引用本文： 张晓赟, 朱心睿, 彭伟, 刘畅, 李川, 李秋, 陈卫霞, 李志平, 卢强, 卢武胜, 严律南, 杨家印, 文天夫. 经肝动脉化疗栓塞+仑伐替尼+PD-1单抗在中晚期不可切除肝癌转化切除中的安全性和有效性的前瞻性队列研究：初步报告. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(1): 39-45. doi: 10.7507/1007-9424.202111006 复制
肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国第4位发病、第3位致死的常见恶性肿瘤[1]。全球每年新增病例超过70万，其中55%集中在我国[2]。因此，HCC严重影响国民的生命健康。手术切除是肝癌重要的根治性治疗措施。然而70%～80%的肝癌起病隐匿，初诊时已属于中晚期，即巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期B期和C期，以经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）为主的局部治疗和系统治疗是中晚期HCC的主要治疗方式[3]。
西方和亚洲国家对于BCLC B期和C期HCC的治疗存在争议。BCLC B期和C期的HCC因肿瘤生物学行为差、预后差，被认为是“不可切除的”。不可切除的原因有两个方面：一是外科学不可切除，包括患者全身情况不能耐受手术、肝功能差、剩余肝体积不足等；二是肿瘤学不可切除，即技术可切除，但切除以后不能获得比非手术治疗更好的疗效[4]。西方和亚洲国家对于前者的治疗几乎没有争议，而对后者的治疗却存在较大差异，对于此类HCC患者，BCLC分期标准及欧洲肝病研究学会（European Association for the Study of Liver，EASL）指南推荐TACE及系统治疗[3, 5]；中国《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》认为若存在技术可切除，可考虑手术切除后行辅助治疗[6]；美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南认为这类患者行肝切除存在争议，难以达到根治性目的，推荐局部治疗、系统治疗及对症支持治疗[7]。
转化治疗可能使技术可切除的BCLC B期和C期HCC患者获益。转化治疗旨在实现肿瘤降期，并为最初不可切除或临界可切除的恶性肿瘤患者提供接受治愈性切除的机会，这种治疗方法已在许多实体瘤中实施，如结直肠癌、胃癌、食管-胃交界部癌、胰腺癌等。近年来，系统治疗，如酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）[8]和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）[9-10]在HCC的治疗中显现出良好的效果。与单药治疗相比，联合治疗在肿瘤反应率、生存结局、转化切除等方面显示出更好的趋势。然而，目前的联合治疗多为二联治疗，如TKIs与ICIs联合、两种ICIs联合、TKIs与TACE联合、ICIs与TACE联合等[11-13]。三联疗法（TKIs + TACE + ICIs）治疗BCLC B期和C期HCC的临床经验缺乏，其在转化切除中的安全性和长期疗效仍不清楚[14]。因此，本研究开展了一项前瞻性队列研究来探讨TKIs联合TACE及ICIs在中晚期HCC转化切除中的安全性和有效性，为中晚期HCC的治疗提供新的治疗策略。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究主要报道（注册编号：NCT04997850，
本研究主要的研究终点为转化切除率和2年总体生存率，次要研究终点为不良事件、总生存时间、无进展生存时间、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0 版评估不良事件[15]。客观缓解包括完全缓解（CR）+部分缓解（PR），疾病控制包括PR+CR+疾病稳定（SD）。
1.2 治疗策略
本研究前瞻性纳入2020年10月至2021年6月期间四川大学华西医院肝脏外科收治的符合纳入标准的患者。试验组 ［TACE+仑伐替尼+程序性死亡受体-1（PD-1）单抗治疗］患者，入组后3 d内开始口服仑伐替尼（体质量≥60 kg患者起始剂量为12 mg，1次/d；体质量<60 kg患者起始剂量为8 mg，1次/d）。仑伐替尼用药1～2周后，接受第1次TACE治疗（TACE治疗前停药3 d），TACE治疗后3 d继续口服仑伐替尼。TACE治疗严格依从《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗（TACE）临床实践指南》[16]。TACE治疗后1～2周内给予PD-1单抗（如信迪利单抗，200 mg，静脉输注，每3周1次，为1个周期；卡瑞利珠单抗，200 mg，每3周1次，为1个周期）。PD-1单抗治疗不超过6个周期。每2个PD-1单抗治疗周期后（每8～10周）进行评估是否达到可切除标准，未达到则进行下一个治疗周期，如此重复。6个周期PD-1单抗治疗后疗效采取mRECIST评估为疾病进展（PD）的患者，终止试验，按患者意愿行手术切除或行后续治疗。后续治疗依据个体化、多学科讨论以及患者意愿原则进行治疗。
1.3 手术切除的标准及时机的选择
可切除性的标准为同时满足：① 剩余肝体积须占标准肝体积在肝硬化患者为40%以上、无肝硬化患者为30%以上；② Child-Pugh A 级；③ 吲哚菁绿 15 min 滞留率<20%；④ 根据mRECIST标准肿瘤疗效评估为CR或PR，疗效评估为SD的患者且维持SD在8周以上视为肿瘤生物学行为可控，门静脉癌栓患者按照程氏分型任何降期或任何明显的门静脉血流恢复均视为PR。
手术切除时机：若评判为可切除性时则应在 4 周内实施手术切除，并且应争取达 R0 切除。
1.4 统计学方法
数据分析采用SPSS 26统计软件，计量资料以“平均数（
）及范围”或“中位数（M）和上下四分位数（P25，P75）”表示，计数资料以“例（%）”表示。采用Kaplan-Meier法绘制总生存和无进展生存曲线。
2 结果
2.1 患者的基线特征
2020年10月至2021年6月期间共纳入38例患者。所有患者均接受了仑伐替尼+TACE+PD-1单抗联合治疗。本组有29例（76.3%）患者合并有门静脉癌栓，8例患者合并门静脉主干癌栓。其他基本情况见表1。
表1
38例患者的临床特征
2.2 疗效评估及转化结局
末次随访时根据mRECIST标准进行疗效评估。ORR为84.2%（32/38），DCR为94.7%（36/38）；其中CR患者6例，PR患者26例，SD患者4例，PD患者2例。根据RECIST1.1标准进行疗效评估， ORR为31.6%（12/38），DCR为94.7%（36/38）；其中CR患者0例，PR患者12例，SD患者24例，PD患者2例。38例患者中以影像为基础的转化成功率为55.3%（21/38），其中20例（52.6%）患者后续接受R0手术切除，1例已转化成功患者现排队等待手术。术后无Clavien-Dindo Ⅲ级以上并发症，常见术后并发症如疼痛、转氨酶升高等均在对症处理后得到有效控制。术后病理报告6例完全病理缓解（CPR），1例明显病理缓解（MPR），13例部分缓解（pPR）。
图1展示了2例进行转化切除患者的临床资料。其中1例45岁的男性患者，诊断为HCC伴门静脉右支主干癌栓（Vp2），行仑伐替尼（12 mg）、TACE（1次）和PD-1单抗（4个周期）转化治疗，93 d后肿瘤直径依据mRECIST标准从10.6 cm降至0 cm，门静脉癌栓完全碘油沉积，AFP从3 491 μg/L降至6.1 μg/L，DCP从5 489 mAU/mL降至36 mAU/mL（图1a–1h）。另外1例34岁的男性患者，诊断为HCC伴门静脉右支及主干癌栓（Vp4），见图1i–1p，经仑伐替尼（12 mg）、TACE（1次）和PD-1单抗（5个周期）转化治疗，118 d后肿瘤直径依据mRECIST标准从11.2 cm降至0 cm，AFP从292 μg/L降至2.5 μg/L，DCP从1 929 mAU/mL降至23 mAU/mL，门静脉癌栓退缩。该2例患者均接受手术切除，病理均为CPR，随访至2021年10月20日暂未复发。
图1
示2例中晚期HCC转化治疗成功患者的术前影像学资料、转化治疗期间的AFP和DCP变化情况以及手术后病理标本
a–h：1例45岁的男性中晚期HCC患者的相关资料；a和b：经上腹部增强CT检查诊断为HCC伴门静脉右支主干癌栓（红箭）；c：转化治疗后的AFP变化过程；d：转化治疗后的DCP变化过程；e和f：转化治疗后肿瘤内及门静脉癌栓碘油沉积，肿瘤缩小伴门静脉血流再通（红箭）；g：手术后2个月复查CT无复发；h：手术后病理标本。i–p：1例34岁男性中晚期HCC患者的相关资料；i和j：经上腹部增强CT检查诊断为HCC伴门静脉右支及主干癌栓（红箭）；k：转化治疗后的AFP变化过程；l：转化治疗后的DCP变化过程；m：转化治疗后肿瘤内碘油沉积，肿瘤缩小（红箭）；n：门静脉癌栓退缩（红箭），血流再通；o：手术后1个月复查CT无复发；p：手术后病理标本
2.3 不良事件
末次评估时间截至2021年10月20日。所有患者均经历至少4个周期的PD-1单抗治疗（5～17个周期）。所有患者均出现了不同程度的不良反应（表2），最常见的不良反应为腹痛（27例），其次为谷丙转氨酶升高（25例）、谷草转氨酶升高（25例），第三为高血压（22例）。出现3级不良反应的患者22例，无4级及以上不良反应。因不良反应导致药物减量3例，均因血小板降低导致。无患者因不良反应停止治疗。高血压为常见的不良反应，出现时行规范的降压治疗对症处理。血小板低于75×109/L时使用马来酸阿伐曲泊帕片升血小板，所有患者均在用药后血小板恢复至 75×109/L以上。手足综合征、皮疹等不良反应使用尿素软膏等护肤保养。谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高，若系1～2级则密切观察，定期复查，无需特殊处理，出现3级时使用多烯磷脂酰胆碱注射液或异甘草酸美注射液对症治疗。其余1～2 级不良反应均无需特殊处理，出现3级时对症处理。本组患者的所有不良反应均在可控制范围。
表2
本组患者行仑伐替尼+TACE+PD-1单抗治疗后的不良反应类型及分级 ［例（%）］
2.4 随访结果
本组患者获访38例，随访时间16～52周，中位随访时间为33.5周。随访期间仅2例患者肿瘤进展，其中1例患者因肿瘤进展死亡，无术后复发患者（图2）。
图2
示38例行三联转化治疗患者的总生存（a）和无进展生存（b）曲线
3 讨论
HCC的转化治疗经历了50余年的发展。1970年Hermann等[17]报道巨大肝母细胞瘤经化学治疗和放射治疗，瘤体缩小后再切除；20世纪末至21世纪初，国内外多位学者[18-22]报道了经TACE、核素内放射治疗（131I）、外放射治疗以及化疗后肿瘤缩小、降期，继而获得切除的病例。经过转化切除的HCC患者，其术后5年生存率可达50%～60%，与早期HCC切除后的生存率相当[19-20, 22]。但因可选择的转化治疗方式有限，转化治疗的成功率较低（1.8%~34.6%）[22]，仅能使小部分中晚期HCC患者获益。近年来，系统治疗的快速发展为HCC患者带来了希望。新的TKIs（如仑伐替尼）及ICIs（如信迪利单抗、卡瑞利珠单抗）在中晚期HCC的治疗中显现出更好的肿瘤反应率（18.3%～24.1%）[8-10]，联合治疗的效果更佳（27.3%）[11]，这都使提高中晚期HCC转化治疗的成功率成为可能。
Zhu等[23]报道了63例不可切除的肝癌患者接受TKIs联合PD-1单抗治疗，10例（15.9%）患者在转化治疗3.2个月（2.4～8.3个月）后接受手术切除；其中1例患者在肝切除术后2.4个月死于免疫相关不良反应，其他9例患者中位随访11.2个月（7.8～15.9个月）期间仅1例肿瘤复发。在另外一项研究中，张雯雯等[24]联合PD-1单抗及仑伐替尼用于合并大血管侵犯的晚期肝癌患者，最终纳入的33例患者中10例（30.3%）患者接受了手术切除，无Clavien-Dindo Ⅲ级以上并发症发生或术后死亡。和上述的2项两联方案用于中晚期肝癌转化治疗的研究相比，本研究中仑伐替尼联合TACE及PD-1单抗这一治疗方案的转化切除率（52.6%）更高，且剩余未接受手术切除的患者仍在持续治疗中，这一数值有望进一步提高。另外，同上述的2项研究一致，仑伐替尼联合TACE及PD-1单抗用于转化治疗也是安全的。在治疗过程中，未出现4级及以上的不良事件，未出现停药事件，仅少部分（7.9%）患者出现药物减量。因此，仑伐替尼联合TACE及PD-1单抗的不良反应是可耐受的，且可能进一步提高转化治疗的成功率。
TACE是中晚期HCC局部治疗的重要手段。TACE作为中期HCC（BCLC B期）的非手术切除的、首选的治疗方案没有争议，但东西方国家对晚期HCC（BCLC C期）行TACE治疗存在一定差异。BCLC分期小组推荐系统治疗作为BCLC C期肝癌的标准治疗[3]；而中国肝癌的分期方案（CNLC）分组则建议TACE、系统治疗等均可用于BCLC C期HCC（若系门静脉主干癌栓患者，门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富或通过门静脉支架植入可以复通门静脉血流的HCC患者仍可行TACE治疗）[6]。TACE用于BCLC C期HCC（特别是门静脉主干癌栓）的主要风险在于缺血性肝损伤导致的肝功能衰竭。然而Kim等[25]、Luo等[26]、Zhu等[27]的研究证实，HCC合并门静脉癌栓的患者行TACE治疗是安全有效的。甚至HCC合并门静脉主干癌栓的患者，若存在门静脉代偿性侧支血管且肝功能良好，行介入治疗可以延长患者的生存时间，并不增加介入导致死亡的风险[28-29]。本研究中76.3%（29例）的患者合并有门静脉癌栓，8例患者合并门静脉主干癌栓，在接受仑伐替尼联合TACE及PD-1单抗的转化过程中，并未出现肝功能衰竭、消化道出血、肺栓塞、急性肾功能衰竭、严重感染、胆管梗塞等严重的并发症。本研究结果再次证明了TACE用于伴门静脉癌栓HCC的安全性。另外，如图1所展示，2例患者均为结节型HCC合并门静脉癌栓，经转化治疗后，可见明显的碘油沉积，癌栓明显回缩至次级分支，达到了降期的目的，这一结果也和之前的文献保持一致，即结节型HCC合并门静脉癌栓者行TACE可获得较好的治疗效果[28-29]。
本项研究将为中晚期HCC提供一种新的治疗策略。东西方国家的指南对于技术可切除中晚期HCC治疗的差异一直困扰着临床医生，转化治疗有望缩小这一差距并使这些患者获益。对于转化治疗效果不佳的患者，亦不应该考虑手术切除，避免因手术给患者造成的身体创伤；而转化治疗效果较好的患者，将获得根治性手术切除的机会且有望达到接近早期HCC的长期生存。因此，本研究推荐中晚期HCC的治疗，特别是技术可切除的中晚期HCC应优先考虑转化治疗（图3），在避免激进手术切除的同时也能让患者真正获益。
图3
示中晚期HCC治疗策略推荐的流程图
*：技术可切除，指良好的肝功能储备（Child-Pugh A级）、足够的剩余肝体积；#：转化治疗的方式可多种多样，常用的如单一治疗、二联疗法、三联疗法等，但推荐联合的治疗方案应提高转化治疗的成功率，如靶向治疗+免疫治疗、局部治疗+靶向治疗、局部治疗+免疫治疗、局部治疗+靶向治疗+免疫治疗等；△：转化成功指根据mRECIST标准，肿瘤降期、PR、CR或SD持续6～8周，或门静脉癌栓任何降期或任何明显的门静脉血流恢复
总之，TACE联合仑伐替尼及PD-1单抗用于中晚期HCC的治疗是安全的，此三联疗法可提高中晚期HCC转化切除的成功率，这将为中晚期HCC提供一种新的治疗策略。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：张晓赟参与设计本研究、收集分析数据并撰写文章；朱心睿收集、分析数据并撰写文章；彭伟、李川、刘畅、李秋、陈卫霞、李志平、卢强、卢武胜、严律南、杨家印参与设计本研究、提供临床病理数据及实施手术；文天夫参与设计本研究并对文章进行审阅。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会审批 ［批文编号：2020年审（836）号］。
肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国第4位发病、第3位致死的常见恶性肿瘤[1]。全球每年新增病例超过70万，其中55%集中在我国[2]。因此，HCC严重影响国民的生命健康。手术切除是肝癌重要的根治性治疗措施。然而70%～80%的肝癌起病隐匿，初诊时已属于中晚期，即巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期B期和C期，以经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）为主的局部治疗和系统治疗是中晚期HCC的主要治疗方式[3]。
西方和亚洲国家对于BCLC B期和C期HCC的治疗存在争议。BCLC B期和C期的HCC因肿瘤生物学行为差、预后差，被认为是“不可切除的”。不可切除的原因有两个方面：一是外科学不可切除，包括患者全身情况不能耐受手术、肝功能差、剩余肝体积不足等；二是肿瘤学不可切除，即技术可切除，但切除以后不能获得比非手术治疗更好的疗效[4]。西方和亚洲国家对于前者的治疗几乎没有争议，而对后者的治疗却存在较大差异，对于此类HCC患者，BCLC分期标准及欧洲肝病研究学会（European Association for the Study of Liver，EASL）指南推荐TACE及系统治疗[3, 5]；中国《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》认为若存在技术可切除，可考虑手术切除后行辅助治疗[6]；美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南认为这类患者行肝切除存在争议，难以达到根治性目的，推荐局部治疗、系统治疗及对症支持治疗[7]。
转化治疗可能使技术可切除的BCLC B期和C期HCC患者获益。转化治疗旨在实现肿瘤降期，并为最初不可切除或临界可切除的恶性肿瘤患者提供接受治愈性切除的机会，这种治疗方法已在许多实体瘤中实施，如结直肠癌、胃癌、食管-胃交界部癌、胰腺癌等。近年来，系统治疗，如酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）[8]和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）[9-10]在HCC的治疗中显现出良好的效果。与单药治疗相比，联合治疗在肿瘤反应率、生存结局、转化切除等方面显示出更好的趋势。然而，目前的联合治疗多为二联治疗，如TKIs与ICIs联合、两种ICIs联合、TKIs与TACE联合、ICIs与TACE联合等[11-13]。三联疗法（TKIs + TACE + ICIs）治疗BCLC B期和C期HCC的临床经验缺乏，其在转化切除中的安全性和长期疗效仍不清楚[14]。因此，本研究开展了一项前瞻性队列研究来探讨TKIs联合TACE及ICIs在中晚期HCC转化切除中的安全性和有效性，为中晚期HCC的治疗提供新的治疗策略。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究主要报道（注册编号：NCT04997850，
本研究主要的研究终点为转化切除率和2年总体生存率，次要研究终点为不良事件、总生存时间、无进展生存时间、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0 版评估不良事件[15]。客观缓解包括完全缓解（CR）+部分缓解（PR），疾病控制包括PR+CR+疾病稳定（SD）。
1.2 治疗策略
本研究前瞻性纳入2020年10月至2021年6月期间四川大学华西医院肝脏外科收治的符合纳入标准的患者。试验组 ［TACE+仑伐替尼+程序性死亡受体-1（PD-1）单抗治疗］患者，入组后3 d内开始口服仑伐替尼（体质量≥60 kg患者起始剂量为12 mg，1次/d；体质量<60 kg患者起始剂量为8 mg，1次/d）。仑伐替尼用药1～2周后，接受第1次TACE治疗（TACE治疗前停药3 d），TACE治疗后3 d继续口服仑伐替尼。TACE治疗严格依从《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗（TACE）临床实践指南》[16]。TACE治疗后1～2周内给予PD-1单抗（如信迪利单抗，200 mg，静脉输注，每3周1次，为1个周期；卡瑞利珠单抗，200 mg，每3周1次，为1个周期）。PD-1单抗治疗不超过6个周期。每2个PD-1单抗治疗周期后（每8～10周）进行评估是否达到可切除标准，未达到则进行下一个治疗周期，如此重复。6个周期PD-1单抗治疗后疗效采取mRECIST评估为疾病进展（PD）的患者，终止试验，按患者意愿行手术切除或行后续治疗。后续治疗依据个体化、多学科讨论以及患者意愿原则进行治疗。
1.3 手术切除的标准及时机的选择
可切除性的标准为同时满足：① 剩余肝体积须占标准肝体积在肝硬化患者为40%以上、无肝硬化患者为30%以上；② Child-Pugh A 级；③ 吲哚菁绿 15 min 滞留率<20%；④ 根据mRECIST标准肿瘤疗效评估为CR或PR，疗效评估为SD的患者且维持SD在8周以上视为肿瘤生物学行为可控，门静脉癌栓患者按照程氏分型任何降期或任何明显的门静脉血流恢复均视为PR。
手术切除时机：若评判为可切除性时则应在 4 周内实施手术切除，并且应争取达 R0 切除。
1.4 统计学方法
数据分析采用SPSS 26统计软件，计量资料以“平均数（）及范围”或“中位数（M）和上下四分位数（P25，P75）”表示，计数资料以“例（%）”表示。采用Kaplan-Meier法绘制总生存和无进展生存曲线。
2 结果
2.1 患者的基线特征
2020年10月至2021年6月期间共纳入38例患者。所有患者均接受了仑伐替尼+TACE+PD-1单抗联合治疗。本组有29例（76.3%）患者合并有门静脉癌栓，8例患者合并门静脉主干癌栓。其他基本情况见表1。
表1
38例患者的临床特征
2.2 疗效评估及转化结局
末次随访时根据mRECIST标准进行疗效评估。ORR为84.2%（32/38），DCR为94.7%（36/38）；其中CR患者6例，PR患者26例，SD患者4例，PD患者2例。根据RECIST1.1标准进行疗效评估， ORR为31.6%（12/38），DCR为94.7%（36/38）；其中CR患者0例，PR患者12例，SD患者24例，PD患者2例。38例患者中以影像为基础的转化成功率为55.3%（21/38），其中20例（52.6%）患者后续接受R0手术切除，1例已转化成功患者现排队等待手术。术后无Clavien-Dindo Ⅲ级以上并发症，常见术后并发症如疼痛、转氨酶升高等均在对症处理后得到有效控制。术后病理报告6例完全病理缓解（CPR），1例明显病理缓解（MPR），13例部分缓解（pPR）。
图1展示了2例进行转化切除患者的临床资料。其中1例45岁的男性患者，诊断为HCC伴门静脉右支主干癌栓（Vp2），行仑伐替尼（12 mg）、TACE（1次）和PD-1单抗（4个周期）转化治疗，93 d后肿瘤直径依据mRECIST标准从10.6 cm降至0 cm，门静脉癌栓完全碘油沉积，AFP从3 491 μg/L降至6.1 μg/L，DCP从5 489 mAU/mL降至36 mAU/mL（图1a–1h）。另外1例34岁的男性患者，诊断为HCC伴门静脉右支及主干癌栓（Vp4），见图1i–1p，经仑伐替尼（12 mg）、TACE（1次）和PD-1单抗（5个周期）转化治疗，118 d后肿瘤直径依据mRECIST标准从11.2 cm降至0 cm，AFP从292 μg/L降至2.5 μg/L，DCP从1 929 mAU/mL降至23 mAU/mL，门静脉癌栓退缩。该2例患者均接受手术切除，病理均为CPR，随访至2021年10月20日暂未复发。
图1
示2例中晚期HCC转化治疗成功患者的术前影像学资料、转化治疗期间的AFP和DCP变化情况以及手术后病理标本
a–h：1例45岁的男性中晚期HCC患者的相关资料；a和b：经上腹部增强CT检查诊断为HCC伴门静脉右支主干癌栓（红箭）；c：转化治疗后的AFP变化过程；d：转化治疗后的DCP变化过程；e和f：转化治疗后肿瘤内及门静脉癌栓碘油沉积，肿瘤缩小伴门静脉血流再通（红箭）；g：手术后2个月复查CT无复发；h：手术后病理标本。i–p：1例34岁男性中晚期HCC患者的相关资料；i和j：经上腹部增强CT检查诊断为HCC伴门静脉右支及主干癌栓（红箭）；k：转化治疗后的AFP变化过程；l：转化治疗后的DCP变化过程；m：转化治疗后肿瘤内碘油沉积，肿瘤缩小（红箭）；n：门静脉癌栓退缩（红箭），血流再通；o：手术后1个月复查CT无复发；p：手术后病理标本
2.3 不良事件
末次评估时间截至2021年10月20日。所有患者均经历至少4个周期的PD-1单抗治疗（5～17个周期）。所有患者均出现了不同程度的不良反应（表2），最常见的不良反应为腹痛（27例），其次为谷丙转氨酶升高（25例）、谷草转氨酶升高（25例），第三为高血压（22例）。出现3级不良反应的患者22例，无4级及以上不良反应。因不良反应导致药物减量3例，均因血小板降低导致。无患者因不良反应停止治疗。高血压为常见的不良反应，出现时行规范的降压治疗对症处理。血小板低于75×109/L时使用马来酸阿伐曲泊帕片升血小板，所有患者均在用药后血小板恢复至 75×109/L以上。手足综合征、皮疹等不良反应使用尿素软膏等护肤保养。谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高，若系1～2级则密切观察，定期复查，无需特殊处理，出现3级时使用多烯磷脂酰胆碱注射液或异甘草酸美注射液对症治疗。其余1～2 级不良反应均无需特殊处理，出现3级时对症处理。本组患者的所有不良反应均在可控制范围。
表2
本组患者行仑伐替尼+TACE+PD-1单抗治疗后的不良反应类型及分级 ［例（%）］
2.4 随访结果
本组患者获访38例，随访时间16～52周，中位随访时间为33.5周。随访期间仅2例患者肿瘤进展，其中1例患者因肿瘤进展死亡，无术后复发患者（图2）。
图2
示38例行三联转化治疗患者的总生存（a）和无进展生存（b）曲线
3 讨论
HCC的转化治疗经历了50余年的发展。1970年Hermann等[17]报道巨大肝母细胞瘤经化学治疗和放射治疗，瘤体缩小后再切除；20世纪末至21世纪初，国内外多位学者[18-22]报道了经TACE、核素内放射治疗（131I）、外放射治疗以及化疗后肿瘤缩小、降期，继而获得切除的病例。经过转化切除的HCC患者，其术后5年生存率可达50%～60%，与早期HCC切除后的生存率相当[19-20, 22]。但因可选择的转化治疗方式有限，转化治疗的成功率较低（1.8%~34.6%）[22]，仅能使小部分中晚期HCC患者获益。近年来，系统治疗的快速发展为HCC患者带来了希望。新的TKIs（如仑伐替尼）及ICIs（如信迪利单抗、卡瑞利珠单抗）在中晚期HCC的治疗中显现出更好的肿瘤反应率（18.3%～24.1%）[8-10]，联合治疗的效果更佳（27.3%）[11]，这都使提高中晚期HCC转化治疗的成功率成为可能。
Zhu等[23]报道了63例不可切除的肝癌患者接受TKIs联合PD-1单抗治疗，10例（15.9%）患者在转化治疗3.2个月（2.4～8.3个月）后接受手术切除；其中1例患者在肝切除术后2.4个月死于免疫相关不良反应，其他9例患者中位随访11.2个月（7.8～15.9个月）期间仅1例肿瘤复发。在另外一项研究中，张雯雯等[24]联合PD-1单抗及仑伐替尼用于合并大血管侵犯的晚期肝癌患者，最终纳入的33例患者中10例（30.3%）患者接受了手术切除，无Clavien-Dindo Ⅲ级以上并发症发生或术后死亡。和上述的2项两联方案用于中晚期肝癌转化治疗的研究相比，本研究中仑伐替尼联合TACE及PD-1单抗这一治疗方案的转化切除率（52.6%）更高，且剩余未接受手术切除的患者仍在持续治疗中，这一数值有望进一步提高。另外，同上述的2项研究一致，仑伐替尼联合TACE及PD-1单抗用于转化治疗也是安全的。在治疗过程中，未出现4级及以上的不良事件，未出现停药事件，仅少部分（7.9%）患者出现药物减量。因此，仑伐替尼联合TACE及PD-1单抗的不良反应是可耐受的，且可能进一步提高转化治疗的成功率。
TACE是中晚期HCC局部治疗的重要手段。TACE作为中期HCC（BCLC B期）的非手术切除的、首选的治疗方案没有争议，但东西方国家对晚期HCC（BCLC C期）行TACE治疗存在一定差异。BCLC分期小组推荐系统治疗作为BCLC C期肝癌的标准治疗[3]；而中国肝癌的分期方案（CNLC）分组则建议TACE、系统治疗等均可用于BCLC C期HCC（若系门静脉主干癌栓患者，门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富或通过门静脉支架植入可以复通门静脉血流的HCC患者仍可行TACE治疗）[6]。TACE用于BCLC C期HCC（特别是门静脉主干癌栓）的主要风险在于缺血性肝损伤导致的肝功能衰竭。然而Kim等[25]、Luo等[26]、Zhu等[27]的研究证实，HCC合并门静脉癌栓的患者行TACE治疗是安全有效的。甚至HCC合并门静脉主干癌栓的患者，若存在门静脉代偿性侧支血管且肝功能良好，行介入治疗可以延长患者的生存时间，并不增加介入导致死亡的风险[28-29]。本研究中76.3%（29例）的患者合并有门静脉癌栓，8例患者合并门静脉主干癌栓，在接受仑伐替尼联合TACE及PD-1单抗的转化过程中，并未出现肝功能衰竭、消化道出血、肺栓塞、急性肾功能衰竭、严重感染、胆管梗塞等严重的并发症。本研究结果再次证明了TACE用于伴门静脉癌栓HCC的安全性。另外，如图1所展示，2例患者均为结节型HCC合并门静脉癌栓，经转化治疗后，可见明显的碘油沉积，癌栓明显回缩至次级分支，达到了降期的目的，这一结果也和之前的文献保持一致，即结节型HCC合并门静脉癌栓者行TACE可获得较好的治疗效果[28-29]。
本项研究将为中晚期HCC提供一种新的治疗策略。东西方国家的指南对于技术可切除中晚期HCC治疗的差异一直困扰着临床医生，转化治疗有望缩小这一差距并使这些患者获益。对于转化治疗效果不佳的患者，亦不应该考虑手术切除，避免因手术给患者造成的身体创伤；而转化治疗效果较好的患者，将获得根治性手术切除的机会且有望达到接近早期HCC的长期生存。因此，本研究推荐中晚期HCC的治疗，特别是技术可切除的中晚期HCC应优先考虑转化治疗（图3），在避免激进手术切除的同时也能让患者真正获益。
图3
示中晚期HCC治疗策略推荐的流程图
*：技术可切除，指良好的肝功能储备（Child-Pugh A级）、足够的剩余肝体积；#：转化治疗的方式可多种多样，常用的如单一治疗、二联疗法、三联疗法等，但推荐联合的治疗方案应提高转化治疗的成功率，如靶向治疗+免疫治疗、局部治疗+靶向治疗、局部治疗+免疫治疗、局部治疗+靶向治疗+免疫治疗等；△：转化成功指根据mRECIST标准，肿瘤降期、PR、CR或SD持续6～8周，或门静脉癌栓任何降期或任何明显的门静脉血流恢复
总之，TACE联合仑伐替尼及PD-1单抗用于中晚期HCC的治疗是安全的，此三联疗法可提高中晚期HCC转化切除的成功率，这将为中晚期HCC提供一种新的治疗策略。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：张晓赟参与设计本研究、收集分析数据并撰写文章；朱心睿收集、分析数据并撰写文章；彭伟、李川、刘畅、李秋、陈卫霞、李志平、卢强、卢武胜、严律南、杨家印参与设计本研究、提供临床病理数据及实施手术；文天夫参与设计本研究并对文章进行审阅。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会审批 ［批文编号：2020年审（836）号］。
