引用本文： 冉锐, 李洋, 刘光艺, 刘锐, 潘文靖. 局部进展期直肠癌治疗新模式：全程新辅助治疗. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(5): 688-693. doi: 10.7507/1007-9424.202109029 复制
“2020全球癌症报告”显示，结直肠癌位于全球恶性肿瘤发病率的第3位及死亡率的第2位[1]。中国直肠癌的发病率高，且多数患者初诊时即为进展期，治疗效果差[2]。传统局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）的新辅助治疗模式，即术前同步放化疗（chemoradiotherapy，CRT）或术前短程放射治疗（short course preoperative radiotherapy，SCRT）+全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）+术后辅助化疗（adjuvant chemotherapy，ACT）[3]，这种方案使得局部复发率明显降低，但远处转移率未得到有效控制，仍高达35%，是导致该类患者死亡的最主要原因[4]。部分学者认为，传统新辅助治疗模式中患者接受全身治疗的等待时间较长，期间易并发肿瘤细胞的全身转移，预后较差，由此提出了提高术前化学治疗（后文简称化疗）强度的观点，以达到早期控制全身微转移灶、减少远处转移、改善患者预后的目的[5]。为进一步优化LARC新辅助治疗模式，研究者提出了全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）的概念[6]。TNT即在术前同步 CRT 的基础上，将部分或全部的术后化疗前移到TME术前[7]，期望通过增加化疗强度、延长手术等待时间，使得肿瘤退缩更为显著，部分患者得以由器官毁损性TME手术变为括约肌保留性TME手术、由TME手术变为经肛门局部切除术，甚至达到临床完全缓解（clinical complete remission，cCR）、采取“等待-观察”（watch and wait，W&W）策略[8]。早期关于TNT模式的相关研究（EXPERT[9]、EXPERT-C[10]研究）结果表明，TNT模式改善了病理完全缓解（pathologic complete remission，pCR）率，但并未带来长期生存获益，且样本量较小，可信度较低。大部分研究的结果为阴性，如西班牙的GCR3研究[11]，其结果显示TNT模式并未改善pCR率以及长期生存。近年来开展的大型前瞻性临床研究公布的结果令人可喜[12-14]，使得TNT模式的临床推广取得了重大突破，为LARC治疗指南的制定提供了可靠的循证依据，2021年美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）直肠癌指南已将TNT模式列为高危LARC患者首推的新辅助治疗模式[15]。笔者现就TNT相关临床研究进展及TNT模式目前的困惑、争议等进行综述。
1 TNT概述
1.1 TNT概念
TNT即将部分或全部的术后ACT提到TME术前，变为新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NeoCT）模式，将TME手术变为LARC治疗的最后一个环节[16]。根据全身化疗与放化疗的顺序不同，NeoCT可分为诱导化疗（induction neoadjuvant chemotherapy，INCT）和巩固化疗（consolidation neoadjuvant chemotherapy，CNCT）。目前TNT可分为3种不同的治疗模式：INCT-CRT/SCRT-TME、CRT/SCRT-CNCT-TME和INCT-CRT/SCRT-CNCT-TME。但不论何种模式，其核心宗旨在于：提高术前化疗强度，更早地控制全身微转移灶，增加肿瘤退缩程度，提高化疗依从性，减少局部复发，改善患者的长期生存[17]。
1.2 TNT治疗模式的演变
近10年来LARC新辅助治疗模式的演变主要表现为CRT与TME间的间歇期不断延长，目前NCCN指南推荐间歇期为5～12周，欧洲临床肿瘤学会（the European Society for Medical Oncology，ESMO）指南为6～8周[3, 18]。为达到早期控制全身病灶、预防肿瘤进展的目的，研究者提出了“间歇期化疗”概念，即TNT理念的雏形。其中最具代表性的研究为2015年发表的Timing研究[19]，该研究将259例LARC患者分为4组，组1在放化疗后6～8周行TME，组2～4患者在间歇期分别接受了2、4、6周期的mFOLFOX6化疗（奥沙利铂+氟尿嘧啶+四氢叶酸），术后继续完成共8个周期的围手术期化疗。该研究探讨了延长间歇期及增加间歇期化疗次数对pCR率、化疗毒性事件及疾病进展的影响。4组患者的pCR率分别为18%、25%、30%和38%（P=0.003 6），与组1患者相比，组 2～4患者的急性化疗毒性发生率增加，但手术并发症发生率没有差异；组1与组4相比较，延长手术间隔时间并没有增加疾病进展的风险；长期随访结果[20]表明TNT模式延长了无病生存期（disease-free survival，DFS），改善了局部复发，提示TNT模式可能为LARC患者带来生存获益；但多因素分析结果显示非随机分组可能是造成研究偏倚的可能因素，需进一步的随机对照试验来验证。
对于术前检查提示淋巴结阳性、瘤体巨大、环周切缘阳性的高危患者，如若采取CNCT模式，则患者接受全身系统治疗的间隔时间长，发生疾病进展的风险较高，预后较差，因而引出了INCT的概念，其在肿瘤治疗早期给予全身化疗，有助于更早地干预全身微转移灶、减少淋巴转移，似乎是更合理的方案。2018年纽约纪念斯隆凯瑟琳癌症中心（MSKCC）[21]回顾性分析了628例 LARC 患者接受INCT-CRT/SCRT-TME 对比 CRT-TME-ACT模式的治疗结果，结果显示TNT组的完全缓解（CR）率（pCR率+cCR率）为35.7%，传统CRT组为 21.8%，结果有显著差异；2组患者中达到cCR从而未行手术治疗得以保肛的比例差距更为显著（TNT组21.8%比传统CRT组5.9%），同时TNT组患者全身化疗的依从性高于传统CRT组；进一步分析显示，TNT组中cT4与淋巴结阳性的比例较高，局部分期更晚，但2组间的DFS与远处转移率比较差异无统计学意义，提示TNT（INCT-CRT/SCRT-TME）模式可能会为高危患者带来获益。
2种TNT模式孰优孰劣？目前尚无定论。2019年发表的CAO/ARO/AIO-12研究[22]则首次比较了INCT与CNCT 2种TNT模式的疗效差异，结果显示诱导组与巩固组的pCR率分别为19%和27%，且巩固组在意向治疗人群中实现了将pCR率提高到25%（P<0.001）的试验假设；从pCR率来看，巩固化疗模式是更合理的选择，但巩固组的化疗依从性更差，长期随访将评估巩固组改善的pCR率是否能转化为更好的肿瘤预后。
2020年1篇纳入28项研究共2 688例患者的meta分析[23]结果显示，相较于传统CRT治疗，TNT明显提高了pCR率，长期随访结果表明TNT组患者的DFS和总生存率（overall survival，OS）都有所改善，术后局部区域转移率和远处转移率较低，改善了长期生存。综上所述，TNT模式具有以下优势：① TNT能提高pCR率；② TNT模式使得cCR患者增多并接受W&W策略，从而提高了保肛率；③ TNT可迅速将肿瘤降级降期，控制疾病进展，提升患者的治疗信心，改善依从性，确保全身治疗的剂量以及强度；④ 目前相关研究显示，TNT能为部分LARC患者带来长期生存获益。
2 TNT最新临床研究进展
2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会公布了3项大型临床研究的最新结果，为TNT模式应用于LARC的临床推广提供了重要依据，改变了LARC新辅助治疗的现状。
RAPIDO研究[12]旨在探讨高危LARC患者短程放射治疗（后文简称放疗）后早期引入全身化疗的疗效。入组标准包括MRI上有高危特征的患者（有以下1项或多项）：cT4a/b期、N2期、壁外血管侵犯、直肠系膜受累和侧方淋巴结肿大。该研究显示，2组患者的手术并发症发生率相似，R0切除率均为90%，但TNT组的pCR率高于CRT组，分别为28%和14%（P<0.001）。2020年研究者公布了3年随访结果[24]：TNT组的3年疾病相关治疗失败率为23.7%，CRT组为30.4%；TNT组的远处转移率为20%，CRT组为26.8%；2组患者的3年OS相似。该研究结果表明在高危LARC患者中，先进行短程放化疗再进行NeoCT及手术，可降低疾病相关治疗失败率，降低远处转移率，改善患者的预后。
PRODIGE 23研究[13]纳入了461例cT3期高复发风险及cT4期的LARC患者，TNT组起始予以6周期mFOLFIRINOX（伊立替康+奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）的INCT，然后予以常规CRT及TME手术，术后予以6周期mFOLFOX或4周期CAPOX（奥沙利铂+卡培他滨）化疗；CRT组予以标准CRT及TME治疗，术后予以12周期mFOLFOX或8周期CAPOX化疗。超过98%的患者按计划完成了新辅助治疗，术前评估显示TNT组的转移进展率低于CRT组（1%比4.7%，P<0.03）；术后2组患者pCR率的差异有统计学意义（TNT组27.8%比CRT组12.1%）。该研究患者的中位随访时间为46.5个月，随访结果显示TNT组的3年DFS为75.7% ［95%CI（69.4%，80.8%）］，CRT组为68.5% ［95%CI（61.9%，74.2%）］，且TNT组较CRT组转移复发的风险降低了36%（HR=0.64，P=0.017）。目前该研究的5年随访结果暂未公布，从现有研究数据看，TNT可能为LARC患者带来长期生存获益。
OPRA研究[14]则探讨了TNT治疗达到pCR后选择W&W方案，与传统CRT模式相比较是否具有更好的疗效。TNT组将患者随机分配为诱导组及巩固组，前者接受4个月的全身化疗（mFOLFOX或CAPOX），然后接受CRT治疗；后者CRT治疗结束后予以4个月的全身化疗（FOLFOX或CAPOX）。于TNT完成后的8～12周时，对TNT组患者进行疗效评价，达到cCR的患者被分配到W&W方案，并予以密切随访；其余患者继续接受TME治疗。历史对照组为既往接受传统CRT模式的LARC患者。研究的主要终点为3年DFS。最新公布的数据显示，诱导组和巩固组分别有148例和158例患者达到了研究终点，结果表明2组TNT患者的DFS率均高于历史对照；诱导组和巩固组的无转移生存比分别为0.82和0.84，差异无统计学意义（P=0.83）；与诱导组相比，巩固组选择W&W的比例更高，巩固组HR值为0.59，诱导组HR值为0.43，2组间的差异有统计学意义（P=0.007）。该研究表明LARC患者若通过CRT-CNCT模式达到了cCR，器官保存可能是TME的替代方案。对于器官保存意愿强烈的患者，CRT-CNCT可能是更合适的TNT模式。
综上所述，以上3项随机临床试验为直肠癌的治疗提供了不同的方法，其共同的主题是早期引入系统治疗，由此验证了TNT模式的可行性及有效性，为直肠癌新辅助治疗指南的制定提供了良好的循证依据。
3 TNT模式目前的争议与困惑
3.1 去新辅助放疗单纯化疗
新辅助放疗虽增加了肿瘤退缩程度，但并未改善患者的OS，且导致盆腔组织水肿、肠壁纤维化，增加术中组织分离难度及吻合口漏风险[25]。部分学者认为术前放疗是吻合口漏发生的独立危险因素[26-27]，且会增加术后“前切除综合征”发生率，严重影响患者的生活质量[28]。由此相关研究拟用单纯NeoCT取代CRT模式，以期达到与CRT相似的肿瘤局部缓解，又能避免放疗相关不良反应。Cienfuegos等[29]的研究结果表明，单纯应用NeoCT可以获得较好的pCR率及治疗依从性，是一种很有前途的方案。FOWARC研究[30]将患者随机分为3组：mFOLFOX6联合放疗组、氟尿嘧啶联合放疗组和单纯mFOLFOX6组，结果显示单独使用mFOLFOX6组的pCR率低于其余2种放化疗方案，获得了与氟尿嘧啶联合放疗相似的降期率。3组患者的DFS、OS及局部复发率比较差异无统计学意义（均P>0.05），mFOLFOX6联合或不联合放疗并未给LARC患者带来生存获益。
由此可见，将患者根据ESMO指南推荐的分组标准进行精确分期及风险分层，同时结合患者自身对器官功能的诉求，给予个体化精准治疗，避免过度治疗带来的毒性及对功能的损害，将可能是后续研究的热点问题[31]。
3.2 去术后辅助化疗
新辅助治疗后达到pCR的患者术后是否需要接受辅助化疗，目前尚未达成专家共识。部分学者认为治疗后病理完全缓解（yield-pathological complete response，ypCR）患者的预后好，远期生存率高[32]，去辅助化疗能够避免化疗不良反应，且能提高患者的生活质量[33]；其他学者则认为辅助化疗的决定应该基于治疗前的分期，而不是手术病理，且该类患者对新辅助治疗有高反应性，能从辅助化疗中获益[34]。
一项队列研究[35]纳入了5 606例ypCR患者，其中1 401例（25%）ypCR患者接受了辅助化疗，4 205例（75%）没有接受辅助化疗。研究结果显示化疗组患者在特定时间的死亡风险较低 ［HR=0.47，95%CI（0.679，0.961），P=0.016］。与之相对的，复旦大学上海肿瘤中心（FUSCC）[36]对171例ypCR患者进行了长达10年的随访，结果显示化疗组患者的生存期无明显改善（P=0.676），化疗组和非化疗组的5年DFS率分别为87.5%和88.8%，差异无统计学意义（P=0.854），提示ypCR患者不能从辅助化疗中获益。Polanco等[37]的研究结果显示，化疗组的1、3、5年OS率分别为99.7%、97.1%、94.7%，去化疗组分别为99.2%、93.6%、88.4%（P=0.005），化疗组有微弱的生存优势；进一步研究表明，从化疗获益的患者主要为cT3/T4期合并淋巴结阳性的患者 ［HR=0.47，95%CI（0.25，0.91）］，提示术前分期较晚的患者应当选择辅助化疗。
新辅助治疗模式的强度高、疗效显著，在强调个体化精准治疗的背景下，甄别出适合去辅助化疗的患者是进一步探讨的重点。
3.3 去手术治疗策略
对于达到cCR且有器官保留意愿的患者，W&W策略是合适的治疗选择。2018 年公布的国际等待-观察数据库（International Watch & Wait Database，IWWD）[38]的最新研究结果显示，共有880例cCR患者接受了W&W策略，中位随访时间为3.3年，2年局部再生率为25.2%，88%的局部进展发生在前2年，97%的局部复发位于肠壁，其中71例（8%）诊断为远处转移；全组患者的5年OS及DFS分别为88%和94%。该研究证实了W&W策略的可行性，为W&W策略的应用提供了可靠的循证医学证据。2020年ASCO结直肠外科年会上发表的1篇系统评价[39]显示，直肠癌TNT后选择W&W的患者中，只有1%的患者有发生局部复发不可切除的风险，提示局部复发的肿瘤可及时实施挽救性手术，远处转移的风险较低。但MSKCC的一项研究[40]对比了113例cCR并接受W&W策略的LARC患者与136例接受TME后ypCR患者的远期结局，结果W&W组有22例局部复发，均行挽救性手术，pCR组未见复发病例；W&W组的OS为73%，pCR组为94%；W&W组的5年DFS为 75%，pCR 组为92%；W&W组的5年疾病特异性生存率为90%，pCR组为98%；在W&W组中，局部复发的患者与没有局部复发的患者相比，远处转移率更高（36%比1%，P<0.001）；较pCR组，W&W组的预后较差。这引发了业内关于W&W策略的争议与担忧。
上述研究证明了W&W策略具有较好的可行性，但均为回顾性研究，缺少前瞻性对照研究结果。目前W&W策略面临的主要问题有：① 基于基线肿瘤负荷和初始分期，如何筛选合适的患者进入W&W至关重要[41]；② W&W患者是否需要术后辅助化疗仍缺少专家共识；③ 目前cCR的评判标准较为主观，通过cCR预测pCR的准确率较低[42]，寻找并建立客观的cCR评判体系必不可少；④ 如何保障患者对密切随访的依从性，对于监测早期复发、及时行挽救性手术治疗意义重大。期待未来相关研究进展能为达到cCR的LARC患者的临床决策提供良好的循证医学证据[43]。
4 小结与展望
综上所述，TNT模式从器官保存率、3年OS及3年DFS、pCR率方面来说都相对于传统的方法有优势，对于手术可能带来器官功能损毁的低位直肠癌患者，是一个良好的治疗选择。对于去新辅助放疗、去术后辅助化疗以及去根治术治疗，均应在有丰富治疗经验的肿瘤中心和多学科MDT团队的指导下进行，根据肿瘤学特征以及患者对于器官功能保留的诉求，制定个体化精准治疗方案，以改善LARC患者的远期疗效及生存质量。TNT治疗模式中，关于敏感患者的筛选、不同化疗强度及放疗模式的选择、手术是否介入等问题，还需要更多的前瞻性大型随机对照研究来验证。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：冉锐参与选题与设计，并撰写和修改论文；潘文靖查找并筛选参考文献；李洋、刘光艺、刘锐指导选题与设计并修改论文。
“2020全球癌症报告”显示，结直肠癌位于全球恶性肿瘤发病率的第3位及死亡率的第2位[1]。中国直肠癌的发病率高，且多数患者初诊时即为进展期，治疗效果差[2]。传统局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）的新辅助治疗模式，即术前同步放化疗（chemoradiotherapy，CRT）或术前短程放射治疗（short course preoperative radiotherapy，SCRT）+全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）+术后辅助化疗（adjuvant chemotherapy，ACT）[3]，这种方案使得局部复发率明显降低，但远处转移率未得到有效控制，仍高达35%，是导致该类患者死亡的最主要原因[4]。部分学者认为，传统新辅助治疗模式中患者接受全身治疗的等待时间较长，期间易并发肿瘤细胞的全身转移，预后较差，由此提出了提高术前化学治疗（后文简称化疗）强度的观点，以达到早期控制全身微转移灶、减少远处转移、改善患者预后的目的[5]。为进一步优化LARC新辅助治疗模式，研究者提出了全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）的概念[6]。TNT即在术前同步 CRT 的基础上，将部分或全部的术后化疗前移到TME术前[7]，期望通过增加化疗强度、延长手术等待时间，使得肿瘤退缩更为显著，部分患者得以由器官毁损性TME手术变为括约肌保留性TME手术、由TME手术变为经肛门局部切除术，甚至达到临床完全缓解（clinical complete remission，cCR）、采取“等待-观察”（watch and wait，W&W）策略[8]。早期关于TNT模式的相关研究（EXPERT[9]、EXPERT-C[10]研究）结果表明，TNT模式改善了病理完全缓解（pathologic complete remission，pCR）率，但并未带来长期生存获益，且样本量较小，可信度较低。大部分研究的结果为阴性，如西班牙的GCR3研究[11]，其结果显示TNT模式并未改善pCR率以及长期生存。近年来开展的大型前瞻性临床研究公布的结果令人可喜[12-14]，使得TNT模式的临床推广取得了重大突破，为LARC治疗指南的制定提供了可靠的循证依据，2021年美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）直肠癌指南已将TNT模式列为高危LARC患者首推的新辅助治疗模式[15]。笔者现就TNT相关临床研究进展及TNT模式目前的困惑、争议等进行综述。
1 TNT概述
1.1 TNT概念
TNT即将部分或全部的术后ACT提到TME术前，变为新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NeoCT）模式，将TME手术变为LARC治疗的最后一个环节[16]。根据全身化疗与放化疗的顺序不同，NeoCT可分为诱导化疗（induction neoadjuvant chemotherapy，INCT）和巩固化疗（consolidation neoadjuvant chemotherapy，CNCT）。目前TNT可分为3种不同的治疗模式：INCT-CRT/SCRT-TME、CRT/SCRT-CNCT-TME和INCT-CRT/SCRT-CNCT-TME。但不论何种模式，其核心宗旨在于：提高术前化疗强度，更早地控制全身微转移灶，增加肿瘤退缩程度，提高化疗依从性，减少局部复发，改善患者的长期生存[17]。
1.2 TNT治疗模式的演变
近10年来LARC新辅助治疗模式的演变主要表现为CRT与TME间的间歇期不断延长，目前NCCN指南推荐间歇期为5～12周，欧洲临床肿瘤学会（the European Society for Medical Oncology，ESMO）指南为6～8周[3, 18]。为达到早期控制全身病灶、预防肿瘤进展的目的，研究者提出了“间歇期化疗”概念，即TNT理念的雏形。其中最具代表性的研究为2015年发表的Timing研究[19]，该研究将259例LARC患者分为4组，组1在放化疗后6～8周行TME，组2～4患者在间歇期分别接受了2、4、6周期的mFOLFOX6化疗（奥沙利铂+氟尿嘧啶+四氢叶酸），术后继续完成共8个周期的围手术期化疗。该研究探讨了延长间歇期及增加间歇期化疗次数对pCR率、化疗毒性事件及疾病进展的影响。4组患者的pCR率分别为18%、25%、30%和38%（P=0.003 6），与组1患者相比，组 2～4患者的急性化疗毒性发生率增加，但手术并发症发生率没有差异；组1与组4相比较，延长手术间隔时间并没有增加疾病进展的风险；长期随访结果[20]表明TNT模式延长了无病生存期（disease-free survival，DFS），改善了局部复发，提示TNT模式可能为LARC患者带来生存获益；但多因素分析结果显示非随机分组可能是造成研究偏倚的可能因素，需进一步的随机对照试验来验证。
对于术前检查提示淋巴结阳性、瘤体巨大、环周切缘阳性的高危患者，如若采取CNCT模式，则患者接受全身系统治疗的间隔时间长，发生疾病进展的风险较高，预后较差，因而引出了INCT的概念，其在肿瘤治疗早期给予全身化疗，有助于更早地干预全身微转移灶、减少淋巴转移，似乎是更合理的方案。2018年纽约纪念斯隆凯瑟琳癌症中心（MSKCC）[21]回顾性分析了628例 LARC 患者接受INCT-CRT/SCRT-TME 对比 CRT-TME-ACT模式的治疗结果，结果显示TNT组的完全缓解（CR）率（pCR率+cCR率）为35.7%，传统CRT组为 21.8%，结果有显著差异；2组患者中达到cCR从而未行手术治疗得以保肛的比例差距更为显著（TNT组21.8%比传统CRT组5.9%），同时TNT组患者全身化疗的依从性高于传统CRT组；进一步分析显示，TNT组中cT4与淋巴结阳性的比例较高，局部分期更晚，但2组间的DFS与远处转移率比较差异无统计学意义，提示TNT（INCT-CRT/SCRT-TME）模式可能会为高危患者带来获益。
2种TNT模式孰优孰劣？目前尚无定论。2019年发表的CAO/ARO/AIO-12研究[22]则首次比较了INCT与CNCT 2种TNT模式的疗效差异，结果显示诱导组与巩固组的pCR率分别为19%和27%，且巩固组在意向治疗人群中实现了将pCR率提高到25%（P<0.001）的试验假设；从pCR率来看，巩固化疗模式是更合理的选择，但巩固组的化疗依从性更差，长期随访将评估巩固组改善的pCR率是否能转化为更好的肿瘤预后。
2020年1篇纳入28项研究共2 688例患者的meta分析[23]结果显示，相较于传统CRT治疗，TNT明显提高了pCR率，长期随访结果表明TNT组患者的DFS和总生存率（overall survival，OS）都有所改善，术后局部区域转移率和远处转移率较低，改善了长期生存。综上所述，TNT模式具有以下优势：① TNT能提高pCR率；② TNT模式使得cCR患者增多并接受W&W策略，从而提高了保肛率；③ TNT可迅速将肿瘤降级降期，控制疾病进展，提升患者的治疗信心，改善依从性，确保全身治疗的剂量以及强度；④ 目前相关研究显示，TNT能为部分LARC患者带来长期生存获益。
2 TNT最新临床研究进展
2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会公布了3项大型临床研究的最新结果，为TNT模式应用于LARC的临床推广提供了重要依据，改变了LARC新辅助治疗的现状。
RAPIDO研究[12]旨在探讨高危LARC患者短程放射治疗（后文简称放疗）后早期引入全身化疗的疗效。入组标准包括MRI上有高危特征的患者（有以下1项或多项）：cT4a/b期、N2期、壁外血管侵犯、直肠系膜受累和侧方淋巴结肿大。该研究显示，2组患者的手术并发症发生率相似，R0切除率均为90%，但TNT组的pCR率高于CRT组，分别为28%和14%（P<0.001）。2020年研究者公布了3年随访结果[24]：TNT组的3年疾病相关治疗失败率为23.7%，CRT组为30.4%；TNT组的远处转移率为20%，CRT组为26.8%；2组患者的3年OS相似。该研究结果表明在高危LARC患者中，先进行短程放化疗再进行NeoCT及手术，可降低疾病相关治疗失败率，降低远处转移率，改善患者的预后。
PRODIGE 23研究[13]纳入了461例cT3期高复发风险及cT4期的LARC患者，TNT组起始予以6周期mFOLFIRINOX（伊立替康+奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）的INCT，然后予以常规CRT及TME手术，术后予以6周期mFOLFOX或4周期CAPOX（奥沙利铂+卡培他滨）化疗；CRT组予以标准CRT及TME治疗，术后予以12周期mFOLFOX或8周期CAPOX化疗。超过98%的患者按计划完成了新辅助治疗，术前评估显示TNT组的转移进展率低于CRT组（1%比4.7%，P<0.03）；术后2组患者pCR率的差异有统计学意义（TNT组27.8%比CRT组12.1%）。该研究患者的中位随访时间为46.5个月，随访结果显示TNT组的3年DFS为75.7% ［95%CI（69.4%，80.8%）］，CRT组为68.5% ［95%CI（61.9%，74.2%）］，且TNT组较CRT组转移复发的风险降低了36%（HR=0.64，P=0.017）。目前该研究的5年随访结果暂未公布，从现有研究数据看，TNT可能为LARC患者带来长期生存获益。
OPRA研究[14]则探讨了TNT治疗达到pCR后选择W&W方案，与传统CRT模式相比较是否具有更好的疗效。TNT组将患者随机分配为诱导组及巩固组，前者接受4个月的全身化疗（mFOLFOX或CAPOX），然后接受CRT治疗；后者CRT治疗结束后予以4个月的全身化疗（FOLFOX或CAPOX）。于TNT完成后的8～12周时，对TNT组患者进行疗效评价，达到cCR的患者被分配到W&W方案，并予以密切随访；其余患者继续接受TME治疗。历史对照组为既往接受传统CRT模式的LARC患者。研究的主要终点为3年DFS。最新公布的数据显示，诱导组和巩固组分别有148例和158例患者达到了研究终点，结果表明2组TNT患者的DFS率均高于历史对照；诱导组和巩固组的无转移生存比分别为0.82和0.84，差异无统计学意义（P=0.83）；与诱导组相比，巩固组选择W&W的比例更高，巩固组HR值为0.59，诱导组HR值为0.43，2组间的差异有统计学意义（P=0.007）。该研究表明LARC患者若通过CRT-CNCT模式达到了cCR，器官保存可能是TME的替代方案。对于器官保存意愿强烈的患者，CRT-CNCT可能是更合适的TNT模式。
综上所述，以上3项随机临床试验为直肠癌的治疗提供了不同的方法，其共同的主题是早期引入系统治疗，由此验证了TNT模式的可行性及有效性，为直肠癌新辅助治疗指南的制定提供了良好的循证依据。
3 TNT模式目前的争议与困惑
3.1 去新辅助放疗单纯化疗
新辅助放疗虽增加了肿瘤退缩程度，但并未改善患者的OS，且导致盆腔组织水肿、肠壁纤维化，增加术中组织分离难度及吻合口漏风险[25]。部分学者认为术前放疗是吻合口漏发生的独立危险因素[26-27]，且会增加术后“前切除综合征”发生率，严重影响患者的生活质量[28]。由此相关研究拟用单纯NeoCT取代CRT模式，以期达到与CRT相似的肿瘤局部缓解，又能避免放疗相关不良反应。Cienfuegos等[29]的研究结果表明，单纯应用NeoCT可以获得较好的pCR率及治疗依从性，是一种很有前途的方案。FOWARC研究[30]将患者随机分为3组：mFOLFOX6联合放疗组、氟尿嘧啶联合放疗组和单纯mFOLFOX6组，结果显示单独使用mFOLFOX6组的pCR率低于其余2种放化疗方案，获得了与氟尿嘧啶联合放疗相似的降期率。3组患者的DFS、OS及局部复发率比较差异无统计学意义（均P>0.05），mFOLFOX6联合或不联合放疗并未给LARC患者带来生存获益。
由此可见，将患者根据ESMO指南推荐的分组标准进行精确分期及风险分层，同时结合患者自身对器官功能的诉求，给予个体化精准治疗，避免过度治疗带来的毒性及对功能的损害，将可能是后续研究的热点问题[31]。
3.2 去术后辅助化疗
新辅助治疗后达到pCR的患者术后是否需要接受辅助化疗，目前尚未达成专家共识。部分学者认为治疗后病理完全缓解（yield-pathological complete response，ypCR）患者的预后好，远期生存率高[32]，去辅助化疗能够避免化疗不良反应，且能提高患者的生活质量[33]；其他学者则认为辅助化疗的决定应该基于治疗前的分期，而不是手术病理，且该类患者对新辅助治疗有高反应性，能从辅助化疗中获益[34]。
一项队列研究[35]纳入了5 606例ypCR患者，其中1 401例（25%）ypCR患者接受了辅助化疗，4 205例（75%）没有接受辅助化疗。研究结果显示化疗组患者在特定时间的死亡风险较低 ［HR=0.47，95%CI（0.679，0.961），P=0.016］。与之相对的，复旦大学上海肿瘤中心（FUSCC）[36]对171例ypCR患者进行了长达10年的随访，结果显示化疗组患者的生存期无明显改善（P=0.676），化疗组和非化疗组的5年DFS率分别为87.5%和88.8%，差异无统计学意义（P=0.854），提示ypCR患者不能从辅助化疗中获益。Polanco等[37]的研究结果显示，化疗组的1、3、5年OS率分别为99.7%、97.1%、94.7%，去化疗组分别为99.2%、93.6%、88.4%（P=0.005），化疗组有微弱的生存优势；进一步研究表明，从化疗获益的患者主要为cT3/T4期合并淋巴结阳性的患者 ［HR=0.47，95%CI（0.25，0.91）］，提示术前分期较晚的患者应当选择辅助化疗。
新辅助治疗模式的强度高、疗效显著，在强调个体化精准治疗的背景下，甄别出适合去辅助化疗的患者是进一步探讨的重点。
3.3 去手术治疗策略
对于达到cCR且有器官保留意愿的患者，W&W策略是合适的治疗选择。2018 年公布的国际等待-观察数据库（International Watch & Wait Database，IWWD）[38]的最新研究结果显示，共有880例cCR患者接受了W&W策略，中位随访时间为3.3年，2年局部再生率为25.2%，88%的局部进展发生在前2年，97%的局部复发位于肠壁，其中71例（8%）诊断为远处转移；全组患者的5年OS及DFS分别为88%和94%。该研究证实了W&W策略的可行性，为W&W策略的应用提供了可靠的循证医学证据。2020年ASCO结直肠外科年会上发表的1篇系统评价[39]显示，直肠癌TNT后选择W&W的患者中，只有1%的患者有发生局部复发不可切除的风险，提示局部复发的肿瘤可及时实施挽救性手术，远处转移的风险较低。但MSKCC的一项研究[40]对比了113例cCR并接受W&W策略的LARC患者与136例接受TME后ypCR患者的远期结局，结果W&W组有22例局部复发，均行挽救性手术，pCR组未见复发病例；W&W组的OS为73%，pCR组为94%；W&W组的5年DFS为 75%，pCR 组为92%；W&W组的5年疾病特异性生存率为90%，pCR组为98%；在W&W组中，局部复发的患者与没有局部复发的患者相比，远处转移率更高（36%比1%，P<0.001）；较pCR组，W&W组的预后较差。这引发了业内关于W&W策略的争议与担忧。
上述研究证明了W&W策略具有较好的可行性，但均为回顾性研究，缺少前瞻性对照研究结果。目前W&W策略面临的主要问题有：① 基于基线肿瘤负荷和初始分期，如何筛选合适的患者进入W&W至关重要[41]；② W&W患者是否需要术后辅助化疗仍缺少专家共识；③ 目前cCR的评判标准较为主观，通过cCR预测pCR的准确率较低[42]，寻找并建立客观的cCR评判体系必不可少；④ 如何保障患者对密切随访的依从性，对于监测早期复发、及时行挽救性手术治疗意义重大。期待未来相关研究进展能为达到cCR的LARC患者的临床决策提供良好的循证医学证据[43]。
4 小结与展望
综上所述，TNT模式从器官保存率、3年OS及3年DFS、pCR率方面来说都相对于传统的方法有优势，对于手术可能带来器官功能损毁的低位直肠癌患者，是一个良好的治疗选择。对于去新辅助放疗、去术后辅助化疗以及去根治术治疗，均应在有丰富治疗经验的肿瘤中心和多学科MDT团队的指导下进行，根据肿瘤学特征以及患者对于器官功能保留的诉求，制定个体化精准治疗方案，以改善LARC患者的远期疗效及生存质量。TNT治疗模式中，关于敏感患者的筛选、不同化疗强度及放疗模式的选择、手术是否介入等问题，还需要更多的前瞻性大型随机对照研究来验证。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：冉锐参与选题与设计，并撰写和修改论文；潘文靖查找并筛选参考文献；李洋、刘光艺、刘锐指导选题与设计并修改论文。