引用本文： 王舒, 沈浩元. cN0早期乳腺癌腋窝淋巴结转移危险因素logistic回归模型的建立与验证. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(10): 1326-1333. doi: 10.7507/1007-9424.202202014 复制
随着乳腺影像学技术的发展以及乳腺癌手术精准治疗的进步，乳腺癌的治疗方式正在向减少腋窝手术方面转变，目前，前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）被认为是腋窝淋巴结（axillarylymph node，ALN）临床评估阴性（cN0）乳腺癌患者的标准腋窝处理方法。有文献[1]报道，cN0乳腺癌患者术后腋窝淋巴结转移（axillary lymph node metastasis，ALNM）的发生概率为24.8%～35.5%。与腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND）相比较，SLNB的淋巴水肿、上肢麻木和疼痛、肩部损伤等并发症的发生率显著降低[2]。但是，SLNB依然是有创操作并可能引起一些并发症，如伤口感染、血肿、感觉异常等。除此之外，SLNB有5%～10%的假阴性概率不容忽视[3]，这可能导致二次手术和临床治疗成本的增加。因此，对于cN0乳腺癌患者豁免SLNB逐渐成为了研究热点。但目前临床上还没有准确预测ALNM的模型。本研究利用已知的临床相关因素，通过单因素和多因素 logistic 回归分析建立cN0早期乳腺癌患者ALNM风险预测模型，以评估cN0乳腺癌患者的ALN状态，并为临床医师提供参考，从而可使部分cN0乳腺癌患者豁免SLNB，进一步避免腋窝手术。
1 资料与方法
1.1 研究设计
本研究为回顾性临床研究，旨在分析cN0乳腺癌患者的临床病理特征和彩色多普勒超声（简称超声）影像学特征与ALNM的相关性，建立logistic回归模型预测ALNM状态，为cN0乳腺癌患者更准确地评估ALN状态提供参考。本研究通过了孝感市中心医院医学伦理委员会的审批（批文编号：XGLY2021-01-14）。
1.2 研究对象及分组
纳入标准：① 女性；② 术后病理学检查证实为乳腺癌患者；③ 单侧乳腺癌；④ 术前查体患侧腋窝未触及肿大淋巴结且术前影像学（超声）检查未发现腋窝可疑转移淋巴结。排除标准：① 影像学和病理学资料缺失；② 腋窝临床查体或超声检查疑有淋巴结转移；③ 有远处转移；④ ALN行穿刺活检阳性；⑤ 患有双侧乳腺癌（同时或异时）的患者。根据上述纳入及排除标准，本研究选取了 2013年12月至 2020年10月期间于武汉科技大学附属医院（孝感市中心医院）住院手术的501例女性cN0乳腺癌患者作为研究对象。然后按3∶1的比例进行分组，选取其中2013年12月至2019年12月期间的376例患者作为建模组， 2020年1–10月期间的125例患者作为验证组。
1.3 方法
收集纳入研究患者的临床病理资料，包括年龄、肿瘤大小、分子分型、脉管浸润、组织学分级、肿瘤位置（左侧或右侧及象限）、雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态、人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）状态、细胞增殖指数（Ki-67）状态、超声乳腺影像报告和数据系统（breast imaging-reporting and data system，BI-RADS）分级、肿瘤边缘是否规则、肿瘤血流状况以及浸润性导管癌共15项指标。 在建模组使用R语言的“Stats”软件包（版本号“4.1.0）进行单因素和多因素非条件二分类logistic回归分析，将单因素分析有统计学意义的变量和既往研究认为与之相关的变量一起纳入多因素logistic回归分析，筛选cN0乳腺癌ALNM的影响因素；应用R语言中的“glmnet”软件包建立logistic回归预测模型，采用R语言的“rms”软件包将多因素模型中的预测因子计算生成列线图，并绘制建模组和验证组的列线图模型校准曲线及计算第1例入组病例、因素相加最小值及最大值的列线图总分。通过R软件包“pROC”和“rms”绘制列线图总分预测cN0乳腺癌ALNM的受试者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲线并计算其曲线下面积（area under the curve of ROC，AUC）及其95%置信区间（95% confidence interval，95%CI）以及相应的校准曲线。
1.4 肿瘤相关特征的评估
① 肿瘤大小：参考术前超声检查。 ② 肿瘤分子分型：根据ER、PR、Ki-67和HER-2状态综合定义，通过免疫组织化学评估并根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会指南[4-5]，将表达ER/PR的癌细胞 ≥1%者判定为ER/PR阳性即激素受体（hormone receptor，HR）阳性；根据2013年St.Gallen会议[6] 并结合2019年中国临床肿瘤协会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）乳腺癌诊疗指南[7]分型定义将乳腺癌分为了5种分子亚型，即三阴性（基底样，HER-2–/HR–）、HER-2阳性（HER-2+/HR–），Luminal A型（HR+/HER-2–、Ki-67<14%），Luminal B型（HR+/HER-2–、Ki-67≥14%）和三阳性（HER-2+/HR+）。③ 所有患者按照美国放射学会 2003 年创立并推荐的 BI-RADS分级标准进行超声乳腺影像分级[8]。
1.5 统计学方法
应用 SPSS 26.0统计软件和R语言4.1.0进行统计分析。计数资料用频数和百分比表示，采用χ2检验或校正χ2 检验；等级资料采用非参数秩和检验（Mann-Whitney U 检验）；其他资料采用R×C列联表卡方检验。采用 “glm ”函数进行多因素logistic回归分析，采用“glmnet”软件包建立logistic回归预测模型，列线图模型和相应的校准图以及 ROC 曲线由“pROC”和“rms”包计算。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 研究对象的临床病理资料
纳入本研究的501例cN0乳腺癌患者均实施了手术治疗，手术方式包括乳腺癌改良根治术、保乳手术及乳房重建手术；腋窝处理方式包括SLNB或ALND，其ALN阳性率为28.14%（141/501），其中建模组的ALN阳性率为27.93%（105/376），验证组的ALN阳性率为28.80%（36/125）。患者在知晓相关风险后愿意接受后续治疗并接受随诊观察，随访时间为5～35个月，中位随访时间为18.6个月。2组患者的临床病理资料见表1，表1结果提示2组患者具有同质性。
表1
建模组和验证组患者的临床病理资料［例（%） ］
2.2 建模组ALNM影响因素分析结果
建模组ALNM影响因素的单因素分析结果见表2。由表2可见，年龄、组织学分级、脉管浸润、PR、Ki-67、分子分型、超声BI-RADS分级和浸润性导管癌与ALNM有关（P＜0.05），而ER、HER-2、肿瘤部位、肿瘤所在象限、肿瘤大小、肿瘤边缘及肿瘤血流状况与ALNM无关（P＞0.05）。将单因素分析有统计学意义的变量和既往研究认为与之相关的变量一并纳入多因素logistic回归分析，其结果显示：有脉管浸润、ER阳性、Ki-67≥14%和超声BI-RADS分级4C增加ALNM发生的概率（P＜0.05）。具体见表3。
表2
建模组ALNM影响因素的单因素分析结果［例（%） ］
表3
建模组ALNM影响因素的多因素logistic回归分析结果
2.3 建立ALNM列线图预测模型
将ALNM的风险因素脉管浸润、ER、超声BI-RADS分级和Ki-67建立列线图预测模型并绘制列线图，将每一个预测因素对比分值标尺单独得出分数后，再将每个因素分数进行相加得出总分，然后比对列线图下方总标尺对应的ALNM风险程度。本研究建模组建立的列线图中超声BI-RADS分级和Ki-67对ALNM的分值占比最大，其次是脉管浸润和ER。当建模组患者的脉管浸润、ER、超声BI-RADS分级和Ki-67对应分值均为最低时，其对应的相加总分为176，对应的ALNM风险为2.87%（图1a）；如上述指标对应分值均为最高时，则对应的相加总分为336，其对应的ALNM风险为82.50%（图1b），此列线图可以评估患者ALNM风险范围为2.87%～82.50%，具有较好的预测价值。对于列线图的使用以建模组第1例患者为例，未见脉管浸润、ER阳性、超声BI-RADS <4级和Ki-67 <14%，对应所得分值为262，对应转移概率为30.70%（图1c）。
图1
示ALNM预测模型列线图及建模组和验证组的ROC曲线及校正曲线
a～c：为ALNM预测模型列线图，图中的**和***分别代表
2.4 预测模型的评价与验证
通过绘制ROC曲线，根据其AUC来评价预测模型。 建模组的AUC为0.72 ［95%CI为（0.66，0.78），P<0.05］，见图1d； 取截断值为0.30，其敏感度为61.00%，特异度为71.20%。验证组的AUC为0.72 ［95%CI为（0.53，0.76），P<0.05］，见图1e。同时绘制校正曲线，建模组和验证组的3条曲线走势基本相同，提示模型具有较好的预测价值（图1f和1g）。 验证组的约登指数为0.39， 取预测概率截断值为0.40时，其敏感度为47.40%，特异度为92.00%（P＜0.05），该预测模型的准确率为78.40%，表明该模型在验证队列中也表现良好；该模型预测总符合率为69.60%（87/125），阳性预测值为47.37%（18/38），阴性预测值为91.95%（80/87）。具体见表4。
表4
ALNM的 logistic 回归模型预测结果（例）
3 讨论
根据前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）假说， 原发灶的肿瘤细胞一般通过淋巴引流方式转移并先后侵犯1个或1组淋巴结，SLN是第1组被侵犯的淋巴结。SLN状态可预测ALNM情况。对于cN0早期乳腺癌患者，SLNB已成为评估ALN是否转移的标准手术方式。回顾以前的数据[11]，只有30%的cN0早期乳腺癌会发生SLN转移；有研究[12]认为，SLNB在大多数患者中可能没有必要，对于病理淋巴结阴性的患者可能是一种过度治疗。 因此，需要一种精确的预测模型更准确地预测ALNM状态，从而为豁免SLNB提供依据。本研究将乳腺超声影像学特征和患者临床病理学特征的多种因素同时加入预测模型，以便获得更准确的ALNM状态的模型。
3.1 临床病理因素对ALNM的影响
本研究首先筛选与ALNM相关的临床病理因素，发现脉管浸润与ALNM相关，是ALNM的高危因素，脉管浸润可以促进乳腺原发灶的增长从而增加ALNM的概率。脉管浸润通常是肿瘤细胞对血管或淋巴管的侵犯，提示肿瘤发生转移可能性大。本研究结果与Karahalı 等[13]和林彩玲等[14]的研究结果一致。脉管浸润是判断乳腺癌复发或预后的重要预测因素[15]。 既往研究[16]发现，乳腺癌患者中Ki-67高表达者ALNM风险高、总生存期短。Ki-67反映了细胞增殖活性。有研究结果[17]显示，Ki-67参与了原发肿瘤的发展、侵袭和转移过程并认为Ki-67高表达可能提示肿瘤细胞增殖活性强，恶行程度随之增高。目前研究[18]发现，Ki-67表达与ALNM成正相关，通过检测Ki-67的表达情况可以预测ALNM的情况。本研究结果显示，与Ki-67<14%的患者相比，Ki-67 ≥14%的患者ALNM风险增高（P<0.05）。ER和PR通常对乳腺癌内分泌治疗具有重要指导意义，但ER和PR对ALNM的价值目前国内外报道较少。本研究发现，PR阳性者ALNM的概率更高，同时发现Luminal B型乳腺癌ALNM率高达41.90%，显著高于其他类型。 Tan 等[19]的研究发现，ER阳性患者更容易发生ALNM；有研究[20-21]提示PR阳性更易发生淋巴结转移，更进一步支持了本研究的发现。关于Luminal B型更容易发生ALNM的分子机制需要更进一步研究。本研究发现，超声BI-RADS分级是乳腺癌ALNM的预测因素，目前国内外研究报道较少。谢熠[22]的回顾型研究中单因素分析结果显示，BI-RADS分级与乳腺癌ALNM有关。由于超声对于微小钙化的检出率较低，准确率低，可能导致漏诊，如以点状钙化为依据可能高估BI-RADS分级，因为长期以来有观念认为细小钙化是诊断恶性乳腺肿块的主要指标之一，从而导致分级的高估。其次，超声医生对于可能出现恶性超声征象不典型的肿块或部分良性病灶表现恶性征象时诊断3级还是4级存在较大困扰；另由于年龄未纳入BI-RADS 分级标准，因乳腺是女性HR靶器官，其增生及退化会受年龄因素的影响。因此，BI-RADS分级的级别高低可判断乳腺癌的良恶性程度。本研究发现，BI-RADS分级是判断ALNM的预测因素，但由于国内外研究较少尚无明确说明，需要大量的研究进一步的验证。
3.2 ALNM预测模型的临床应用价值
有一些可用于ALNM的预测模型[23-24]；Dihge等[25]将肿瘤大小、多灶性、ER状态、组织学类型、PR状态、年龄、乳腺癌位置、Ki-67等15个因素纳入人工神经网络模型，结果发现，肿瘤大小和脉管侵犯与ALNM有关。斯隆凯特林纪念癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）提出一种列线图，发现年龄、肿瘤大小、病理类型、脉管侵犯、肿瘤原发灶位置、多灶、PR和ER与SLN转移有关[26]。 Chen等[27]建立的一种列线图，确定病理类型、Ki-67、肿瘤大小、HER-2和HR与ALNM有关。本研究旨在确定哪些患者发生ALNM的风险较低，避免接受过度治疗。因此，本研究将接受SLNB或ALND的cN0患者的临床数据建立了ALNM预测模型，与MSKCC的列线图相比，本研究建立的模型具有相似的AUC且变量较少，其变量在患者术前能较易获取；并且通过列线图可以评估患者ALNM风险范围为2.87%～82.50%。本研究中验证组行SLNB或ALND 的乳腺癌患者，ALN未转移率为71.20%（89/125），将新建立的ALNM logistic 回归模型运用于验证组，当通过该模型计算ALNM预测概率 ≤0.40时，可诊断为ALN未发生转移，其ALN阴性预测值为91.95%，提示该模型具有很好的阴性预测价值。对于该模型评估风险较低的患者，其ALNM概率可低达2.87%，该类患者可考虑豁免腋窝手术。
对于cN0早期乳腺癌患者，过去的研究已经初步显示了预测模型的优势，虽然不能替代病理诊断，但从长远看，模型的应用给临床实现精准治疗带来很大的契机。目前临床和影像学的诊断技术具有一定的局限性，因此建立一个精准完善的预测模型具有重要的临床价值。
3.3 总结
综上所述，本研究中cN0早期乳腺癌患者ALNM概率为28.14%，多数患者通过SLNB或ALND未见转移；本研究建立的ALNM预测模型可在术前评估中更精准地找出ALNM患者，有望作为一种有价值的ALN评估工具，所建立的logistic回归模型具有较好的阴性预测价值（91.95%），可为cN0早期乳腺癌患者豁免腋窝手术提供参考。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：王舒主要负责数据收集和统计分析及撰写，沈浩元主要负责提出研究思路和设计研究方案。
伦理声明：本研究通过了孝感市中心医院医学伦理委员会的审批（批文编号：XGLY2021-01-14）。
随着乳腺影像学技术的发展以及乳腺癌手术精准治疗的进步，乳腺癌的治疗方式正在向减少腋窝手术方面转变，目前，前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）被认为是腋窝淋巴结（axillarylymph node，ALN）临床评估阴性（cN0）乳腺癌患者的标准腋窝处理方法。有文献[1]报道，cN0乳腺癌患者术后腋窝淋巴结转移（axillary lymph node metastasis，ALNM）的发生概率为24.8%～35.5%。与腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND）相比较，SLNB的淋巴水肿、上肢麻木和疼痛、肩部损伤等并发症的发生率显著降低[2]。但是，SLNB依然是有创操作并可能引起一些并发症，如伤口感染、血肿、感觉异常等。除此之外，SLNB有5%～10%的假阴性概率不容忽视[3]，这可能导致二次手术和临床治疗成本的增加。因此，对于cN0乳腺癌患者豁免SLNB逐渐成为了研究热点。但目前临床上还没有准确预测ALNM的模型。本研究利用已知的临床相关因素，通过单因素和多因素 logistic 回归分析建立cN0早期乳腺癌患者ALNM风险预测模型，以评估cN0乳腺癌患者的ALN状态，并为临床医师提供参考，从而可使部分cN0乳腺癌患者豁免SLNB，进一步避免腋窝手术。
1 资料与方法
1.1 研究设计
本研究为回顾性临床研究，旨在分析cN0乳腺癌患者的临床病理特征和彩色多普勒超声（简称超声）影像学特征与ALNM的相关性，建立logistic回归模型预测ALNM状态，为cN0乳腺癌患者更准确地评估ALN状态提供参考。本研究通过了孝感市中心医院医学伦理委员会的审批（批文编号：XGLY2021-01-14）。
1.2 研究对象及分组
纳入标准：① 女性；② 术后病理学检查证实为乳腺癌患者；③ 单侧乳腺癌；④ 术前查体患侧腋窝未触及肿大淋巴结且术前影像学（超声）检查未发现腋窝可疑转移淋巴结。排除标准：① 影像学和病理学资料缺失；② 腋窝临床查体或超声检查疑有淋巴结转移；③ 有远处转移；④ ALN行穿刺活检阳性；⑤ 患有双侧乳腺癌（同时或异时）的患者。根据上述纳入及排除标准，本研究选取了 2013年12月至 2020年10月期间于武汉科技大学附属医院（孝感市中心医院）住院手术的501例女性cN0乳腺癌患者作为研究对象。然后按3∶1的比例进行分组，选取其中2013年12月至2019年12月期间的376例患者作为建模组， 2020年1–10月期间的125例患者作为验证组。
1.3 方法
收集纳入研究患者的临床病理资料，包括年龄、肿瘤大小、分子分型、脉管浸润、组织学分级、肿瘤位置（左侧或右侧及象限）、雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态、人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）状态、细胞增殖指数（Ki-67）状态、超声乳腺影像报告和数据系统（breast imaging-reporting and data system，BI-RADS）分级、肿瘤边缘是否规则、肿瘤血流状况以及浸润性导管癌共15项指标。 在建模组使用R语言的“Stats”软件包（版本号“4.1.0）进行单因素和多因素非条件二分类logistic回归分析，将单因素分析有统计学意义的变量和既往研究认为与之相关的变量一起纳入多因素logistic回归分析，筛选cN0乳腺癌ALNM的影响因素；应用R语言中的“glmnet”软件包建立logistic回归预测模型，采用R语言的“rms”软件包将多因素模型中的预测因子计算生成列线图，并绘制建模组和验证组的列线图模型校准曲线及计算第1例入组病例、因素相加最小值及最大值的列线图总分。通过R软件包“pROC”和“rms”绘制列线图总分预测cN0乳腺癌ALNM的受试者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲线并计算其曲线下面积（area under the curve of ROC，AUC）及其95%置信区间（95% confidence interval，95%CI）以及相应的校准曲线。
1.4 肿瘤相关特征的评估
① 肿瘤大小：参考术前超声检查。 ② 肿瘤分子分型：根据ER、PR、Ki-67和HER-2状态综合定义，通过免疫组织化学评估并根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会指南[4-5]，将表达ER/PR的癌细胞 ≥1%者判定为ER/PR阳性即激素受体（hormone receptor，HR）阳性；根据2013年St.Gallen会议[6] 并结合2019年中国临床肿瘤协会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）乳腺癌诊疗指南[7]分型定义将乳腺癌分为了5种分子亚型，即三阴性（基底样，HER-2–/HR–）、HER-2阳性（HER-2+/HR–），Luminal A型（HR+/HER-2–、Ki-67<14%），Luminal B型（HR+/HER-2–、Ki-67≥14%）和三阳性（HER-2+/HR+）。③ 所有患者按照美国放射学会 2003 年创立并推荐的 BI-RADS分级标准进行超声乳腺影像分级[8]。
1.5 统计学方法
应用 SPSS 26.0统计软件和R语言4.1.0进行统计分析。计数资料用频数和百分比表示，采用χ2检验或校正χ2 检验；等级资料采用非参数秩和检验（Mann-Whitney U 检验）；其他资料采用R×C列联表卡方检验。采用 “glm ”函数进行多因素logistic回归分析，采用“glmnet”软件包建立logistic回归预测模型，列线图模型和相应的校准图以及 ROC 曲线由“pROC”和“rms”包计算。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 研究对象的临床病理资料
纳入本研究的501例cN0乳腺癌患者均实施了手术治疗，手术方式包括乳腺癌改良根治术、保乳手术及乳房重建手术；腋窝处理方式包括SLNB或ALND，其ALN阳性率为28.14%（141/501），其中建模组的ALN阳性率为27.93%（105/376），验证组的ALN阳性率为28.80%（36/125）。患者在知晓相关风险后愿意接受后续治疗并接受随诊观察，随访时间为5～35个月，中位随访时间为18.6个月。2组患者的临床病理资料见表1，表1结果提示2组患者具有同质性。
表1
建模组和验证组患者的临床病理资料［例（%） ］
2.2 建模组ALNM影响因素分析结果
建模组ALNM影响因素的单因素分析结果见表2。由表2可见，年龄、组织学分级、脉管浸润、PR、Ki-67、分子分型、超声BI-RADS分级和浸润性导管癌与ALNM有关（P＜0.05），而ER、HER-2、肿瘤部位、肿瘤所在象限、肿瘤大小、肿瘤边缘及肿瘤血流状况与ALNM无关（P＞0.05）。将单因素分析有统计学意义的变量和既往研究认为与之相关的变量一并纳入多因素logistic回归分析，其结果显示：有脉管浸润、ER阳性、Ki-67≥14%和超声BI-RADS分级4C增加ALNM发生的概率（P＜0.05）。具体见表3。
表2
建模组ALNM影响因素的单因素分析结果［例（%） ］
表3
建模组ALNM影响因素的多因素logistic回归分析结果
2.3 建立ALNM列线图预测模型
将ALNM的风险因素脉管浸润、ER、超声BI-RADS分级和Ki-67建立列线图预测模型并绘制列线图，将每一个预测因素对比分值标尺单独得出分数后，再将每个因素分数进行相加得出总分，然后比对列线图下方总标尺对应的ALNM风险程度。本研究建模组建立的列线图中超声BI-RADS分级和Ki-67对ALNM的分值占比最大，其次是脉管浸润和ER。当建模组患者的脉管浸润、ER、超声BI-RADS分级和Ki-67对应分值均为最低时，其对应的相加总分为176，对应的ALNM风险为2.87%（图1a）；如上述指标对应分值均为最高时，则对应的相加总分为336，其对应的ALNM风险为82.50%（图1b），此列线图可以评估患者ALNM风险范围为2.87%～82.50%，具有较好的预测价值。对于列线图的使用以建模组第1例患者为例，未见脉管浸润、ER阳性、超声BI-RADS <4级和Ki-67 <14%，对应所得分值为262，对应转移概率为30.70%（图1c）。
图1
示ALNM预测模型列线图及建模组和验证组的ROC曲线及校正曲线
a～c：为ALNM预测模型列线图，图中的**和***分别代表
2.4 预测模型的评价与验证
通过绘制ROC曲线，根据其AUC来评价预测模型。 建模组的AUC为0.72 ［95%CI为（0.66，0.78），P<0.05］，见图1d； 取截断值为0.30，其敏感度为61.00%，特异度为71.20%。验证组的AUC为0.72 ［95%CI为（0.53，0.76），P<0.05］，见图1e。同时绘制校正曲线，建模组和验证组的3条曲线走势基本相同，提示模型具有较好的预测价值（图1f和1g）。 验证组的约登指数为0.39， 取预测概率截断值为0.40时，其敏感度为47.40%，特异度为92.00%（P＜0.05），该预测模型的准确率为78.40%，表明该模型在验证队列中也表现良好；该模型预测总符合率为69.60%（87/125），阳性预测值为47.37%（18/38），阴性预测值为91.95%（80/87）。具体见表4。
表4
ALNM的 logistic 回归模型预测结果（例）
3 讨论
根据前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）假说， 原发灶的肿瘤细胞一般通过淋巴引流方式转移并先后侵犯1个或1组淋巴结，SLN是第1组被侵犯的淋巴结。SLN状态可预测ALNM情况。对于cN0早期乳腺癌患者，SLNB已成为评估ALN是否转移的标准手术方式。回顾以前的数据[11]，只有30%的cN0早期乳腺癌会发生SLN转移；有研究[12]认为，SLNB在大多数患者中可能没有必要，对于病理淋巴结阴性的患者可能是一种过度治疗。 因此，需要一种精确的预测模型更准确地预测ALNM状态，从而为豁免SLNB提供依据。本研究将乳腺超声影像学特征和患者临床病理学特征的多种因素同时加入预测模型，以便获得更准确的ALNM状态的模型。
3.1 临床病理因素对ALNM的影响
本研究首先筛选与ALNM相关的临床病理因素，发现脉管浸润与ALNM相关，是ALNM的高危因素，脉管浸润可以促进乳腺原发灶的增长从而增加ALNM的概率。脉管浸润通常是肿瘤细胞对血管或淋巴管的侵犯，提示肿瘤发生转移可能性大。本研究结果与Karahalı 等[13]和林彩玲等[14]的研究结果一致。脉管浸润是判断乳腺癌复发或预后的重要预测因素[15]。 既往研究[16]发现，乳腺癌患者中Ki-67高表达者ALNM风险高、总生存期短。Ki-67反映了细胞增殖活性。有研究结果[17]显示，Ki-67参与了原发肿瘤的发展、侵袭和转移过程并认为Ki-67高表达可能提示肿瘤细胞增殖活性强，恶行程度随之增高。目前研究[18]发现，Ki-67表达与ALNM成正相关，通过检测Ki-67的表达情况可以预测ALNM的情况。本研究结果显示，与Ki-67<14%的患者相比，Ki-67 ≥14%的患者ALNM风险增高（P<0.05）。ER和PR通常对乳腺癌内分泌治疗具有重要指导意义，但ER和PR对ALNM的价值目前国内外报道较少。本研究发现，PR阳性者ALNM的概率更高，同时发现Luminal B型乳腺癌ALNM率高达41.90%，显著高于其他类型。 Tan 等[19]的研究发现，ER阳性患者更容易发生ALNM；有研究[20-21]提示PR阳性更易发生淋巴结转移，更进一步支持了本研究的发现。关于Luminal B型更容易发生ALNM的分子机制需要更进一步研究。本研究发现，超声BI-RADS分级是乳腺癌ALNM的预测因素，目前国内外研究报道较少。谢熠[22]的回顾型研究中单因素分析结果显示，BI-RADS分级与乳腺癌ALNM有关。由于超声对于微小钙化的检出率较低，准确率低，可能导致漏诊，如以点状钙化为依据可能高估BI-RADS分级，因为长期以来有观念认为细小钙化是诊断恶性乳腺肿块的主要指标之一，从而导致分级的高估。其次，超声医生对于可能出现恶性超声征象不典型的肿块或部分良性病灶表现恶性征象时诊断3级还是4级存在较大困扰；另由于年龄未纳入BI-RADS 分级标准，因乳腺是女性HR靶器官，其增生及退化会受年龄因素的影响。因此，BI-RADS分级的级别高低可判断乳腺癌的良恶性程度。本研究发现，BI-RADS分级是判断ALNM的预测因素，但由于国内外研究较少尚无明确说明，需要大量的研究进一步的验证。
3.2 ALNM预测模型的临床应用价值
有一些可用于ALNM的预测模型[23-24]；Dihge等[25]将肿瘤大小、多灶性、ER状态、组织学类型、PR状态、年龄、乳腺癌位置、Ki-67等15个因素纳入人工神经网络模型，结果发现，肿瘤大小和脉管侵犯与ALNM有关。斯隆凯特林纪念癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）提出一种列线图，发现年龄、肿瘤大小、病理类型、脉管侵犯、肿瘤原发灶位置、多灶、PR和ER与SLN转移有关[26]。 Chen等[27]建立的一种列线图，确定病理类型、Ki-67、肿瘤大小、HER-2和HR与ALNM有关。本研究旨在确定哪些患者发生ALNM的风险较低，避免接受过度治疗。因此，本研究将接受SLNB或ALND的cN0患者的临床数据建立了ALNM预测模型，与MSKCC的列线图相比，本研究建立的模型具有相似的AUC且变量较少，其变量在患者术前能较易获取；并且通过列线图可以评估患者ALNM风险范围为2.87%～82.50%。本研究中验证组行SLNB或ALND 的乳腺癌患者，ALN未转移率为71.20%（89/125），将新建立的ALNM logistic 回归模型运用于验证组，当通过该模型计算ALNM预测概率 ≤0.40时，可诊断为ALN未发生转移，其ALN阴性预测值为91.95%，提示该模型具有很好的阴性预测价值。对于该模型评估风险较低的患者，其ALNM概率可低达2.87%，该类患者可考虑豁免腋窝手术。
对于cN0早期乳腺癌患者，过去的研究已经初步显示了预测模型的优势，虽然不能替代病理诊断，但从长远看，模型的应用给临床实现精准治疗带来很大的契机。目前临床和影像学的诊断技术具有一定的局限性，因此建立一个精准完善的预测模型具有重要的临床价值。
3.3 总结
综上所述，本研究中cN0早期乳腺癌患者ALNM概率为28.14%，多数患者通过SLNB或ALND未见转移；本研究建立的ALNM预测模型可在术前评估中更精准地找出ALNM患者，有望作为一种有价值的ALN评估工具，所建立的logistic回归模型具有较好的阴性预测价值（91.95%），可为cN0早期乳腺癌患者豁免腋窝手术提供参考。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：王舒主要负责数据收集和统计分析及撰写，沈浩元主要负责提出研究思路和设计研究方案。
伦理声明：本研究通过了孝感市中心医院医学伦理委员会的审批（批文编号：XGLY2021-01-14）。
