引用本文： 李世思, 陈章彬, 郭志唐, 滕毅山. ALPPS联合多学科综合治疗晚期肝细胞肝癌1例报道. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(9): 1231-1233. doi: 10.7507/1007-9424.202111077 复制
肝细胞肝癌是最常见的原发性肝癌，手术切除仍然是最有效和首选的治疗方法，但大多数患者在明确诊断时已失去根治性治疗的机会，只有20%～30%的患者符合手术切除的条件[1]，因此晚期不可切除肝细胞肝癌的治疗是临床医生亟待解决的难点。现报道昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科收治的1例合并乙型病毒性肝炎（简称乙肝）肝硬化的晚期肝细胞肝癌患者，该患者术前评估无法一次性手术切除病灶，故进行了联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS），但在术后患者残肝增长缓慢且肿瘤缩小不明显，于是联合了肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）及免疫治疗，并在根治性切除术后再辅以仑伐替尼治疗，最终取得了良好的效果，现报道如下。
1 临床资料
患者系53岁女性，因“反复右上腹隐痛6个月余”于2020年9月24日入院。既往乙肝病史10余年，未系统治疗。入院查体无明显阳性体征。腹部增强CT检查示：肝硬化；肝右前叶低密度肿块，动脉期病灶呈明显不均匀性强化，静脉期强化减退，伴门静脉右支受侵并癌栓形成（图1a）。实验室检查：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）29 U/L，总胆红素（total bilirubin，TB）21.2 μmol/L；甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）159.42 ng/mL；乙肝表面抗原（+），乙肝病毒DNA 8.32×105 U/mL；肝功能储备实验吲哚菁绿15 min（indocyanine green 15 min，ICG15）滞留率为3.4%。按我国原发性肝癌诊疗规范（2019年版） [2]，诊断为原发性肝癌伴门静脉右支癌栓形成。模拟右半肝切除后三维重建报告示剩余肝脏体积为37.58%，经多学科讨论后认为患者合并有肝硬化，如对该患者行右半肝切除术存在术后肝功能衰竭的风险，决定行腹腔镜ALPPS，待残余肝体积增大后再切除右半肝。手术取头高脚低人字位，于脐上1 cm处置入腹腔镜观察孔，镜头指引下依次建立主副操作孔。首先将胆囊切除，再解剖肝门部，保留肝右动脉、右肝管并予以丝线标记，将门静脉右支结扎；沿镰状韧带右侧朝下腔静脉方向分离肝实质至下腔静脉，并将肝离断面用无菌塑料袋隔离；检查肝断面无胆汁漏及出血后放置引流管，关腹。
图1
示本例患者手术前后的CT图片及术后病理学检查结果
a：初次入院CT检查见肝右叶占位性病变，动脉期明显强化（红箭）；b：肝癌切除术前（ALPPS+TACE+免疫治疗后） CT检查见肝左叶增大，病灶体积缩小；c：肝切除术后病理学检查结果为肝细胞肝癌（HE ×100）；d：肝切除术后 7 个月的CT检查示肝内未见新发病灶
术后10 d复查CT，残肝未见明显增大，予办理出院，同时予恩替卡韦抗病毒治疗。ALPPS术后2个月返院行腹部增强CT检查提示残肝增生及肿瘤缩小情况仍不明显，考虑到ALPPS一期术后较长时间的等待期间可能出现肿瘤的进展或转移，经团队讨论并与患者及家属沟通后决定行TACE并联合免疫治疗，免疫治疗方案为信迪利单抗（200 mg）+贝伐珠单抗（15 mg/kg），静脉滴注，每3周1次，待2个月后观察肿瘤反应及瘤体变化，再决定是否行根治性切除。
患者于2021年2月19日（TACE+免疫治疗后2个月）再次入院，复查对比2020年12月CT片：见肝脏左叶增大，病灶密度减低，体积缩小（图1b）。实验室检查：ALT 32 U/L，TB 21.6 μmol/L，AFP 2.09 ng/mL；ICG15滞留率为10.7%。此时患者的残肝体积已明显增大，为标准肝体积的52.35%，遂行开腹右半肝切除术。手术取上腹部反“L”形切口，长约25 cm，进腹后游离右半肝至下腔静脉右侧缘，显露肝右静脉；解剖第一肝门，分离出右肝管、肝动脉和门静脉，在原有已劈开左右半肝分界两侧用丝线缝合牵引，采用超声刀及电刀以钳夹法断肝，将右半肝完整切除。切除肿块病理学检查结果示肝细胞肝癌（图1c）。患者出院后嘱口服仑伐替尼（8 mg/d），每隔3个月复查1次。最近1次笔者所在医院随访时间是2021年9月（肝癌切除术后7个月），CT检查显示肝内外未见新发病灶或转移灶（图1d）。2021年12月（肝癌切除术后10个月）电话随访示目前患者一般状况良好，于当地医院行CT检查未见异常。
2 讨论
TACE作为肝癌治疗的老牌手段，不仅可用于晚期肿瘤的降期，也可用于术后复发或转移的防治[3]。但该术式并不能杀灭全部肿瘤细胞，同时可能刺激肿瘤诱导血管内皮生长因子的生成增加，进而导致肿瘤的复发或扩散，此外TACE常需要多次治疗，由此可能造成肝损害，影响随后肝切除手术的安全性[4-5]。一项旨在评估ALPPS治疗乙肝相关HCC的有效性和安全性的研究[6]显示，对于不可切除性肝癌，ALPPS术后长期生存率明显优于TACE。ALPPS通过结扎一侧门静脉使预留肝脏血流维持高灌注状态，同时术后肝脏因炎性反应及创伤刺激，可促使细胞生长因子的高度表达，短期内快速诱导肝脏增大。其不仅在可行性和诱导肝脏增大方面优于传统二期手术，在围手术期并发症及90 d死亡率方面也并没有显著差异[7]。但ALPPS最常见的适应证是结直肠癌肝转移。研究[8]表明，乙肝相关性肝癌合并肝硬化患者的残肝增生缓慢，达到满足二期手术需要的时间长，效果相对较差。本例患者一期术后历时近3个多月才完成二期手术，对于该患者术后残肝增长缓慢的原因，除该患者合并乙肝肝硬化外，考虑也与该患者术后营养状况差有关，因此ALPPS一期术后患者应加强保肝治疗及营养支持，必要时需输注白蛋白。虽然门静脉结扎及肝实质离断可一定程度上减少肿瘤进展或转移，但这种长时间的等待也有极大的风险，于是在发现该患者残肝增长缓慢后即联合了TACE、免疫治疗等相关措施。
本例患者免疫治疗使用的是信迪利单抗联合贝伐珠单抗，该方案在ORIENT-32研究[9]中展现出了显著疗效，其中信迪利单抗作为一种免疫抑制剂，可以阻断肿瘤的免疫逃逸，使T细胞持续监测和杀伤肿瘤细胞，而贝伐珠单抗则可以抑制血管内皮生长因子而发挥抗肿瘤血管生成的作用。仑伐替尼是晚期肝癌的一线靶向用药，可作用于肿瘤细胞及血管内皮细胞上的多种激酶，同时发挥抗肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用。有研究表明，对于肝癌复发的高危患者，术后应用索拉菲尼可减少肿瘤复发并延长生存时间[10]，而仑伐替尼与索拉菲尼具有相似的作用靶点，且治疗效果不逊于索拉菲尼[11]，故本例患者在手术治疗结束后继续使用仑伐替尼辅助治疗，截止投稿时间，患者已无瘤生存10个月，未见复发及转移。
ALPPS是对残余肝脏体积不足肝癌患者的重要补充治疗手段，既往如果一期手术失败，便放弃了根治性切除的想法，但该患者的结果提示，对于第一阶段残肝增长缓慢的患者，术后联合TACE及免疫治疗，不仅可以减少进展风险，同时也有助于肿瘤缩小及降期，促进残肝生长，而且对术后复发高风险的患者继续使用靶向药物辅助治疗，可大大提高治疗效果。此外，对于转化治疗后剩余肝脏体积不足的患者，也可使用ALPPS快速诱导残肝体积增生，提高肿瘤的可切除性。鉴于我国晚期肝癌患者的数量巨大，未来需进一步扩大样本量，以证明其疗效，可使更多的患者受益。总之，针对晚期肝癌的治疗，需在规范和精准医疗基础上，综合性地制定个体化治疗方案，同时不断探索和创新，结合不同方案，旨在为那些濒临绝望的患者带去一线希望。
重要声明
利益冲突声明：本文无利益冲突。
作者贡献声明：李世思负责收集病例资料、分析资料并查阅文献及撰写论文；陈章彬和郭志唐负责拟定写作思路及指导论文撰写；滕毅山负责修改文章并最后定稿。
伦理声明：本研究已通过昆明医科大学第二附属医院医学伦理委员会的审批 ［批文编号：审-PJ-科-2022-56］。
肝细胞肝癌是最常见的原发性肝癌，手术切除仍然是最有效和首选的治疗方法，但大多数患者在明确诊断时已失去根治性治疗的机会，只有20%～30%的患者符合手术切除的条件[1]，因此晚期不可切除肝细胞肝癌的治疗是临床医生亟待解决的难点。现报道昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科收治的1例合并乙型病毒性肝炎（简称乙肝）肝硬化的晚期肝细胞肝癌患者，该患者术前评估无法一次性手术切除病灶，故进行了联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS），但在术后患者残肝增长缓慢且肿瘤缩小不明显，于是联合了肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）及免疫治疗，并在根治性切除术后再辅以仑伐替尼治疗，最终取得了良好的效果，现报道如下。
1 临床资料
患者系53岁女性，因“反复右上腹隐痛6个月余”于2020年9月24日入院。既往乙肝病史10余年，未系统治疗。入院查体无明显阳性体征。腹部增强CT检查示：肝硬化；肝右前叶低密度肿块，动脉期病灶呈明显不均匀性强化，静脉期强化减退，伴门静脉右支受侵并癌栓形成（图1a）。实验室检查：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）29 U/L，总胆红素（total bilirubin，TB）21.2 μmol/L；甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）159.42 ng/mL；乙肝表面抗原（+），乙肝病毒DNA 8.32×105 U/mL；肝功能储备实验吲哚菁绿15 min（indocyanine green 15 min，ICG15）滞留率为3.4%。按我国原发性肝癌诊疗规范（2019年版） [2]，诊断为原发性肝癌伴门静脉右支癌栓形成。模拟右半肝切除后三维重建报告示剩余肝脏体积为37.58%，经多学科讨论后认为患者合并有肝硬化，如对该患者行右半肝切除术存在术后肝功能衰竭的风险，决定行腹腔镜ALPPS，待残余肝体积增大后再切除右半肝。手术取头高脚低人字位，于脐上1 cm处置入腹腔镜观察孔，镜头指引下依次建立主副操作孔。首先将胆囊切除，再解剖肝门部，保留肝右动脉、右肝管并予以丝线标记，将门静脉右支结扎；沿镰状韧带右侧朝下腔静脉方向分离肝实质至下腔静脉，并将肝离断面用无菌塑料袋隔离；检查肝断面无胆汁漏及出血后放置引流管，关腹。
图1
示本例患者手术前后的CT图片及术后病理学检查结果
a：初次入院CT检查见肝右叶占位性病变，动脉期明显强化（红箭）；b：肝癌切除术前（ALPPS+TACE+免疫治疗后） CT检查见肝左叶增大，病灶体积缩小；c：肝切除术后病理学检查结果为肝细胞肝癌（HE ×100）；d：肝切除术后 7 个月的CT检查示肝内未见新发病灶
术后10 d复查CT，残肝未见明显增大，予办理出院，同时予恩替卡韦抗病毒治疗。ALPPS术后2个月返院行腹部增强CT检查提示残肝增生及肿瘤缩小情况仍不明显，考虑到ALPPS一期术后较长时间的等待期间可能出现肿瘤的进展或转移，经团队讨论并与患者及家属沟通后决定行TACE并联合免疫治疗，免疫治疗方案为信迪利单抗（200 mg）+贝伐珠单抗（15 mg/kg），静脉滴注，每3周1次，待2个月后观察肿瘤反应及瘤体变化，再决定是否行根治性切除。
患者于2021年2月19日（TACE+免疫治疗后2个月）再次入院，复查对比2020年12月CT片：见肝脏左叶增大，病灶密度减低，体积缩小（图1b）。实验室检查：ALT 32 U/L，TB 21.6 μmol/L，AFP 2.09 ng/mL；ICG15滞留率为10.7%。此时患者的残肝体积已明显增大，为标准肝体积的52.35%，遂行开腹右半肝切除术。手术取上腹部反“L”形切口，长约25 cm，进腹后游离右半肝至下腔静脉右侧缘，显露肝右静脉；解剖第一肝门，分离出右肝管、肝动脉和门静脉，在原有已劈开左右半肝分界两侧用丝线缝合牵引，采用超声刀及电刀以钳夹法断肝，将右半肝完整切除。切除肿块病理学检查结果示肝细胞肝癌（图1c）。患者出院后嘱口服仑伐替尼（8 mg/d），每隔3个月复查1次。最近1次笔者所在医院随访时间是2021年9月（肝癌切除术后7个月），CT检查显示肝内外未见新发病灶或转移灶（图1d）。2021年12月（肝癌切除术后10个月）电话随访示目前患者一般状况良好，于当地医院行CT检查未见异常。
2 讨论
TACE作为肝癌治疗的老牌手段，不仅可用于晚期肿瘤的降期，也可用于术后复发或转移的防治[3]。但该术式并不能杀灭全部肿瘤细胞，同时可能刺激肿瘤诱导血管内皮生长因子的生成增加，进而导致肿瘤的复发或扩散，此外TACE常需要多次治疗，由此可能造成肝损害，影响随后肝切除手术的安全性[4-5]。一项旨在评估ALPPS治疗乙肝相关HCC的有效性和安全性的研究[6]显示，对于不可切除性肝癌，ALPPS术后长期生存率明显优于TACE。ALPPS通过结扎一侧门静脉使预留肝脏血流维持高灌注状态，同时术后肝脏因炎性反应及创伤刺激，可促使细胞生长因子的高度表达，短期内快速诱导肝脏增大。其不仅在可行性和诱导肝脏增大方面优于传统二期手术，在围手术期并发症及90 d死亡率方面也并没有显著差异[7]。但ALPPS最常见的适应证是结直肠癌肝转移。研究[8]表明，乙肝相关性肝癌合并肝硬化患者的残肝增生缓慢，达到满足二期手术需要的时间长，效果相对较差。本例患者一期术后历时近3个多月才完成二期手术，对于该患者术后残肝增长缓慢的原因，除该患者合并乙肝肝硬化外，考虑也与该患者术后营养状况差有关，因此ALPPS一期术后患者应加强保肝治疗及营养支持，必要时需输注白蛋白。虽然门静脉结扎及肝实质离断可一定程度上减少肿瘤进展或转移，但这种长时间的等待也有极大的风险，于是在发现该患者残肝增长缓慢后即联合了TACE、免疫治疗等相关措施。
本例患者免疫治疗使用的是信迪利单抗联合贝伐珠单抗，该方案在ORIENT-32研究[9]中展现出了显著疗效，其中信迪利单抗作为一种免疫抑制剂，可以阻断肿瘤的免疫逃逸，使T细胞持续监测和杀伤肿瘤细胞，而贝伐珠单抗则可以抑制血管内皮生长因子而发挥抗肿瘤血管生成的作用。仑伐替尼是晚期肝癌的一线靶向用药，可作用于肿瘤细胞及血管内皮细胞上的多种激酶，同时发挥抗肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用。有研究表明，对于肝癌复发的高危患者，术后应用索拉菲尼可减少肿瘤复发并延长生存时间[10]，而仑伐替尼与索拉菲尼具有相似的作用靶点，且治疗效果不逊于索拉菲尼[11]，故本例患者在手术治疗结束后继续使用仑伐替尼辅助治疗，截止投稿时间，患者已无瘤生存10个月，未见复发及转移。
ALPPS是对残余肝脏体积不足肝癌患者的重要补充治疗手段，既往如果一期手术失败，便放弃了根治性切除的想法，但该患者的结果提示，对于第一阶段残肝增长缓慢的患者，术后联合TACE及免疫治疗，不仅可以减少进展风险，同时也有助于肿瘤缩小及降期，促进残肝生长，而且对术后复发高风险的患者继续使用靶向药物辅助治疗，可大大提高治疗效果。此外，对于转化治疗后剩余肝脏体积不足的患者，也可使用ALPPS快速诱导残肝体积增生，提高肿瘤的可切除性。鉴于我国晚期肝癌患者的数量巨大，未来需进一步扩大样本量，以证明其疗效，可使更多的患者受益。总之，针对晚期肝癌的治疗，需在规范和精准医疗基础上，综合性地制定个体化治疗方案，同时不断探索和创新，结合不同方案，旨在为那些濒临绝望的患者带去一线希望。
重要声明
利益冲突声明：本文无利益冲突。
作者贡献声明：李世思负责收集病例资料、分析资料并查阅文献及撰写论文；陈章彬和郭志唐负责拟定写作思路及指导论文撰写；滕毅山负责修改文章并最后定稿。
伦理声明：本研究已通过昆明医科大学第二附属医院医学伦理委员会的审批 ［批文编号：审-PJ-科-2022-56］。
