引用本文： 李昂芝, 陈浪, 熊俊杰, 张懿, 王力, 侯圣忠, 田伯乐. 胰腺断面胰管的解剖位置影响术后胰瘘的发生. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(3): 294-301. doi: 10.7507/1007-9424.202112036 复制
胰腺术后胰瘘（postoperative pancreatic fistula，POPF）是胰腺外科从诞生以来始终面临的挑战，POPF的发生率在不同医学中心差异较大，整体在3%～45%之间[1-3]，一旦发生POPF将可能引起严重后果，特别是C级胰瘘，一旦发生其病死率高达25%～40%[4-6]。胰十二指切除术（pancreatico-duodenectomy，PD）是胰腺手术中最为复杂和困难的一种术式。目前公认的影响胰肠吻合术POPF的危险因素有主胰管无扩张、胰腺组织软、高危病理类型、术中失血量大等。依据上述情况，2017年国内外专家根据多中心专家对此做了大量工作，发布了胰腺术后外科常见并发症诊治及预防专家共识 [7]，共识中推荐PD术后患者临床胰瘘风险评分系统（fistula risk score，FRS） [8]，这是目前为止使用最广泛的胰瘘危险因素评分量表，即使使用这一权威的术后胰瘘预测标准，在临床实践过程中的预测结果也不尽如人意[9]。笔者认为，可能存在某些影响胰瘘发生的重要因素被忽略了。通过对胰腺断面胰管解剖部位的观察，结合对临床实践经验的总结，笔者认为，胰腺断面胰管解剖位置可能是影响胰肠吻合术POPF发生重要的被忽略了的因素。本研究回顾性分析2018年9月至2020年8月期间笔者所在医院胰腺外科收治的行PD患者的资料，以验证术中胰腺断面处及术前CT横断面图像中胰管中心到胰腺边缘距离测定值的一致性，以及胰腺断面上胰管所处位置是否对POPF的发生造成影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2018年9月至2020年8月期间笔者所在医院胰腺外科收治的行PD患者的临床资料。纳入标准：① 年龄在18～85岁之间；② 胰头肿瘤、胆总管下段肿瘤、十二指肠肿瘤及壶腹部肿瘤患者； ③ 在笔者所在医院接受PD的患者； ④ 有完整的术前增强CT等影像学资料。排除标准：① 术前增强CT资料非笔者所在医院的患者；② 手术记录及术后并发症发生情况记录不详细的患者。首先收集患者术前的增强CT图像资料，并对胰颈拟切除断面解剖进行三维重建，测量胰腺断面胰管中心到胰腺前、后缘的距离，再与术中实际测量值进行一致性检测。然后，回顾性收集这一时间段内所有接受PD患者的临床资料，包括患者基本信息，术前、术后实验室检查结果，手术记录，围手术期治疗方案以及术前增强CT影像学资料。影像学资料的收集、重建与测量由影像科医师完成。
1.2 治疗
患者入院后积极进行术前准备，完善增强CT等术前检查，调控术前血糖及血压水平，统一安排患者住院期间健康教育，围术期常规预防性使用抗生素48～72 h。所有患者均行 PD，胰肠吻合方式以胰腺导管对黏膜两层吻合，主要操作步骤如下：① 胰腺断端后缘和空肠对应部位后壁浆肌层间断缝合。② 于主胰管对应部位的空肠壁切开一小孔，大小与主胰管直径相当，行切开处空肠后壁与胰管后壁的缝合，主胰管内置入支架管并妥善固定，将支架管送入空肠腔内，继续行切开处空肠前壁与胰管前壁的缝合。③ 行空肠前壁浆肌层与胰腺断端前缘的缝合，使胰腺断端紧贴空肠浆膜层[10]。术后常规禁食3～4 d，足量给予肠外营养并常规监测血糖波动情况并及时调控，给予生长抑素或其类似物静脉泵入以抑制胰液的分泌，使用质子泵抑制剂抑制胃酸分泌，术后第3天测量引流液淀粉酶水平，结合复查腹部CT结果决定拔除引流管的时间。若术后患者出现并发症，则根据患者具体情况行相应的处理。
1.3 CT胰腺断面图像参数测量及术中胰腺断面胰管解剖部位数据测量
所有患者术前均行上腹部增强CT或全腹增强CT检查，扫描采用Philips Brilliance 64排CT 、Siemens Definition Flash CT或Somatom Definition AS。增强扫描前先行平扫，扫描层厚2～5 mm，矩阵512×512，螺距自动匹配，管电压为120～140 kV，管电流200 mA，准直器1.25 mm，重建层厚0.9 mm，间隔0.9 mm。增强扫描采用高压注射器注入非离子型对比剂碘海醇75～100 mL（根据患者体质量1.5 mL/kg计算），速率为2～3 mL/s， 动脉期扫描延迟时间为25 s，门静脉期为60 s。CT扫描范围上至膈顶，下至肝右叶下缘或至耻骨联合下缘。
所有患者的CT图像上传至笔者所在医院影像系统中，由1名影像诊断医师在影像工作站Syngo Imaging Workplaces上独立阅片，采取盲法阅片。导入患者冠状面、矢状面和轴状面图像，定位胰腺颈体部胰管位置，取门静脉左缘前方的胰腺横断面，于该层面上测量主胰管中心分别至胰腺前缘及后缘的距离，测量3次以其平均值作为对胰腺断面胰管位置的标记，计算胰管中心至胰腺边缘的短距与胰腺总厚度的比值，由其测量方式可知，该值应处于0～0.5之间，数值越偏向0.5一侧，则说明胰管越居于胰腺断面中心，数值越偏向0一侧，说明胰腺断面上主胰管越偏离胰腺中心而偏向后缘或前缘。
1.4 POPF的定义
POPF情况根据ISFGPS 2016[11]定义分为生化瘘、B级及C级胰瘘。为便于区分，本研究根据 ISGPS 定义对 POPF 发生情况进行分类：① 术后检查引流液淀粉酶水平在正常血清测量值的 3倍范围内界定为无 POPF；② 单纯引流液淀粉酶水平升高并大于正常血清测量值3倍而无临床症状者则界定为生化瘘；③ 出现引流液淀粉酶水平升高的同时合并有引流时间超过3周、引起无器官功能衰竭的感染、需穿刺置管引流、术后出血经动脉行介入栓塞止血等情况者界定为B级胰瘘；④ 如引流液淀粉酶水平升高的同时伴有因胰瘘造成的二次手术、器官功能衰竭乃至围手术期死亡等情况者界定为C级胰瘘。
1.5 统计学方法
采用SPSS26统计软件进行数据分析。分类变量使用数字和百分比表示，采用卡方检验或 Fisher 确切概率法检验。连续变量符合正态分布的使用均数±标准差（
±s）表示，行t检验；不符合正态分布的则使用中位数（M）和上下四分位数（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney 检验。对术前影像测量及术中实际测量的胰管中心到胰腺后缘距离以及胰管中心至胰腺边缘的短距与胰腺总厚度的比值采用组内相关系数（interclass correlation coefficient，ICC）进行可靠性分析。对与 POPF 发生密切相关的因素采用logistic 回归模型进行多因素分析，筛选自变量采用偏最大似然估计的似然比检验，预测POPF相关的胰腺断面胰管位置的截断值通过受试者工作特征（ROC）曲线获得。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 术前影像学测量值与术中实际测量值的一致性检验
本研究总计纳入373例患者，选择其中44例患者分别测量其胰腺断面胰管中心到胰腺前后缘的距离，包括术前影像学测量值与术中实际测量值，采用 ICC 比较术前和术中测量结果的一致性，具体见表1，在检验水准α=0.05条件下，表1中各指标数据计算的Z-score在±1.96之间，符合正态分布。 由表1可见，术前和术中2次测量的ICC值均>0.75，P<0.001，提示术前影像学测量值与术中实际测量值之间具有较高的一致性， 术前胰腺横断面图像的测定值可以替代术中测量值，可作为下一步探讨术前影像对POPF发生分析的基础。
表1
术前影像测量值及术中实际测量值一致性分析结果（
）
2.2 胰瘘发生情况及相关危险因素分析结果
本研究总计纳入373例患者，男230例，女143例；年龄在20～83岁、（58.6±11.3）岁。术前合并有糖尿病者46例。纳入研究病例根据病理类型按照FRS评分标准[8]分为两类，胰腺癌或胰腺炎为一类，总计202例；其余为胆管、壶腹、十二指肠等病变及胰腺囊性病变、胰岛细胞等非胰腺癌或胰腺炎者共计171例。从POPF的发生情况来看，未发生胰瘘的有231例（61.9%），发生对临床决策无影响的生化瘘有53例（14.2%），B级胰瘘有70例（18.8%），C级胰瘘有19例（5.1%）。按照临床相关，将本研究中未发生胰瘘和发生生化瘘者归为无胰瘘组（284例，76.1%），B级胰瘘和C级胰瘘归为胰瘘组（89例，23.9%）。发生极为严重并发症需紧急抢救乃至死亡的患者有9例（2.4%），其中7例与术后C级胰瘘的发生相关，占C级胰瘘患者的36.8%，7例中３例死亡，４例选择自动出院，这也应证了一旦发生C级胰瘘，患者发生严重并发症的可能性增大。另有2例为非胰瘘相关死亡，其中1例死于术后急性肺栓塞，另1例死于肠系膜上动脉栓塞所致全小肠缺血坏死、重症感染。
对可能影响POPF发生的因素进行单因素分析，结果如表2所示。由 表2可见，有或无胰瘘2组患者在性别、年龄、是否患有糖尿病、术前血清蛋白水平、术前总胆红素水平、估算术中出血量及胰管中心到胰腺后缘距离方面比较其差异没有统计学意义（P>0.05）。相对于未发生胰瘘的患者，胰瘘组患者的BMI偏高 ［（23.9±3.4）kg/m2 比（21.4±2.7）kg/m2］、手术时间超过300 min的比例更高（69.7% 比 54.2%），胰腺质地软、胰管直径细、病理类型为非胰腺癌或胰腺炎的更多、胰管中心到胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值更小（0.363±0.072 比 0.438±0.060），其差异均具有统计学意义（P<0.05）。
表2
影响POPF发生的单因素分析结果
将胰瘘组和无胰瘘组之间差异有统计学意义的因素进行多因素分析，采用logistic 回归模型分析。BMI指数作为调整混杂因素变量，直接纳入分析，余下如手术时间、胰腺质地、胰管直径和病理类型采用常用二分类标准赋值后代入分析。单因素分析中，虽然术中出血量在2组之间差异没有统计学意义，但临床上认为其与POPF发生可能相关，故以FRS评分标准中出血量>400 mL为分类标准进行赋值分析[8]。结果见表3。由表3可见，患者BMI较高 ［OR=1.276，95%CI为（1.154，1.411），P<0.000 1］ 和胰腺质地软 ［OR=2.771，95%CI为（1.558，4.927），P=0.001］ 是POPF发生的独立危险因素，而随患者胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度比值的增大，POPF发生的风险降低 ［OR=0.875，95%CI为（ 0.840，0.911），P<0.000 1］。
表3
POPF危险因素多因素logistic 回归模型分析结果
将胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值与POPF的关系导入SPSS软件中，绘制ROC曲线（图1a），其ROC曲线下面积（area under curve，AUC）为0.802（P<0.001）；其约登指数最大时对应的胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度比值的截断值为0.401，此时该值对于POPF发生的预测灵敏度为73.0%，特异度为81.3%。为进一步确认胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值预测POPF风险的价值，本研究按照目前公认的FRS风险评估表[8]对373例患者的情况进行赋值分析，并绘制其对术后临床相关胰瘘发生的ROC曲线（图1b），其AUC为0.667，P<0.000 1；曲线上最左上顶点处灵敏度为57.3%，特异度为71.1%。相较于胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺厚度的比值FRS风险评估评分对于临床相关POPF的预测效率偏低。
图1
示胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值与POPF关系的ROC曲线（a）、根据FRS风险评估表与POPF风险的ROC曲线（b）以及胰腺断面胰管解剖位置分型示意（c）
胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度比值的截断值0.401，当胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值≤0.401时，将其定义为偏心型胰管，该值>0.401则定义为中心型胰管（图1c）。本研究以0.401作为界值将373例患者分为2组，即>0.401组（n=255）和≤0.401 组（n=118），分析2组患者的POPF发生情况。其结果显示：>0.401组的POPF发生率为9.4%（24/255），≤0.401组的POPF发生率为55.1%（65/118），其差异有统计学意义（χ2=62.628，P<0.000 1）。这种分类方式可以在一定程度上预测POPF的发生风险，提示偏心型胰管术后发生胰瘘的风险较高。
3 讨论
3.1 对术前CT图像进行三维重建后可以测量胰腺断面的胰管解剖位置
腹部增强CT/MRI是胰头十二指肠区域疾病首选的无创检查方法，在疾病的诊断、治疗效果评估、术后并发症预测等方面被广泛应用[12]。对于POPF的预测和风险评估，腹部增强CT的应用价值仍在探索中[13]。既往基于增强CT/MRI预测POPF发生风险的研究多集中于胰管直径、胰腺质地等胰瘘危险因素上[14-17]，对于主胰管在胰腺断面上所处位置关系缺乏探索。
Miyamoto 等[18]利用CT影像进行胰腺解剖结构的三维重建取得了较好的结果，在3D模拟所测值和术中检测值之间，主胰管直径的差异没有统计学意义，其主胰管位置在80％的患者中与实际位置一致。本研究选取了44例患者的资料进行分析，证实了术前影像学测量值与术中实际测量值一致性检测的ICC值均>0.75，P<0.001，提示一致性交高。因手术记录一般不会描述胰管在胰腺断面所处位置，利用术前CT等影像学资料进行重建后能够准确地测量胰腺断面胰管的解剖位置，故后续研究可以采用术前影像测量值来描述胰腺断面胰管的解剖位置。
3.2 胰腺断面胰管解剖位置是影响POPF发生的重要因素
目前公认的胰瘘的危险因素包括胰腺的质地、胰管的直径、胰腺病理类型等。此外也有研究[19-20]表明，患者的年龄、性别、BMI、术前合并症、术前黄疸情况、术前血清白蛋白水平、手术时间、术中出血量、胰肠吻合方式 等也与POPF发生有关。
本研究通过文献检索复习并结合笔者的临床实践经验，尽可能地纳入可能影响胰瘘发生的因素进行探索，引入胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值这一变量进行分析，其单因素分析结果显示，性别、年龄、是否患有糖尿病、术前血清白蛋白水平、术前总胆红素水平和术中失血量与POPF的发生无相关性，该结论与Hu等[21]研究结论一致，而Rosso等[22]研究指出患者年龄增加会导致患者胰腺分泌功能下降和组织纤维化，从而降低POPF的发生，不过该研究同时指出这一结论与患者的BMI指数关系更为密切，对于年龄与POPF发生的关系需要进一步探究。Chen等[23]一项对1 465例患者的单中心回顾性研究结果显示：女性较男性更易发生POPF，而Tranchart等[24]的研究结论相反，男性（P=0.023）被视为POPF发生的危险因素之一，这表明性别因素可能属于混杂因素，与POPF发生并无直接关联。Gruppo等[25]提出患者术前血清白蛋白水平可以一定程度上反应患者术前营养水平，营养不良患者的愈合能力下降可能导致POPF的发生。本研究中纳入患者无明显营养不良者，缺乏明细统计价值，故本研究结果提示血清白蛋白水平与POPF发生无明显相关性。Malleo 等[26]研究表明，糖尿病患者中发生B、C级胰瘘相对减少，但整体分析表明糖尿病并非术后胰瘘的保护因素，这可能是胰腺本身质地变化所致。Shen等[27]研究表明，对于重症黄疸患者（血清总胆红素水平>250 μmol/ L）术前减黄治疗可以降低包括胰瘘在内的术后并发症发生率。因笔者所在医院对重症黄疸患者视作相对手术禁忌，故本研究中纳入重症黄疸患者较少，无法评价术前胆红素水平对POPF的影响。
本研究单因素分析和多因素分析结果显示：患者BMI升高与POPF发生相关，是POPF发生的独立危险因素，这一点与既往研究结论一致，且被纳入改良FRS评分系统评估的一环[28]。一种解释认为，肥胖患者体脂含量较高，胰腺脂肪化更加严重，因而对胰肠吻合愈合不利，导致POPF的发生[22, 29]。
胰腺质地软在本研究中表现出与POPF的相关性，这一情况与既往研究[30]结论一致。需要指出的是，目前对胰腺质地评价还相对主观，主要基于术中医师的经验判断，缺乏客观依据。Hong等[31]将术中硬度计测量结果与术前MRI评估相结合，认为术前MRI表观扩散系数值和胰腺实质的相对信号强度降低可以与实测胰腺质地相匹配，可用于POPF的风险预测。此外，超声弹力成像对于胰腺质地的评估也有报道[32-34]，遗憾的是这些评估往往受限于医疗检查水平，缺乏广泛开展的多中心研究证实。
对于胰腺断面胰管至胰腺后缘的距离，在此前有2篇文献[35-36]报道。Yamamoto等[35]的研究通过多因素分析，将胰管至胰腺后缘的距离远近作为胰瘘发生的危险因素之一建立POPF的评分预测系统，其ROC曲线的AUC为0.808，在验证组中，该评分系统对B级或C级POPF具有高度预测性（AUC=0.834）。而El Nakeeb等[36]对471例患者的单中心研究结果显示，胰腺后缘附近的胰管是发生POPF的危险因素（P=0.02），该研究以3 mm为界限，当胰管距离胰腺后缘距离小于3 mm时将增加POPF的发生风险。本研究发现，单纯的胰管至胰腺后缘的距离并不能作为POPF发生的预测指标（t=1.613，P=0.109），该值一方面与胰腺整体厚度有关，另一方面与胰管的相对位置有关，因此单纯的胰管后壁到胰腺后缘的距离不能很好地反应胰肠吻合的牢固程度，而胰管中心到胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值却在单因素分析（t=8.913，P<0.000 1）和多因素分析中显示出了预测价值［OR=0.875，95%CI为（0.840，0.911），P<0.000 1］，根据这一比值的定义，则可以较好地解释上述2个研究结论之间的部分矛盾之处。当胰管靠近胰腺后缘时，其胰管中心到胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值降低；而当胰管远离胰腺后缘时，其在胰腺断面所处位置可能靠近胰腺前缘，同样使得胰管中心到胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值降低。这两种情况下，都使得胰肠吻合时前后两侧胰腺厚度不均匀，形成吻合薄弱区域，该处胰腺组织更易被缝线切割，后期可能因吻合口愈合不良增加POPF发生风险。事实上，胰管中心到胰腺边缘的最小距离/胰腺总厚度的比值实际上受两方面因素影响，即胰管的直径和胰腺的厚度。在胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺厚度的比值较大的情况下，残端胰腺进行胰肠吻合可能相对牢靠。
本研究中胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度比值的截断值为0.401，此时该值对于POPF发生的预测灵敏度为73.0%，特异度为81.3%；在本研究中，中心型胰管患者（胰管中心至胰腺边缘短距/胰腺总厚度比值>0.401）POPF发生率为9.4%（24/255），而在偏心型胰管患者（胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度比值≤0.401）中，POPF发生率为55.1%（65/118），2组间比较其差异有统计学意义（P<0.000 1），提示偏心型胰管术后发生胰瘘的风险较高，围手术期需要特别注意防范。
在本研究中，相较于目前流行使用的FRS评分系统，胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度比值ROC曲线的AUC为0.802，其灵敏度为73.0%，特异度为81.3%；而FRS评分ROC曲线的AUC为0.667，其灵敏度为57.3%，特异度为71.1%，在对于临床相关胰瘘的预测上，使用胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度比值较现行的FRS评分系统可能有着更高的价值。且还有一项优势在于本研究中所采取的胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值可以使用术前影像结果来定量评估，而FRS评分更多的评价指标是术中及术后病理情况，对于术后临床相关胰瘘的预测不具备足够的时效性，FRS评分应用时会出现患者病理结果未定性，而已经出现临床相关胰瘘的情况，无法起到预防和提前干预的效果。采用本研究中所行的胰管类型分类方法，不仅简便易行，且术前判断有利于围手术期相应预防POPF措施的实施。
早期识别胰瘘高危患者对于围术期治疗方案的制定有一定指导意义，如对高危患者采用适宜的吻合方式、胰管内支撑管、引流管的放置以及术后预防性使用生长抑素类似物等[37]。本研究证实，胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值是POPF发生的重要影响因素，通过术前影像资料可以协助识别高风险POPF人群，也可以通过术中实际测量数值来判断，在胰肠吻合时采取相应的措施，有可能减少POPF的发生。
重要声明
利益利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：李昂芝和陈浪负责数据收集、数据分析、论文撰写和论文投稿；田伯乐负责研究方案设计；熊俊杰和张懿负责数据解读，王力和侯圣忠负责稿件修改。
伦理声明：本研究的开展严格遵循《赫尔辛基宣言》的相关要求和规定；研究方案得到了四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会的批准［2020年 审第 （303）号］。
胰腺术后胰瘘（postoperative pancreatic fistula，POPF）是胰腺外科从诞生以来始终面临的挑战，POPF的发生率在不同医学中心差异较大，整体在3%～45%之间[1-3]，一旦发生POPF将可能引起严重后果，特别是C级胰瘘，一旦发生其病死率高达25%～40%[4-6]。胰十二指切除术（pancreatico-duodenectomy，PD）是胰腺手术中最为复杂和困难的一种术式。目前公认的影响胰肠吻合术POPF的危险因素有主胰管无扩张、胰腺组织软、高危病理类型、术中失血量大等。依据上述情况，2017年国内外专家根据多中心专家对此做了大量工作，发布了胰腺术后外科常见并发症诊治及预防专家共识 [7]，共识中推荐PD术后患者临床胰瘘风险评分系统（fistula risk score，FRS） [8]，这是目前为止使用最广泛的胰瘘危险因素评分量表，即使使用这一权威的术后胰瘘预测标准，在临床实践过程中的预测结果也不尽如人意[9]。笔者认为，可能存在某些影响胰瘘发生的重要因素被忽略了。通过对胰腺断面胰管解剖部位的观察，结合对临床实践经验的总结，笔者认为，胰腺断面胰管解剖位置可能是影响胰肠吻合术POPF发生重要的被忽略了的因素。本研究回顾性分析2018年9月至2020年8月期间笔者所在医院胰腺外科收治的行PD患者的资料，以验证术中胰腺断面处及术前CT横断面图像中胰管中心到胰腺边缘距离测定值的一致性，以及胰腺断面上胰管所处位置是否对POPF的发生造成影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2018年9月至2020年8月期间笔者所在医院胰腺外科收治的行PD患者的临床资料。纳入标准：① 年龄在18～85岁之间；② 胰头肿瘤、胆总管下段肿瘤、十二指肠肿瘤及壶腹部肿瘤患者； ③ 在笔者所在医院接受PD的患者； ④ 有完整的术前增强CT等影像学资料。排除标准：① 术前增强CT资料非笔者所在医院的患者；② 手术记录及术后并发症发生情况记录不详细的患者。首先收集患者术前的增强CT图像资料，并对胰颈拟切除断面解剖进行三维重建，测量胰腺断面胰管中心到胰腺前、后缘的距离，再与术中实际测量值进行一致性检测。然后，回顾性收集这一时间段内所有接受PD患者的临床资料，包括患者基本信息，术前、术后实验室检查结果，手术记录，围手术期治疗方案以及术前增强CT影像学资料。影像学资料的收集、重建与测量由影像科医师完成。
1.2 治疗
患者入院后积极进行术前准备，完善增强CT等术前检查，调控术前血糖及血压水平，统一安排患者住院期间健康教育，围术期常规预防性使用抗生素48～72 h。所有患者均行 PD，胰肠吻合方式以胰腺导管对黏膜两层吻合，主要操作步骤如下：① 胰腺断端后缘和空肠对应部位后壁浆肌层间断缝合。② 于主胰管对应部位的空肠壁切开一小孔，大小与主胰管直径相当，行切开处空肠后壁与胰管后壁的缝合，主胰管内置入支架管并妥善固定，将支架管送入空肠腔内，继续行切开处空肠前壁与胰管前壁的缝合。③ 行空肠前壁浆肌层与胰腺断端前缘的缝合，使胰腺断端紧贴空肠浆膜层[10]。术后常规禁食3～4 d，足量给予肠外营养并常规监测血糖波动情况并及时调控，给予生长抑素或其类似物静脉泵入以抑制胰液的分泌，使用质子泵抑制剂抑制胃酸分泌，术后第3天测量引流液淀粉酶水平，结合复查腹部CT结果决定拔除引流管的时间。若术后患者出现并发症，则根据患者具体情况行相应的处理。
1.3 CT胰腺断面图像参数测量及术中胰腺断面胰管解剖部位数据测量
所有患者术前均行上腹部增强CT或全腹增强CT检查，扫描采用Philips Brilliance 64排CT 、Siemens Definition Flash CT或Somatom Definition AS。增强扫描前先行平扫，扫描层厚2～5 mm，矩阵512×512，螺距自动匹配，管电压为120～140 kV，管电流200 mA，准直器1.25 mm，重建层厚0.9 mm，间隔0.9 mm。增强扫描采用高压注射器注入非离子型对比剂碘海醇75～100 mL（根据患者体质量1.5 mL/kg计算），速率为2～3 mL/s， 动脉期扫描延迟时间为25 s，门静脉期为60 s。CT扫描范围上至膈顶，下至肝右叶下缘或至耻骨联合下缘。
所有患者的CT图像上传至笔者所在医院影像系统中，由1名影像诊断医师在影像工作站Syngo Imaging Workplaces上独立阅片，采取盲法阅片。导入患者冠状面、矢状面和轴状面图像，定位胰腺颈体部胰管位置，取门静脉左缘前方的胰腺横断面，于该层面上测量主胰管中心分别至胰腺前缘及后缘的距离，测量3次以其平均值作为对胰腺断面胰管位置的标记，计算胰管中心至胰腺边缘的短距与胰腺总厚度的比值，由其测量方式可知，该值应处于0～0.5之间，数值越偏向0.5一侧，则说明胰管越居于胰腺断面中心，数值越偏向0一侧，说明胰腺断面上主胰管越偏离胰腺中心而偏向后缘或前缘。
1.4 POPF的定义
POPF情况根据ISFGPS 2016[11]定义分为生化瘘、B级及C级胰瘘。为便于区分，本研究根据 ISGPS 定义对 POPF 发生情况进行分类：① 术后检查引流液淀粉酶水平在正常血清测量值的 3倍范围内界定为无 POPF；② 单纯引流液淀粉酶水平升高并大于正常血清测量值3倍而无临床症状者则界定为生化瘘；③ 出现引流液淀粉酶水平升高的同时合并有引流时间超过3周、引起无器官功能衰竭的感染、需穿刺置管引流、术后出血经动脉行介入栓塞止血等情况者界定为B级胰瘘；④ 如引流液淀粉酶水平升高的同时伴有因胰瘘造成的二次手术、器官功能衰竭乃至围手术期死亡等情况者界定为C级胰瘘。
1.5 统计学方法
采用SPSS26统计软件进行数据分析。分类变量使用数字和百分比表示，采用卡方检验或 Fisher 确切概率法检验。连续变量符合正态分布的使用均数±标准差（±s）表示，行t检验；不符合正态分布的则使用中位数（M）和上下四分位数（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney 检验。对术前影像测量及术中实际测量的胰管中心到胰腺后缘距离以及胰管中心至胰腺边缘的短距与胰腺总厚度的比值采用组内相关系数（interclass correlation coefficient，ICC）进行可靠性分析。对与 POPF 发生密切相关的因素采用logistic 回归模型进行多因素分析，筛选自变量采用偏最大似然估计的似然比检验，预测POPF相关的胰腺断面胰管位置的截断值通过受试者工作特征（ROC）曲线获得。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 术前影像学测量值与术中实际测量值的一致性检验
本研究总计纳入373例患者，选择其中44例患者分别测量其胰腺断面胰管中心到胰腺前后缘的距离，包括术前影像学测量值与术中实际测量值，采用 ICC 比较术前和术中测量结果的一致性，具体见表1，在检验水准α=0.05条件下，表1中各指标数据计算的Z-score在±1.96之间，符合正态分布。 由表1可见，术前和术中2次测量的ICC值均>0.75，P<0.001，提示术前影像学测量值与术中实际测量值之间具有较高的一致性， 术前胰腺横断面图像的测定值可以替代术中测量值，可作为下一步探讨术前影像对POPF发生分析的基础。
表1
术前影像测量值及术中实际测量值一致性分析结果（）
2.2 胰瘘发生情况及相关危险因素分析结果
本研究总计纳入373例患者，男230例，女143例；年龄在20～83岁、（58.6±11.3）岁。术前合并有糖尿病者46例。纳入研究病例根据病理类型按照FRS评分标准[8]分为两类，胰腺癌或胰腺炎为一类，总计202例；其余为胆管、壶腹、十二指肠等病变及胰腺囊性病变、胰岛细胞等非胰腺癌或胰腺炎者共计171例。从POPF的发生情况来看，未发生胰瘘的有231例（61.9%），发生对临床决策无影响的生化瘘有53例（14.2%），B级胰瘘有70例（18.8%），C级胰瘘有19例（5.1%）。按照临床相关，将本研究中未发生胰瘘和发生生化瘘者归为无胰瘘组（284例，76.1%），B级胰瘘和C级胰瘘归为胰瘘组（89例，23.9%）。发生极为严重并发症需紧急抢救乃至死亡的患者有9例（2.4%），其中7例与术后C级胰瘘的发生相关，占C级胰瘘患者的36.8%，7例中３例死亡，４例选择自动出院，这也应证了一旦发生C级胰瘘，患者发生严重并发症的可能性增大。另有2例为非胰瘘相关死亡，其中1例死于术后急性肺栓塞，另1例死于肠系膜上动脉栓塞所致全小肠缺血坏死、重症感染。
对可能影响POPF发生的因素进行单因素分析，结果如表2所示。由 表2可见，有或无胰瘘2组患者在性别、年龄、是否患有糖尿病、术前血清蛋白水平、术前总胆红素水平、估算术中出血量及胰管中心到胰腺后缘距离方面比较其差异没有统计学意义（P>0.05）。相对于未发生胰瘘的患者，胰瘘组患者的BMI偏高 ［（23.9±3.4）kg/m2 比（21.4±2.7）kg/m2］、手术时间超过300 min的比例更高（69.7% 比 54.2%），胰腺质地软、胰管直径细、病理类型为非胰腺癌或胰腺炎的更多、胰管中心到胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值更小（0.363±0.072 比 0.438±0.060），其差异均具有统计学意义（P<0.05）。
表2
影响POPF发生的单因素分析结果
将胰瘘组和无胰瘘组之间差异有统计学意义的因素进行多因素分析，采用logistic 回归模型分析。BMI指数作为调整混杂因素变量，直接纳入分析，余下如手术时间、胰腺质地、胰管直径和病理类型采用常用二分类标准赋值后代入分析。单因素分析中，虽然术中出血量在2组之间差异没有统计学意义，但临床上认为其与POPF发生可能相关，故以FRS评分标准中出血量>400 mL为分类标准进行赋值分析[8]。结果见表3。由表3可见，患者BMI较高 ［OR=1.276，95%CI为（1.154，1.411），P<0.000 1］ 和胰腺质地软 ［OR=2.771，95%CI为（1.558，4.927），P=0.001］ 是POPF发生的独立危险因素，而随患者胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度比值的增大，POPF发生的风险降低 ［OR=0.875，95%CI为（ 0.840，0.911），P<0.000 1］。
表3
POPF危险因素多因素logistic 回归模型分析结果
将胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值与POPF的关系导入SPSS软件中，绘制ROC曲线（图1a），其ROC曲线下面积（area under curve，AUC）为0.802（P<0.001）；其约登指数最大时对应的胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度比值的截断值为0.401，此时该值对于POPF发生的预测灵敏度为73.0%，特异度为81.3%。为进一步确认胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值预测POPF风险的价值，本研究按照目前公认的FRS风险评估表[8]对373例患者的情况进行赋值分析，并绘制其对术后临床相关胰瘘发生的ROC曲线（图1b），其AUC为0.667，P<0.000 1；曲线上最左上顶点处灵敏度为57.3%，特异度为71.1%。相较于胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺厚度的比值FRS风险评估评分对于临床相关POPF的预测效率偏低。
图1
示胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值与POPF关系的ROC曲线（a）、根据FRS风险评估表与POPF风险的ROC曲线（b）以及胰腺断面胰管解剖位置分型示意（c）
胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度比值的截断值0.401，当胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值≤0.401时，将其定义为偏心型胰管，该值>0.401则定义为中心型胰管（图1c）。本研究以0.401作为界值将373例患者分为2组，即>0.401组（n=255）和≤0.401 组（n=118），分析2组患者的POPF发生情况。其结果显示：>0.401组的POPF发生率为9.4%（24/255），≤0.401组的POPF发生率为55.1%（65/118），其差异有统计学意义（χ2=62.628，P<0.000 1）。这种分类方式可以在一定程度上预测POPF的发生风险，提示偏心型胰管术后发生胰瘘的风险较高。
3 讨论
3.1 对术前CT图像进行三维重建后可以测量胰腺断面的胰管解剖位置
腹部增强CT/MRI是胰头十二指肠区域疾病首选的无创检查方法，在疾病的诊断、治疗效果评估、术后并发症预测等方面被广泛应用[12]。对于POPF的预测和风险评估，腹部增强CT的应用价值仍在探索中[13]。既往基于增强CT/MRI预测POPF发生风险的研究多集中于胰管直径、胰腺质地等胰瘘危险因素上[14-17]，对于主胰管在胰腺断面上所处位置关系缺乏探索。
Miyamoto 等[18]利用CT影像进行胰腺解剖结构的三维重建取得了较好的结果，在3D模拟所测值和术中检测值之间，主胰管直径的差异没有统计学意义，其主胰管位置在80％的患者中与实际位置一致。本研究选取了44例患者的资料进行分析，证实了术前影像学测量值与术中实际测量值一致性检测的ICC值均>0.75，P<0.001，提示一致性交高。因手术记录一般不会描述胰管在胰腺断面所处位置，利用术前CT等影像学资料进行重建后能够准确地测量胰腺断面胰管的解剖位置，故后续研究可以采用术前影像测量值来描述胰腺断面胰管的解剖位置。
3.2 胰腺断面胰管解剖位置是影响POPF发生的重要因素
目前公认的胰瘘的危险因素包括胰腺的质地、胰管的直径、胰腺病理类型等。此外也有研究[19-20]表明，患者的年龄、性别、BMI、术前合并症、术前黄疸情况、术前血清白蛋白水平、手术时间、术中出血量、胰肠吻合方式 等也与POPF发生有关。
本研究通过文献检索复习并结合笔者的临床实践经验，尽可能地纳入可能影响胰瘘发生的因素进行探索，引入胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值这一变量进行分析，其单因素分析结果显示，性别、年龄、是否患有糖尿病、术前血清白蛋白水平、术前总胆红素水平和术中失血量与POPF的发生无相关性，该结论与Hu等[21]研究结论一致，而Rosso等[22]研究指出患者年龄增加会导致患者胰腺分泌功能下降和组织纤维化，从而降低POPF的发生，不过该研究同时指出这一结论与患者的BMI指数关系更为密切，对于年龄与POPF发生的关系需要进一步探究。Chen等[23]一项对1 465例患者的单中心回顾性研究结果显示：女性较男性更易发生POPF，而Tranchart等[24]的研究结论相反，男性（P=0.023）被视为POPF发生的危险因素之一，这表明性别因素可能属于混杂因素，与POPF发生并无直接关联。Gruppo等[25]提出患者术前血清白蛋白水平可以一定程度上反应患者术前营养水平，营养不良患者的愈合能力下降可能导致POPF的发生。本研究中纳入患者无明显营养不良者，缺乏明细统计价值，故本研究结果提示血清白蛋白水平与POPF发生无明显相关性。Malleo 等[26]研究表明，糖尿病患者中发生B、C级胰瘘相对减少，但整体分析表明糖尿病并非术后胰瘘的保护因素，这可能是胰腺本身质地变化所致。Shen等[27]研究表明，对于重症黄疸患者（血清总胆红素水平>250 μmol/ L）术前减黄治疗可以降低包括胰瘘在内的术后并发症发生率。因笔者所在医院对重症黄疸患者视作相对手术禁忌，故本研究中纳入重症黄疸患者较少，无法评价术前胆红素水平对POPF的影响。
本研究单因素分析和多因素分析结果显示：患者BMI升高与POPF发生相关，是POPF发生的独立危险因素，这一点与既往研究结论一致，且被纳入改良FRS评分系统评估的一环[28]。一种解释认为，肥胖患者体脂含量较高，胰腺脂肪化更加严重，因而对胰肠吻合愈合不利，导致POPF的发生[22, 29]。
胰腺质地软在本研究中表现出与POPF的相关性，这一情况与既往研究[30]结论一致。需要指出的是，目前对胰腺质地评价还相对主观，主要基于术中医师的经验判断，缺乏客观依据。Hong等[31]将术中硬度计测量结果与术前MRI评估相结合，认为术前MRI表观扩散系数值和胰腺实质的相对信号强度降低可以与实测胰腺质地相匹配，可用于POPF的风险预测。此外，超声弹力成像对于胰腺质地的评估也有报道[32-34]，遗憾的是这些评估往往受限于医疗检查水平，缺乏广泛开展的多中心研究证实。
对于胰腺断面胰管至胰腺后缘的距离，在此前有2篇文献[35-36]报道。Yamamoto等[35]的研究通过多因素分析，将胰管至胰腺后缘的距离远近作为胰瘘发生的危险因素之一建立POPF的评分预测系统，其ROC曲线的AUC为0.808，在验证组中，该评分系统对B级或C级POPF具有高度预测性（AUC=0.834）。而El Nakeeb等[36]对471例患者的单中心研究结果显示，胰腺后缘附近的胰管是发生POPF的危险因素（P=0.02），该研究以3 mm为界限，当胰管距离胰腺后缘距离小于3 mm时将增加POPF的发生风险。本研究发现，单纯的胰管至胰腺后缘的距离并不能作为POPF发生的预测指标（t=1.613，P=0.109），该值一方面与胰腺整体厚度有关，另一方面与胰管的相对位置有关，因此单纯的胰管后壁到胰腺后缘的距离不能很好地反应胰肠吻合的牢固程度，而胰管中心到胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值却在单因素分析（t=8.913，P<0.000 1）和多因素分析中显示出了预测价值［OR=0.875，95%CI为（0.840，0.911），P<0.000 1］，根据这一比值的定义，则可以较好地解释上述2个研究结论之间的部分矛盾之处。当胰管靠近胰腺后缘时，其胰管中心到胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值降低；而当胰管远离胰腺后缘时，其在胰腺断面所处位置可能靠近胰腺前缘，同样使得胰管中心到胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值降低。这两种情况下，都使得胰肠吻合时前后两侧胰腺厚度不均匀，形成吻合薄弱区域，该处胰腺组织更易被缝线切割，后期可能因吻合口愈合不良增加POPF发生风险。事实上，胰管中心到胰腺边缘的最小距离/胰腺总厚度的比值实际上受两方面因素影响，即胰管的直径和胰腺的厚度。在胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺厚度的比值较大的情况下，残端胰腺进行胰肠吻合可能相对牢靠。
本研究中胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度比值的截断值为0.401，此时该值对于POPF发生的预测灵敏度为73.0%，特异度为81.3%；在本研究中，中心型胰管患者（胰管中心至胰腺边缘短距/胰腺总厚度比值>0.401）POPF发生率为9.4%（24/255），而在偏心型胰管患者（胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度比值≤0.401）中，POPF发生率为55.1%（65/118），2组间比较其差异有统计学意义（P<0.000 1），提示偏心型胰管术后发生胰瘘的风险较高，围手术期需要特别注意防范。
在本研究中，相较于目前流行使用的FRS评分系统，胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度比值ROC曲线的AUC为0.802，其灵敏度为73.0%，特异度为81.3%；而FRS评分ROC曲线的AUC为0.667，其灵敏度为57.3%，特异度为71.1%，在对于临床相关胰瘘的预测上，使用胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度比值较现行的FRS评分系统可能有着更高的价值。且还有一项优势在于本研究中所采取的胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值可以使用术前影像结果来定量评估，而FRS评分更多的评价指标是术中及术后病理情况，对于术后临床相关胰瘘的预测不具备足够的时效性，FRS评分应用时会出现患者病理结果未定性，而已经出现临床相关胰瘘的情况，无法起到预防和提前干预的效果。采用本研究中所行的胰管类型分类方法，不仅简便易行，且术前判断有利于围手术期相应预防POPF措施的实施。
早期识别胰瘘高危患者对于围术期治疗方案的制定有一定指导意义，如对高危患者采用适宜的吻合方式、胰管内支撑管、引流管的放置以及术后预防性使用生长抑素类似物等[37]。本研究证实，胰管中心至胰腺边缘的短距/胰腺总厚度的比值是POPF发生的重要影响因素，通过术前影像资料可以协助识别高风险POPF人群，也可以通过术中实际测量数值来判断，在胰肠吻合时采取相应的措施，有可能减少POPF的发生。
重要声明
利益利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：李昂芝和陈浪负责数据收集、数据分析、论文撰写和论文投稿；田伯乐负责研究方案设计；熊俊杰和张懿负责数据解读，王力和侯圣忠负责稿件修改。
伦理声明：本研究的开展严格遵循《赫尔辛基宣言》的相关要求和规定；研究方案得到了四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会的批准［2020年 审第 （303）号］。
