引用本文： 陈茂山, 李芳芳, 侯令密, 杨雅涵, 樊莉, 尹恒, 牟德武, 黄云辉, 王大松, 杨宏伟. 基于SEER数据库对符合ACOSOG Z0011试验入组标准年轻乳腺癌的验证性研究. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(2): 196-204. doi: 10.7507/1007-9424.202105024 复制
乳腺癌外科治疗理念已由既往的“最大可耐受”向“最小有效”转变，保乳术和前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是最为成功的例证[1-2]。目前，保乳术是早期乳腺癌患者的主流术式，SLNB 能代替腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）对淋巴结阴性患者进行准确分期，而 ALND 仍是淋巴结阳性患者的标准术式[2-4]。美国外科医师学会肿瘤学组（American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG）Z0011 试验 10 年数据证实，前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）1～2 枚转移的 cT1～cT2 期乳腺癌患者，接受保乳手术联合放射治疗（后文简称放疗）时可安全豁免 ALND，且能降低手术相关并发症及提高生活质量[5-6]。因此，国内外诊疗指南及专家共识均推荐符合 Z0011 试验入组患者可豁免 ALND，在临床实践中医师也逐渐接受并采用该模式对该类患者进行诊疗[3-4, 7]。然而，Z0011 试验 2 组患者的中位年龄分别为 56 岁和 54 岁，其中小于 50 岁患者仅 279 例（34%）[8]。而年龄与患者的肿瘤生物学特性、治疗敏感性及预后密切相关，常被临床医生作为制定决策的重要参考因素[3-4, 7]。因此，年轻乳腺癌（younger breast cancer，YBC）能否参照 Z0011 试验结论安全豁免 ALND 尚缺乏足够证据。
本研究使用美国癌症监测、流行病学和结果（the Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）数据库中的病例资料，参照 ESO-ESMO 诊疗指南共识[9]以 40 岁作为 YBC 分界标准，回顾性分析在 YBC 患者中免除 ALND 对远期生存的影响，旨在探索 SLN 1～2 枚转移的 YBC 患者在保乳手术联合放疗时能否安全豁免 ALND。本研究通过了遂宁市中心医院医学科研伦理委员会审批（批文编号：LLSNCH20200050）。
1 资料与方法
1.1 病例来源
通过 SEER*Stat v8.3.8 软件在 2019 年 12 月更新的 SEER 数据库中筛选符合以下纳入标准的病例：① 诊断年份为 2004–2015 年；② 诊断年龄为 18～40 岁；③ 性别女；④ 病理诊断为浸润性导管癌（ICD-O-3 编码：8500/3）；⑤ 第 6 版美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺肿瘤 TNM 分期为 T1～2N1M0；⑥ 单侧乳腺癌；⑦ 单原发性乳腺癌；⑧ 接受乳房手术治疗；⑨ 接受术后放疗。符合以下任意一条的病例予以排除：① 非保乳手术或手术方式未知；② 淋巴结清扫数未知；③ 淋巴结无转移或转移数大于 2 枚；④ 无随访数据；⑤ 重要匹配参数缺失。经筛选，1 236 例患者纳入分析，病例筛选流程见图 1。
图1
示病例筛选流程
1.2 研究指标
提取所有病例的诊断年份、诊断年龄、种族、婚姻状况、肿瘤位置、病灶大小、病理类型、组织学分级、TNM 分期、雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）、分子分型、淋巴结转移数、淋巴结清扫数、外科手术方式、是否化学治疗（简称化疗）、是否放疗、生存时间及生存结局资料。采用第 6 版 AJCC 乳腺肿瘤 TNM 分期系统[10]对病例进行肿瘤分期。因 SEER 数据库 2010 年后的病例提供 HER2 状态信息，HER2 状态缺失病例予以归为未知处理，其余参数缺失值病例予以删除。
1.3 病例分组
由于 SEER 数据未提供腋窝淋巴结处理具体方式，参照 AJCC 的 TNM 分期标准对腋窝淋巴结清扫的定义[10]，本研究将腋窝淋巴结清扫数<6 枚的病例归为前哨淋巴结活检（SLNB）组，腋窝淋巴结清扫数≥6 枚的病例归为腋窝淋巴结清扫（ALND）组。
1.4 生存终点
本研究的生存终点为乳腺癌特异生存（breast cancer-specific survival，BCSS），定义为乳腺癌确诊至患者因乳腺癌死亡的时间间隔（月），非乳腺癌相关死亡或失访病例作为删失数据。
1.5 统计学方法
应用 Stata MP13.0 软件进行统计分析及作图。计量资料采用 Shapiro-Wilk 检验确定分布是否符合正态分布，正态分布数据采用均数±标准差（
±s）进行统计描述；非正态分布数据采用中位数及四分位数 ［M（P25，P75）］ 进行统计描述，组间比较采用非参数 Mann-Whitney 检验。分类资料以率进行统计描述，组间比较采用成组χ2检验。采用倾向性匹配评分（propensity score matching，PSM）法对 SLNB 组和 ALND 组按 1∶1 进行匹配均衡基线特征，设置卡尺为 0.05。采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，生存率比较采用 log-rank 检验。采用单因素 log-rank 检验分析预后可能相关的因素，P<0.05 及临床考虑有意义的参数进入多因素 Cox 比例风险模型进行独立预后因素分析，估算风险比（hazard ratio，HR）及 95% 置信区间（confidence interval，CI）。所有检验均采用双侧检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 纳入病例特征
1 236 例患者的年龄为 21～40 岁，中位（四分位数）年龄为 37（34，39）岁，其中 SLNB 组 418 例（33.8%），ALND 组 818 例（66.2%）。SLNB 组清扫淋巴结数为 1～5 枚、中位（四分位数）清扫淋巴结数为 3（2，4）枚；ALND 组清扫淋巴结数为 6～44 枚，中位（四分位数）清扫淋巴结数为 13（10，18）枚。2004–2015 年期间，ALND 比率在 2010 年后呈现快速下降趋势（图 2a）。SLNB 组和 ALND 组患者的年龄中位数（四分位数）分别为 38（35，39）岁和 37（34，39）岁，Mann-Whitney 检验结果提示 2 组年龄分布的差异无统计学意义（Z=0.965，P=0.334）。2 组间在不同诊断年份，种族，组织学分级，淋巴结转移负荷，ER、PR 和 HER2 状态以及是否化疗方面的差异均有统计学意义（P<0.05），2 组间在不同肿瘤 T 分期（P=0.108）和婚姻状态（P=0.369）方面的差异无统计学意义。经 PSM 法匹配后，SLNB 组和 ALND 组样本量均为 406 例，2 组间临床病理特征分布均衡（均P>0.05），具体见表 1。
图2
示 2004–2015 年 YBC 患者接受 ALND 的趋势（a）以及不同腋窝手术方式匹配前（b）后（c）的 BCSS 生存曲线
表1
纳入病例匹配前后基线特征对比［例（%） ］
2.2 生存分析结果
在匹配前病例中，随访时间为 5～155 个月，中位（四分位数）随访时间为 82（44，121）个月，乳腺癌相关死亡 111 例（9.0%），其中 SLNB 组 33 例（7.9%），ALND 组 78 例（9.5%）。SLNB 组和 ALND 组患者的累积 5 年 BCSS 率分别为 90.8% 和 93.4%，log-rank 检验显示 2 组间差异无统计学意义（χ2=0.70，P=0.401），见图 2b。采用 log-rank 检验分析 BCSS 的影响因素，结果显示组织学分级、ER 状态及 PR 状态与患者的 BCSS 相关（均P<0.05），诊断年份、婚姻状态、种族、肿瘤 T 分期、淋巴结转移负荷、HER2 状态、是否化疗及淋巴结手术方式与患者的 BCSS 无相关性（均P>0.05），见表 2。
表2
匹配前后 YBC 患者BCSS 影响因素的单因素 log-rank 检验结果
在匹配后病例中，ALND 组较 SLNB 组的 5 年 BCSS 率提高 4.1%（94.8% 比 90.7%），log-rank 检验显示 2 组间差异无统计学意义（χ2=3.21，P=0.073），见图 2c。采用log-rank 检验分析 BCSS 的影响因素，结果显示种族、肿瘤 T 分期、组织学分级、ER 状态及 PR 状态均与患者的 BCSS 相关（均P<0.05），而诊断年份、婚姻状态、淋巴结转移负荷、HER2 状态、是否化疗及淋巴结手术方式与患者的 BCSS 无相关性（均P>0.05），见表 2。
将种族、肿瘤 T 分期、组织学分级、淋巴结转移负荷、ER 状态、PR 状态、HER2 状态、化疗及淋巴结手术方式纳入多因素 Cox 比例风险模型进行患者 BCSS 的影响因素分析。在匹配前患者中，多因素 Cox 比例风险回归分析结果提示 ALND 较 SLNB 能改善 YBC 患者的 BCSS ［HR=0.628，95%CI为（0.403，0.977），P=0.039］，见表 3。在匹配后患者中，多因素 Cox 比例风险分析结果提示 ALND 较 SLNB 能改善患者的 BCSS 率 ［HR=0.578，95%CI为（0.335，0.998），P=0.049］，此外种族和肿瘤 T 分期是患者 BCSS 的影响因素（P<0.05），见表 3。
表3
匹配前后影响 YBC 患者预后的多因素 Cox 比例风险模型分析结果
2.3 分层分析结果
根据临床病理特征将匹配后病例划分为不同亚组，采用多因素 Cox 比例风险模型评价 ALND 对不同亚组患者 BCSS 的影响。其结果显示：ALND 可以提高 2012 年前诊断患者以及伴有淋巴结宏转移、组织学分级为 G3/4、ER 阴性和 PR 阴性患者的 BCSS 率（图 3）。因 HER2 状态未知病例占比较大及未化疗病例数较少，未进行亚组分析。
图3
示 ALND 对不同特征 YBC 患者 BCSS 影响的森林图
3 讨论
SLNB 能替代 ALND 对腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者进行准确的腋窝分期，对于 SLN 转移患者 ALND 曾一度作为标准术式[2, 4]。ACOSOG Z0011 是乳腺癌外科治疗领域具有突破性进展的一项研究，证实 cT1～cT2 期乳腺癌患者接受保乳手术联合放疗时，SLN 1～2 枚转移可安全免除 ALND[5-6, 8]。基于强有力的循证医学证据，临床诊疗指南及专家共识均推荐符合 Z0011 试验入组患者可免除 ALND[3-4, 7]。然而，由于 Z0011 试验入组时有较强的选择偏倚，如年轻患者比例低等，在国内外的应用中也存在一定的争议[6, 11-13]。
年龄与乳腺癌发病、肿瘤生物学特性、治疗敏感性及预后密切相关，临床常把患者年龄作为制定决策的重要参考因素[3, 9, 14]。Ong 等[15]对美国 NCDB 数据库 2009–2014 年间符合 Z0011 入组患者实施 ALND 的相关因素进行回顾性分析，结果提示年轻患者（<40 岁）会更倾向于接受 ALND 治疗。另一项荷兰研究基于人口登记数据分析 2011–2015 年 SLN 阳性的 cT1～cT2 期患者选择 ALND 的相关因素，发现年龄是影响选择 ALND 的重要因素[16]。国内学者使用符合 Z0011 试验入组标准的多中心病例资料，与 Z0011 试验患者特征进行对比分析发现，国内患者年龄较国外年轻，其余临床病理特征基本一致[11, 17]。提示参照 Z0011 试验入组标准及诊疗流程，国内将有更多年轻患者会免除 ALND，是否能得到与 Z0011 相似的远期生存数据有待验证。遗憾的是，上述研究并未提供在 YBC 中豁免 ALND 的生存数据。
Z0011 试验结果公布以来，多项研究验证了符合该试验入组标准患者免除 ALND 对远期生存的影响。一项基于 NCDB 数据库 62 184 例患者的验证性研究[18]，结果显示 ALND 可安全豁免，但该研究未对年龄小于 40 岁患者进行分析。Nowikiewicz 等[19]报道的单中心验证数据显示，ALND 未增加局部控制价值和降低远处转移风险，但该研究样本量较小且并未对年轻人群的生存差异进行分析。Wang 等[20]使用 SEER 数据库中 1 269 例浸润性小叶癌患者资料进行 Z0011 试验的预后验证，结果显示腋窝清扫与未清扫患者的总生存相似，但该研究纳入患者中位年龄超过 60 岁且未根据年龄进行分层分析。一项 meta 分析[21]纳入 5 项 RCT 试验评价了 SLN 阳性患者豁免 ALND 对远期生存的影响，研究结果显示免除 ALND 并不影响患者的远期生存，但并未分析年轻患者是否有相似结论。由于 Z0011 试验及系列验证性研究纳入患者的年轻人群代表性差，将研究结论直接应用于年轻患者缺乏足够证据。本研究对 YBC 的匹配后数据的分析显示，ALND 能带来 4.1% 的 5 年 BCSS 率绝对获益，经校正其他影响因素后 2 组生存差异有统计学意义（P=0.049）。因此，Z0011 后时代对符合豁免 ALND 的人群仍需考虑患者的年龄因素。
本研究的分层分析发现，部分 YBC 患者可从 ALND 治疗中获益。2012 年前诊断的患者有生存获益，而 2012 年及之后的患者未见 ALND 改善生存，可能的原因是早年期患者的全身治疗不如近年期、放疗技术的不断进步以及随访时长的差异[22]。对于 SLN 阳性患者，腋窝非 SLN 转移率报道数据为 27.3%～44.5%，系列研究[6, 23-25]提示非 SLN 转移风险与患者的 SLN 转移类型（宏转移或微转移）和转移数量、肿瘤分期、组织学分级及受体状态因素存在相关性。Loza 等[26]对符合 Z0011 试验入组的患者的非 SLN 转移相关因素进行分析，结果显示肿瘤大和组织学分级高的患者有更高的非 SLN 转移率。本研究分层分析也证实在 YBC 患者中，伴有增加非SLN转移风险因素（如宏转移、ER 阴性、PR 阴性或组织学分级为 G3/4）的患者进行 ALND 能带来生存获益。因此，临床中对于有高复发风险及增加腋窝非 SLN 转移风险的 YBC 患者，在考虑免除 ALND 时需慎重。国内外有学者报道了非 SLN 转移风险的预测模型，然而其准确性有待进一步提高，且国外模型在国内应用效果并不理想[27]。目前，尚缺乏有效工具筛选 ALND 的获益人群，高质量的非 SLN 预测模型及预后分层预测模型均可能为选择适合豁免 ALND 的患者提供帮助。
本研究为癌症登记数据库回顾性分析，不可避免存在病例的选择性偏倚，例如本组数据分析显示化疗与预后未见相关性，由于纳入病例化疗率高达 90%，未化疗病例过少（n=77）可能是其主要原因。此外数据库病例未能获得更为详尽的治疗信息及复发、转移数据，限制了对数据进行更为充分地分析。尽管存有一定局限性，本研究较大样本病例分析结果提示：符合 Z0011 试验标准的 YBC 患者并非均适合豁免 ALND，尤其是存在淋巴结宏转移或肿瘤恶性程度高的患者；临床中对 YBC 患者豁免 ALND 需谨慎。期待前瞻性临床研究对此能提供更多循证医学证据。
重要声明
利益冲突声明：所有的作者声明没有利益冲突。
作者贡献声明：陈茂山、侯令密、杨雅涵和杨宏伟共同设计研究，制定数据提取条件、纳入排除标准及数据分析思路；李芳芳、杨雅涵和樊莉完成数据提取、整理、分析；牟德武完成匹配分析及图片绘制；樊莉、尹恒和王大松共同撰写初稿；陈茂山和黄云辉再次审改；杨宏伟和侯令密最后校正。
伦理声明：本研究通过了遂宁市中心医院医学科研伦理委员会审批（批文编号：LLSNCH20200050）。
乳腺癌外科治疗理念已由既往的“最大可耐受”向“最小有效”转变，保乳术和前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是最为成功的例证[1-2]。目前，保乳术是早期乳腺癌患者的主流术式，SLNB 能代替腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）对淋巴结阴性患者进行准确分期，而 ALND 仍是淋巴结阳性患者的标准术式[2-4]。美国外科医师学会肿瘤学组（American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG）Z0011 试验 10 年数据证实，前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）1～2 枚转移的 cT1～cT2 期乳腺癌患者，接受保乳手术联合放射治疗（后文简称放疗）时可安全豁免 ALND，且能降低手术相关并发症及提高生活质量[5-6]。因此，国内外诊疗指南及专家共识均推荐符合 Z0011 试验入组患者可豁免 ALND，在临床实践中医师也逐渐接受并采用该模式对该类患者进行诊疗[3-4, 7]。然而，Z0011 试验 2 组患者的中位年龄分别为 56 岁和 54 岁，其中小于 50 岁患者仅 279 例（34%）[8]。而年龄与患者的肿瘤生物学特性、治疗敏感性及预后密切相关，常被临床医生作为制定决策的重要参考因素[3-4, 7]。因此，年轻乳腺癌（younger breast cancer，YBC）能否参照 Z0011 试验结论安全豁免 ALND 尚缺乏足够证据。
本研究使用美国癌症监测、流行病学和结果（the Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）数据库中的病例资料，参照 ESO-ESMO 诊疗指南共识[9]以 40 岁作为 YBC 分界标准，回顾性分析在 YBC 患者中免除 ALND 对远期生存的影响，旨在探索 SLN 1～2 枚转移的 YBC 患者在保乳手术联合放疗时能否安全豁免 ALND。本研究通过了遂宁市中心医院医学科研伦理委员会审批（批文编号：LLSNCH20200050）。
1 资料与方法
1.1 病例来源
通过 SEER*Stat v8.3.8 软件在 2019 年 12 月更新的 SEER 数据库中筛选符合以下纳入标准的病例：① 诊断年份为 2004–2015 年；② 诊断年龄为 18～40 岁；③ 性别女；④ 病理诊断为浸润性导管癌（ICD-O-3 编码：8500/3）；⑤ 第 6 版美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺肿瘤 TNM 分期为 T1～2N1M0；⑥ 单侧乳腺癌；⑦ 单原发性乳腺癌；⑧ 接受乳房手术治疗；⑨ 接受术后放疗。符合以下任意一条的病例予以排除：① 非保乳手术或手术方式未知；② 淋巴结清扫数未知；③ 淋巴结无转移或转移数大于 2 枚；④ 无随访数据；⑤ 重要匹配参数缺失。经筛选，1 236 例患者纳入分析，病例筛选流程见图 1。
图1
示病例筛选流程
1.2 研究指标
提取所有病例的诊断年份、诊断年龄、种族、婚姻状况、肿瘤位置、病灶大小、病理类型、组织学分级、TNM 分期、雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）、分子分型、淋巴结转移数、淋巴结清扫数、外科手术方式、是否化学治疗（简称化疗）、是否放疗、生存时间及生存结局资料。采用第 6 版 AJCC 乳腺肿瘤 TNM 分期系统[10]对病例进行肿瘤分期。因 SEER 数据库 2010 年后的病例提供 HER2 状态信息，HER2 状态缺失病例予以归为未知处理，其余参数缺失值病例予以删除。
1.3 病例分组
由于 SEER 数据未提供腋窝淋巴结处理具体方式，参照 AJCC 的 TNM 分期标准对腋窝淋巴结清扫的定义[10]，本研究将腋窝淋巴结清扫数<6 枚的病例归为前哨淋巴结活检（SLNB）组，腋窝淋巴结清扫数≥6 枚的病例归为腋窝淋巴结清扫（ALND）组。
1.4 生存终点
本研究的生存终点为乳腺癌特异生存（breast cancer-specific survival，BCSS），定义为乳腺癌确诊至患者因乳腺癌死亡的时间间隔（月），非乳腺癌相关死亡或失访病例作为删失数据。
1.5 统计学方法
应用 Stata MP13.0 软件进行统计分析及作图。计量资料采用 Shapiro-Wilk 检验确定分布是否符合正态分布，正态分布数据采用均数±标准差（±s）进行统计描述；非正态分布数据采用中位数及四分位数 ［M（P25，P75）］ 进行统计描述，组间比较采用非参数 Mann-Whitney 检验。分类资料以率进行统计描述，组间比较采用成组χ2检验。采用倾向性匹配评分（propensity score matching，PSM）法对 SLNB 组和 ALND 组按 1∶1 进行匹配均衡基线特征，设置卡尺为 0.05。采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，生存率比较采用 log-rank 检验。采用单因素 log-rank 检验分析预后可能相关的因素，P<0.05 及临床考虑有意义的参数进入多因素 Cox 比例风险模型进行独立预后因素分析，估算风险比（hazard ratio，HR）及 95% 置信区间（confidence interval，CI）。所有检验均采用双侧检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 纳入病例特征
1 236 例患者的年龄为 21～40 岁，中位（四分位数）年龄为 37（34，39）岁，其中 SLNB 组 418 例（33.8%），ALND 组 818 例（66.2%）。SLNB 组清扫淋巴结数为 1～5 枚、中位（四分位数）清扫淋巴结数为 3（2，4）枚；ALND 组清扫淋巴结数为 6～44 枚，中位（四分位数）清扫淋巴结数为 13（10，18）枚。2004–2015 年期间，ALND 比率在 2010 年后呈现快速下降趋势（图 2a）。SLNB 组和 ALND 组患者的年龄中位数（四分位数）分别为 38（35，39）岁和 37（34，39）岁，Mann-Whitney 检验结果提示 2 组年龄分布的差异无统计学意义（Z=0.965，P=0.334）。2 组间在不同诊断年份，种族，组织学分级，淋巴结转移负荷，ER、PR 和 HER2 状态以及是否化疗方面的差异均有统计学意义（P<0.05），2 组间在不同肿瘤 T 分期（P=0.108）和婚姻状态（P=0.369）方面的差异无统计学意义。经 PSM 法匹配后，SLNB 组和 ALND 组样本量均为 406 例，2 组间临床病理特征分布均衡（均P>0.05），具体见表 1。
图2
示 2004–2015 年 YBC 患者接受 ALND 的趋势（a）以及不同腋窝手术方式匹配前（b）后（c）的 BCSS 生存曲线
表1
纳入病例匹配前后基线特征对比［例（%） ］
2.2 生存分析结果
在匹配前病例中，随访时间为 5～155 个月，中位（四分位数）随访时间为 82（44，121）个月，乳腺癌相关死亡 111 例（9.0%），其中 SLNB 组 33 例（7.9%），ALND 组 78 例（9.5%）。SLNB 组和 ALND 组患者的累积 5 年 BCSS 率分别为 90.8% 和 93.4%，log-rank 检验显示 2 组间差异无统计学意义（χ2=0.70，P=0.401），见图 2b。采用 log-rank 检验分析 BCSS 的影响因素，结果显示组织学分级、ER 状态及 PR 状态与患者的 BCSS 相关（均P<0.05），诊断年份、婚姻状态、种族、肿瘤 T 分期、淋巴结转移负荷、HER2 状态、是否化疗及淋巴结手术方式与患者的 BCSS 无相关性（均P>0.05），见表 2。
表2
匹配前后 YBC 患者BCSS 影响因素的单因素 log-rank 检验结果
在匹配后病例中，ALND 组较 SLNB 组的 5 年 BCSS 率提高 4.1%（94.8% 比 90.7%），log-rank 检验显示 2 组间差异无统计学意义（χ2=3.21，P=0.073），见图 2c。采用log-rank 检验分析 BCSS 的影响因素，结果显示种族、肿瘤 T 分期、组织学分级、ER 状态及 PR 状态均与患者的 BCSS 相关（均P<0.05），而诊断年份、婚姻状态、淋巴结转移负荷、HER2 状态、是否化疗及淋巴结手术方式与患者的 BCSS 无相关性（均P>0.05），见表 2。
将种族、肿瘤 T 分期、组织学分级、淋巴结转移负荷、ER 状态、PR 状态、HER2 状态、化疗及淋巴结手术方式纳入多因素 Cox 比例风险模型进行患者 BCSS 的影响因素分析。在匹配前患者中，多因素 Cox 比例风险回归分析结果提示 ALND 较 SLNB 能改善 YBC 患者的 BCSS ［HR=0.628，95%CI为（0.403，0.977），P=0.039］，见表 3。在匹配后患者中，多因素 Cox 比例风险分析结果提示 ALND 较 SLNB 能改善患者的 BCSS 率 ［HR=0.578，95%CI为（0.335，0.998），P=0.049］，此外种族和肿瘤 T 分期是患者 BCSS 的影响因素（P<0.05），见表 3。
表3
匹配前后影响 YBC 患者预后的多因素 Cox 比例风险模型分析结果
2.3 分层分析结果
根据临床病理特征将匹配后病例划分为不同亚组，采用多因素 Cox 比例风险模型评价 ALND 对不同亚组患者 BCSS 的影响。其结果显示：ALND 可以提高 2012 年前诊断患者以及伴有淋巴结宏转移、组织学分级为 G3/4、ER 阴性和 PR 阴性患者的 BCSS 率（图 3）。因 HER2 状态未知病例占比较大及未化疗病例数较少，未进行亚组分析。
图3
示 ALND 对不同特征 YBC 患者 BCSS 影响的森林图
3 讨论
SLNB 能替代 ALND 对腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者进行准确的腋窝分期，对于 SLN 转移患者 ALND 曾一度作为标准术式[2, 4]。ACOSOG Z0011 是乳腺癌外科治疗领域具有突破性进展的一项研究，证实 cT1～cT2 期乳腺癌患者接受保乳手术联合放疗时，SLN 1～2 枚转移可安全免除 ALND[5-6, 8]。基于强有力的循证医学证据，临床诊疗指南及专家共识均推荐符合 Z0011 试验入组患者可免除 ALND[3-4, 7]。然而，由于 Z0011 试验入组时有较强的选择偏倚，如年轻患者比例低等，在国内外的应用中也存在一定的争议[6, 11-13]。
年龄与乳腺癌发病、肿瘤生物学特性、治疗敏感性及预后密切相关，临床常把患者年龄作为制定决策的重要参考因素[3, 9, 14]。Ong 等[15]对美国 NCDB 数据库 2009–2014 年间符合 Z0011 入组患者实施 ALND 的相关因素进行回顾性分析，结果提示年轻患者（<40 岁）会更倾向于接受 ALND 治疗。另一项荷兰研究基于人口登记数据分析 2011–2015 年 SLN 阳性的 cT1～cT2 期患者选择 ALND 的相关因素，发现年龄是影响选择 ALND 的重要因素[16]。国内学者使用符合 Z0011 试验入组标准的多中心病例资料，与 Z0011 试验患者特征进行对比分析发现，国内患者年龄较国外年轻，其余临床病理特征基本一致[11, 17]。提示参照 Z0011 试验入组标准及诊疗流程，国内将有更多年轻患者会免除 ALND，是否能得到与 Z0011 相似的远期生存数据有待验证。遗憾的是，上述研究并未提供在 YBC 中豁免 ALND 的生存数据。
Z0011 试验结果公布以来，多项研究验证了符合该试验入组标准患者免除 ALND 对远期生存的影响。一项基于 NCDB 数据库 62 184 例患者的验证性研究[18]，结果显示 ALND 可安全豁免，但该研究未对年龄小于 40 岁患者进行分析。Nowikiewicz 等[19]报道的单中心验证数据显示，ALND 未增加局部控制价值和降低远处转移风险，但该研究样本量较小且并未对年轻人群的生存差异进行分析。Wang 等[20]使用 SEER 数据库中 1 269 例浸润性小叶癌患者资料进行 Z0011 试验的预后验证，结果显示腋窝清扫与未清扫患者的总生存相似，但该研究纳入患者中位年龄超过 60 岁且未根据年龄进行分层分析。一项 meta 分析[21]纳入 5 项 RCT 试验评价了 SLN 阳性患者豁免 ALND 对远期生存的影响，研究结果显示免除 ALND 并不影响患者的远期生存，但并未分析年轻患者是否有相似结论。由于 Z0011 试验及系列验证性研究纳入患者的年轻人群代表性差，将研究结论直接应用于年轻患者缺乏足够证据。本研究对 YBC 的匹配后数据的分析显示，ALND 能带来 4.1% 的 5 年 BCSS 率绝对获益，经校正其他影响因素后 2 组生存差异有统计学意义（P=0.049）。因此，Z0011 后时代对符合豁免 ALND 的人群仍需考虑患者的年龄因素。
本研究的分层分析发现，部分 YBC 患者可从 ALND 治疗中获益。2012 年前诊断的患者有生存获益，而 2012 年及之后的患者未见 ALND 改善生存，可能的原因是早年期患者的全身治疗不如近年期、放疗技术的不断进步以及随访时长的差异[22]。对于 SLN 阳性患者，腋窝非 SLN 转移率报道数据为 27.3%～44.5%，系列研究[6, 23-25]提示非 SLN 转移风险与患者的 SLN 转移类型（宏转移或微转移）和转移数量、肿瘤分期、组织学分级及受体状态因素存在相关性。Loza 等[26]对符合 Z0011 试验入组的患者的非 SLN 转移相关因素进行分析，结果显示肿瘤大和组织学分级高的患者有更高的非 SLN 转移率。本研究分层分析也证实在 YBC 患者中，伴有增加非SLN转移风险因素（如宏转移、ER 阴性、PR 阴性或组织学分级为 G3/4）的患者进行 ALND 能带来生存获益。因此，临床中对于有高复发风险及增加腋窝非 SLN 转移风险的 YBC 患者，在考虑免除 ALND 时需慎重。国内外有学者报道了非 SLN 转移风险的预测模型，然而其准确性有待进一步提高，且国外模型在国内应用效果并不理想[27]。目前，尚缺乏有效工具筛选 ALND 的获益人群，高质量的非 SLN 预测模型及预后分层预测模型均可能为选择适合豁免 ALND 的患者提供帮助。
本研究为癌症登记数据库回顾性分析，不可避免存在病例的选择性偏倚，例如本组数据分析显示化疗与预后未见相关性，由于纳入病例化疗率高达 90%，未化疗病例过少（n=77）可能是其主要原因。此外数据库病例未能获得更为详尽的治疗信息及复发、转移数据，限制了对数据进行更为充分地分析。尽管存有一定局限性，本研究较大样本病例分析结果提示：符合 Z0011 试验标准的 YBC 患者并非均适合豁免 ALND，尤其是存在淋巴结宏转移或肿瘤恶性程度高的患者；临床中对 YBC 患者豁免 ALND 需谨慎。期待前瞻性临床研究对此能提供更多循证医学证据。
重要声明
利益冲突声明：所有的作者声明没有利益冲突。
作者贡献声明：陈茂山、侯令密、杨雅涵和杨宏伟共同设计研究，制定数据提取条件、纳入排除标准及数据分析思路；李芳芳、杨雅涵和樊莉完成数据提取、整理、分析；牟德武完成匹配分析及图片绘制；樊莉、尹恒和王大松共同撰写初稿；陈茂山和黄云辉再次审改；杨宏伟和侯令密最后校正。
伦理声明：本研究通过了遂宁市中心医院医学科研伦理委员会审批（批文编号：LLSNCH20200050）。
