF 表达[39]。敲除 MMPs 或肿瘤周围注射 MMP 抑制剂会使肿瘤血管生成及肿瘤负荷减少[33]。
总之，VEGF 作为一种促血管生长因子，可直接刺激内皮细胞的增殖、迁移外，还可以通过增加微血管壁的通透性、促进血管支撑物生成及抑制肿瘤细胞凋亡参与肿瘤的生长和浸润、转移。CD147 可直接通过促进肿瘤细胞表达 VEGF 以及诱导 MMPs 生成间接表达 VEGF，在肿瘤浸润转移过程中促进新生血管形成的作用显著。
2.3 CD147 与肿瘤微环境
酸性微环境是肿瘤生长、侵袭、转移的有利条件，有氧和无氧糖酵解的代谢产物乳酸形成肿瘤生长的酸性微环境，且其中的代谢产物为肿瘤细胞的增殖提供原料。Huang 等[40]证明，CD147 通过 p53 及其代谢靶点介导，促进糖酵解以及抑制线粒体生物发生和氧化磷酸化，增强了肿瘤的 Warburg 效应。CD147 激活 PI3K-Akt-MDM2 通路，促进 p53 的降解，通过阻断 CD147 可下调葡萄糖代谢抑制癌细胞的增殖。CD147 还通过与 CD44 的相互作用参与单羧酸转运体的激活[41-42]。有研究[43]证明，MMPs 诱导上皮细胞间质转化，在肿瘤微环境中上皮细胞间质转化又可促进成纤维细胞分泌 MMPs，循环往复，以此增强肿瘤的侵袭性。CD147 还通过调节 H+-ATP 酶表达和活性，从而调节癌细胞跨膜 pH 值形成肿瘤酸性微环境而促进肿瘤浸润转移[44]。
2.4 CD147 相关的其他浸润转移机制
关于 CD147 在乳腺癌浸润转移中的作用及通路大都集中在前面所述的研究中，仍有一些鲜有报道。如 Panich 等[45]的研究证明，CD147 可以刺激宫颈癌中的丝氨酸蛋白酶尿激酶型纤溶酶原激活物 （uPA）系统，从而激活降解通路并增强肿瘤的侵袭力，而在乳腺癌是否存在同样的通路还需进一步证实；CD147 通过增加 Bcl-2 和 Bcl-xL 的表达来保护转化细胞免于早期凋亡并促成致瘤性[46]；CD147 通过作用于表皮生长因子（EGF）受体参与的 MEK-ERK 信号通路，增强肿瘤细胞的浸润转移力[47]；CD147 可通过 STAT3-Bcl-xL 信号通路的活化参与失巢培养下乳腺干细胞的重编程，促进乳腺癌转移[48]；来自乳腺癌组织和细胞的 CD147 阳性细胞具有干细胞特征，包括体外的自我更新、分化能力和致瘤潜能[49]；CD147 对乳腺癌细胞的影响在功能上与 Wnt 和 JAK/STAT 通路相关[20]；CD147 的启动子序列是一个多转录因子结合位点，Sp1 是调节 CD147 表达的主要因子之一[50]；在乳腺癌细胞中，EGF 和双调蛋白通过 EGF 受体途径诱导 CD147 的表达，性激素如黄体酮和雌激素同样被证明能调节 CD147 的表达[51-52]；CD147 在乳腺癌高表达并与乳腺癌恶性程度相关，虽然 siRNA-CD147 可以抑制乳腺癌细胞的侵袭性和转移，但是相关研究证明 siRNA-CD147 可以抑制 MMP-9、VEGF 的表达而不能抑制 MMP-2 的表达，那么 CD147 诱导 MMPs 的产生是否还存在其他的途径或方式值得进一步探索。
3 CD147 与乳腺癌的耐药性
CD147 通过多药耐药蛋白形成复合物以及酸性微环境介导化疗耐药。CD147 不仅在体外对肿瘤侵袭有内在的刺激作用，还可通过刺激 HA-D44 相互作用调节 ErbB2 激酶活性以控制 ABC 家族药物转运蛋白 P-糖蛋白 ABCB1 表达和 P-糖蛋白底物来增强乳腺癌细胞的耐药性[53-54]；CD147 与 ATP 结合盒式蛋白形成复合物 ABCG2 并调节 ABCG2 表达，以通过影响 ABCG2 的位置和二聚化来诱导、增强化学抗性或通过 PI3K-Akt 调控或间接上调 ABCG2 膜导向起作用[55-56]。酸性微环境在肿瘤的浸润发展中具有重要作用，其也是多药耐药的关键之一。CD147 可刺激透明质酸产生，介导 HER-2 上调以及与细胞表面受体 CD44 相互作用，间接参与肿瘤微环境的调节诱导多药耐药[57]。有研究表明，CD147 和单羧酸转运蛋白可以在细胞膜上共定位形成复合物并参与乳酸外排以调节肿瘤微环境中的 pH 值而导致乳腺癌的化学抗性[41]，且碱化肿瘤酸性微环境可逆转大部分患者顽固的化疗耐药性[58]。CD147 通过调节肿瘤酸性微环境介导乳腺癌对阿霉素和多西紫杉醇耐药，而泮托拉唑可部分逆转 CD147 介导的乳腺癌化疗耐药[44]。
CD147 可通过不同通路促进多药耐药蛋白（ABC 家族）及肿瘤酸性微环境形成介导化疗耐药，且 PI3K-Akt 通路调控在上述两种介导耐药的途径中均发挥重要作用，是否存在其他共同信号通路或基因影响药物敏感性值得进一步探究。
4 CD147 与乳腺癌的诊疗及预后
目前，在乳腺癌中针对 CD147 及其参与的不同通路研究已研究出针对各种靶点的临床药物。CD147 敲除后可提高曲妥珠单抗对 HER-2 阳性乳腺癌的临床疗效，可能归因于凋亡增加和信号蛋白磷酸化降低[59]；CD147 可促进三阴性乳腺癌增殖、侵袭，其作用与 caspase-3 活性的变化有关，成为基因治疗的靶点[25]。131 碘-美妥昔单抗可降低 MMPs 分泌从而抑制肝癌细胞的侵袭[60]，但其在乳腺癌中的应用效果仍不明确。此前，已有 MMPs 抑制剂对于乳腺癌治疗的研究层出不穷，如唑来膦酸抑制 MMP-9 的表达和蛋白水解活性并降低 VEGF 受体相关络合物合成，从而导致血管生成和肿瘤生长停滞，还通过抑制 Rac-Pak1-p38 途径降低了 MMP-2 的分泌，其作为 MMP 抑制剂已被应用到绝经前雌激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗中，改善了患者的预后[61]。DX-2400 是一种高选择性膜型 MMPs 抗体抑制剂，通过抑制血管生成和抗蛋白水解，对 MDA-MB-231 乳腺癌发挥抗肿瘤形成及侵袭性作用[62]；而且 DX-2400 单一治疗和其与紫杉醇联合治疗均能抑制 HER-2 阳性人源乳腺癌 BT-474 异种移植物的生长，且能显著减少肝肺转移灶[63]。花翠素在乳腺癌中可以通过下调 Hox 转录反义 RNA（HOTAIR）、上调 miR-34a 水平降低 MMP-7 表达[64]。新近研究[65]表明，纳米抗体 VHH-136、VHH-29 可抑制 MMP 从而达到治疗恶性肿瘤的作用，作为 MMP 抑制剂为乳腺癌提供新的治疗选择。此外，还有些 MMPs 抑制剂、CD147 抑制剂在肿瘤治疗的Ⅲ期临床试验中失败，因此，开发生物利用高、毒性作用低的靶向抑制剂仍是当前的热点问题。
CD147 可作为乳腺癌诊断的生物性标志并与临床病理特征相关，可评估乳腺癌患者的预后情况。如有研究[66]报道，CD147 筛查乳腺癌的敏感度为 73.6%、特异性为 68.7%，可作为乳腺癌筛查和评估预后的标志物。也有研究[67-68]表明，CD147 与肿瘤大小、分化程度、激素受体表达、淋巴结转移、侵袭性乳腺癌的高复发风险和生存期显著相关，随 TNM 分期增加血清中 CD147 阳性率呈递增趋势，CD147 可能是评估乳腺癌复发及预后的一个新的因素，可作为乳腺癌淋巴结转移和非淋巴结转移的生物学标志。另有研究[69-70]表明，CD147 在三阴性乳腺癌中的表达率最高，且 CD147 表达较高的患者总生存率低于 CD147 表达较低的患者，CD147 高表达是乳腺癌患者生存的独立危险因素，并与恶性肿瘤患者的生存率低、预后差显著相关。
综上所述，目前针对 CD147 及其诱导 MMPs 的药物层出不穷，如各种靶向药物、MMPs 抑制剂，为乳腺癌的综合治疗提供了更多的选择，但是由于耐药和新的临床试验发现上述药物使患者受益有限，且 CD147 与肿瘤大小、分化程度、激素受体表达、淋巴结转移、侵袭性乳腺癌的高复发风险和生存期显著相关，因此寻求新的靶点药物及提高临床实用性和患者依从性仍然是科研工作者当前的工作重点。
5 小结与展望
CD147 作为免疫球蛋白家族一员，广泛存在于人体各组织和器官中，在生理病理过程中发挥作用。近年来研究者们对于 CD147 在肿瘤发生、发展、浸润、转移、诊疗、耐药等方面作用机制有了更进一步的研究，为乳腺癌治疗提供了新的方向和选择。通过 CD147 与乳腺癌患者生存率、临床病理特征分析结果表明，CD147 是乳腺癌的一个重要影响因素并可作为乳腺癌诊断、评价预后的指标。针对当前众多机制而研发的药物在临床试验中效果不尽如人意，进一步开发更高选择性和有效的临床药物以及进一步深入研究 CD147 作用机制仍是当前研究的挑战和任务，希望通过 CD147 作用靶点研究可为乳腺癌患者的诊疗提供更多有效的方案。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：刘晋廷是综述的主要撰写人，完成相关文献资料的收集和分析及论文初稿的写作；王荣是相关课题负责人，参与文献资料的分析、整理及文章的撰写；黄建军是项目的构思者及负责人，指导论文写作。全体作者都阅读并同意最终的文本。