胆管恶性肿瘤具有发病隐匿、恶性程度高、预后差等特点，传统医学影像是胆管恶性肿瘤手术方案及预后评估的重要手段，但目前已不能满足在患者精准化及个体化诊疗方面的迫切需求。随着数字影像时代的到来，人工智能技术的进步为数字影像赋予了新的生命力，亦为医学影像在临床应用中的发展提供了更多的可能性。 影像组学在胆管良恶性肿瘤的诊断及鉴别诊断、淋巴结状态评估、早期复发及预后评估等方面的应用为患者的诊治提供了新的手段。
引用本文： 李起, 金哲川, 李孟柯, 耿智敏. 影像组学在胆管恶性肿瘤诊疗中的应用现状及展望. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(12): 1546-1553. doi: 10.7507/1007-9424.202209099 复制
胆管恶性肿瘤（biliary tract cancer，BTC）是一类起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，具有发病隐匿、恶性程度高、预后差等特点。BTC主要包括胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）和胆囊癌（gallbladder carcinoma，GBC），其中CCA按照解剖位置又可分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）[1]。外科根治性手术仍是BTC唯一可能治愈的治疗方式，但仅有不足50%的BTC患者能够手术切除[2]。术前精准评估对于患者治疗方案选择及预后评估具有重要的指导价值。目前，对于BTC的术前评估主要依赖于传统影像学检查，包括B超、电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）、增强磁共振成像（enhanced magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）等，通过对病灶性质、大小、侵犯范围以及有无淋巴结转移及远处转移进行诊断、鉴别诊断、术前评估以及疗效评估，但对阳性淋巴结诊断敏感度较低，很难做到精确的肿瘤分期，且易受影像医师诊断能力的影响，不能满足对于恶性肿瘤的精准化及个体化诊疗的迫切需求。
随着数字影像时代的到来，人工智能技术的进步为数字影像赋予了新的生命力，亦为医学影像在临床应用中的发展提供了更多的可能性。 2012 年荷兰学者Lambin等[3]提出影像组学的概念，通过采用自动化、高通量的特征提取方法，将影像图像转化为可挖掘、预测和分析的特征数据，通过疾病预测模型的建立从而用于指导临床决策。近年来，影像组学已逐渐应用于临床，结合机器学习算法等人工智能核心技术为肿瘤的精确诊断和个体化治疗提供了更多信息，并显示出了一定优势。 在胆管良恶性疾病中的应用主要围绕良恶性肿瘤诊断及鉴别诊断、淋巴结状态评估、早期复发及预后评估等方面[4-6]。笔者现对影像组学在胆管恶性肿瘤应用的现状进行总结及展望。
1 影像组学在BTC中的应用现状
1.1 影像组学在BTC诊断与鉴别诊断中的应用
1.1.1 ICC的诊断与鉴别诊断
目前，对于肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、ICC以及混合型肝癌（combined hepatocellular and cholangiocarcinoma，CHC）这3种常见类型的肝脏恶性肿瘤的鉴别主要依赖肿瘤的强化特点等影像特征，对于影像学表现不典型的部分患者鉴别诊断仍面临着困难及挑战。不同类型肝脏恶性肿瘤的手术治疗、放化疗、靶向治疗、免疫治疗以及是否行肝移植等治疗方式不尽相同。因此，术前对于肝癌病理类型的准确诊断对于患者治疗方式的选择十分重要。尽管术前传统影像能够评估肿瘤大小、质地、位置以及与周围组织器官的关系、淋巴结状态，以进行肿瘤分期及可切除性评估，为治疗方案选择提供参考。然而，文献[7]报道，术前CT和MRI鉴别不同肝脏病理类型肿瘤的误诊率可达50%。
1.1.1.1 超声影像诊断
影像组学的临床应用能够挖掘医学图像的数据属性，从而可有效提高原发性肝脏恶性肿瘤的诊断以及鉴别诊断能力。在超声影像方面，Peng等[8]首次应用超声影像组学鉴别HCC与非HCC以及ICC与CHC，在训练集中上述二者模型的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.854以及0.920，显示了超声影像组学在区分肝脏恶性肿瘤病理亚型的优势。Ren等[9]通过一项多中心研究，基于支持向量机构建ICC和HCC的术前诊断模型，该模型在内部及外部验证集的敏感度可高达0.900和0.889。然而，Chen等[10]基于肿瘤的形状、强化方式等超声影像特征构建列线图模型鉴别CHC和HCC、ICC，训练集和测试集的一致性指数为0.8275和0.8530，预测效能低于上述基于影像组学的诊断模型。因此，超声影像组学相较传统影像诊断可有效提高不同类型肝脏恶性肿瘤的诊断与鉴别诊断能力。
1.1.1.2 CT影像诊断
在CT影像诊断方面，Zhang等[11]基于动脉期图像构建临床影像组学的列线图模型用于ICC和HCC的鉴别诊断，其结果显示该预测模型具有良好的鉴别效能，同时亦证实基于瘤周的CT影像组学也有助于鉴别原发性肝脏恶性肿瘤的病理类型。Xu等[12]通过支持向量机构建术前鉴别诊断模型，训练集和测试集的AUC分别为0.855和0.847，明显优于影像科医生的0.689和0.659。
1.1.1.3 MRI影像诊断
在MRI影像方面，张加辉等[13]基于MR T2WI影像组学特征用于鉴别不同病理类型的肝癌，准确率可达75.5%～80.3%。Wang等[14]基于MRI的影像组学采用支持向量机将不同肝癌病理亚型转变为二分类变量，结果显示该预测模型能够有效鉴别CHC与HCC和ICC，具有良好的预测能力。此外，基于动态对比增强（dynamic contrast-enhanced，DCE）-MRI影像组学在鉴别肿块型ICC和CHC亦具有一定的临床价值[15]。在PET-CT方面，周子东等[16]证实基于18F-氟脱氧葡萄糖（18F fluorodeoxyglucose，18F-FDG）的影像组学相较于常规PET-CT能够提高鉴别中低分化HCC和ICC的能力。此外，Peng等[17]基于灰度超声图像的影像组学特征构建鉴别诊断模型可有效区分合并局灶感染的肝脏局部病变和肝恶性肿瘤者，该模型可作为传统灰度超声和对比增强超声的补充。Xue等[18-19]基于增强CT的影像组学鉴别ICC和合并肝内胆管结石的肝脏炎性包块，从而有助于早期ICC的识别。因此，影像组学的临床应用可为肝脏恶性肿瘤早期诊断及鉴别诊断提供新的手段。
1.1.2 肿瘤性胆囊息肉与非肿瘤性息肉的鉴别
胆囊息肉包括非肿瘤性息肉（如胆固醇性息肉、炎性息肉等）和肿瘤性息肉（胆囊腺瘤或者恶性胆囊息肉）。欧洲指南推荐对直径 >1 cm的胆囊息肉行胆囊切除以预防癌变[20]。 但即使是息肉直径 > 1 cm者肿瘤性息肉比例依然较低，盲目的胆囊切除可影响胆囊功能正常患者的生活质量。传统的影像诊断主要依据息肉的大小、形态、基底、血流信号等超声图像特征识别肿瘤性息肉，为胆囊息肉的外科治疗及随访策略提供决策支持，但敏感性较差。因此，术前精准地识别肿瘤性息肉以及具有恶性倾向的胆囊息肉可有效避免不必要的胆囊切除术，同时提高早期胆囊癌的诊断率。Yuan等[21]基于术前超声影像组学特征可有效鉴别胆固醇性息肉以及肿瘤性息肉，准确率达0.875，可为胆囊息肉的手术及随访策略提供决策支持。Zhang等[22]亦证实了超声影像组学特征用于预测肿瘤性息肉的可行性。 Han等[23]进一步基于增强CT建立临床影像组学模型鉴别良、恶性胆囊息肉，模型训练集的AUC高达0.950，高于影像组学模型的0.929以及临床模型的0.925。杨晓东等[24]基于CT影像组学建立logistic回归模型鉴别直径 ≥1 cm的良恶性肿瘤性息肉，模型的AUC为0.886。在传统超声影像特征预测肿瘤性息肉研究中，Zhang等[25]基于息肉大小、基底联合年龄、癌胚抗原、胆囊结石等临床特征构建列线图模型预测肿瘤性息肉，列线图在训练集和测试集的AUC分别为0.846和0.835，预测能力显然低于上述基于影像组学构建的肿瘤性息肉预测模型。因此，影像组学在术前识别肿瘤性息肉以及肿瘤性良恶性鉴别方面较传统影像手段具有一定优势，可为胆囊息肉的外科诊治提供重要参考。
1.2 影像组学在BTC淋巴结状态评估中的应用
淋巴结转移与BTC患者不良预后密切相关，术前准确的淋巴结评估对于淋巴结清扫范围以及手术方案的选择至关重要。然而，淋巴结状态评估一直是术前影像评估的难点，传统影像手段对淋巴结转移诊断的敏感度仅为28%～54%，诊断准确性仍相对较低[26-27]。尽管PET-CT对淋巴结转移的诊断准确性可达100%，但其检查费用高昂，临床应用范围受限，并不作为术前淋巴结状态评估的首选手段[28]。 由于传统影像手段对淋巴结转移诊断的敏感度较低且易受影像医师主观性影响，而影像组学可有效弥补传统影像诊断依靠人眼识别征象和经验判断的不足。
王学浩院士团队[29]首次基于影像组学建立ICC和GBC的淋巴结转移预测模型，影像组学模型在训练集和测试集对淋巴结转移诊断的AUC分别为0.81和0.80，高于单纯应用CT判断的准确性。该团队进一步基于增强CT的影像组学预测ICC的淋巴结转移，结果显示，通过LASSO回归算法筛选的8个特征构建的影像组学标签联合糖链抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9的列线图模型预测ICC的淋巴结转移的AUC在训练集和测试集分别为0.8462和0.8921，明显优于其既往研究[30]。 Zhang等[31]基于增强CT图像采用LASSO回归筛选24个影像特征建立影像组学标签，联合肿瘤大小、血管侵犯以及肿瘤位置构建的列线图预测模型，列线图的AUC高达0.98，其95%CI为（0.96，0.99）。Xu等[32]通过T1WI DCE-MRI图像建立基于支持向量机算法的影像组学标签，联合CA19-9及MRI图像的淋巴结状态构建的列线图模型可为ICC提供个性化的淋巴结状态评估。而Meng等[33]基于CA19-9、影像淋巴结大小建立列线图模型预测ICC淋巴结转移，列线图模型的一致性指数仅为0.761。上述研究结果表明，影像组学术前预测ICC淋巴结转移较传统影像诊断具有明显的优势。
Yang等[34]通过MRI图像构建基于随机森林影像组学模型预测ECC的淋巴结转移，模型的平均AUC高达0.88。Tang等[35]通过T1WI、T2WI、DWI及ADC MRI图像基于互信息等5种特征筛选方法联合10种机器学习分类方法构建最优预测模型评估ECC的淋巴结转移，最优模型的AUC高达0.98，其95% CI为（0.94，1.00）。Yao等[36]首次基于MRI影像组学构建粒子群优化-支持向量机模型联合ADC预测ECC淋巴结转移具有良好的预测性能。在GBC淋巴结预测方面，Liu等[37]基于增强CT门静脉期图像通过LASSO回归降维后建立临床-影像组学模型预测GBC淋巴结转移，训练集及测试集AUC分别为0.851、0.819，虽具有良好预测能力但未考虑动脉期影像特征。笔者所在团队[38]通过基于双期增强CT的影像组学构建GBC淋巴结转移预测模型，模型的预测能力与基于临床特征的列线图预测能力接近。因此，术前影像组学预测BTC淋巴结状态可有效弥补传统影像诊断依靠人眼识别征象和经验判断的不足，较传统影像手段显示出了较大优势，具有重要的临床应用价值。
1.3 影像组学在BTC不良预后病理特征评估中的应用
微血管侵犯已被证实是ICC术后复发与不良预后的独立危险因素[39]。对于微血管侵犯高风险的患者建议行宽切缘的肝切除术以改善预后[40]。因此，术前预测微血管侵犯对ICC患者手术方式的选择具有重要的指导作用。Xiang等[41]通过门静脉期CT影像筛选出6个影像特征建立影像组学标签，联合临床特征构建的临床影像组学模型术前预测ICC患者的微血管侵犯，结果显示临床影像组学模型的预测效能明显优于临床模型。Qian等[42]基于术前注射钆-二乙三胺五乙酸的增强MRI影像组学联合肿瘤大小及是否肝内胆管扩张建立微血管侵犯预测模型，建模组AUC高达0.953。Zhou等[43]通过筛选7个术前对比增强的MRI影像特征构建影像组学标签用于预测肿瘤型ICC患者的微血管侵犯，训练集和测试集AUC均超过0.85。此外，18 氟-氟脱氧葡萄糖（18F- fluorodeoxygenated grape，18F-FDG）-PET/CT的影像组学预测ICC患者微血管侵犯亦显示出一定的临床价值[44]。
神经浸润亦是影响BTC预后的独立危险因素，对于患者预后评估及辅助治疗选择具有重要的参考价值[45]。Zhan等[46]通过术前增强CT提取15个影像组学特征建立影像组学标签用于预测肝门部胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma，PHCC）患者神经浸润的风险，结果显示，临床影像组学模型的AUC为0.950，明显高于影像组学标签的0.914及临床模型的0.756，为PHCC的神经浸润预测评估提供新的手段。Huang等[47]基于T1WI、T2WI以及DWI 的MRI影像组学模型预测ECC的神经浸润AUC可达到1。此外，影像组学在预测BTC的肿瘤分化程度方面亦具有一定的优势[34-36, 48]。因此，影像组学可为术前预测BTC的微血管侵犯、神经浸润及肿瘤分化等不良预后病理特征提供新的手段。
1.4 影像组学在BTC术后复发及预后评估中的应用
目前，传统影像在评估肿瘤预后仍存在一定局限性，基于肉眼可见的影像学特征构建准确的预后预测模型较为困难。近年来，影像组学为BTC患者精准预后预测提供了新的评估手段，在ICC、PHCC及GBC术后复发及生存期评估方面取得一定进展，从而有助于临床医师为患者提供最佳的监测、预防与管理策略。
1.4.1 ICC早期复发及总生存期的评估
Tang等[49]基于术前增强CT对于肿瘤纹理特征的分析在预测ICC患者术后生存中显示具有潜在应用价值，并可以用于临床决策。Wan等[50]分别进行了手工分割、无监督学习和联合提取特征预测患者预后，联合提取的方式在淋巴结状态、早期复发和肿瘤分化程度中有最好的预测效能（AUC分别0.829、0.758和0.771）。Aherne等[51]分析指出增强CT中肿瘤坏死、卫星灶及血管侵犯等3个影像特征与患者无病生存期和总生存期显著相关。Liang等[52]结合MRI影像特征和临床分期构建列线图预测早期复发的AUC高达0.91。 在此基础上，Zhao等[53]分别建立影像组学模型、临床预测模型和临床影像组学模型，相比于单独预测模型联合模型表现出了较好的早期复发预测效能。Hao等[54]基于CT影像组学构建多个预测模型并进行预测性能比较，结果表明最大相关最小冗余联合梯度提升预测ICC早期复发的效能最佳。Zhu等[55]基于CT影像组学特征构建的早期复发预测模型对肿块型ICC早期复发的预测亦具有良好的准确性。Jolissaint等[56]利用机器学习结合影像组学和肿瘤标志物在预测患者术后1年内的复发具有良好的准确性。Xu等[57]将肿瘤区域与5 mm的瘤周区域同时作为感兴趣区用于早期复发研究，结果发现，瘤内与瘤周区域均对ICC术后无病生存期具有较好的预测价值。Fiz等[58]基于PET/CT图像的影像组学亦表明瘤周区域对于ICC早期复发及预后评估的价值。Yang等[59-60]基于MRI影像组学构建早期复发预测模型对患者3年的总体生存预测分层具有较高的准确性，同时对于化疗敏感性评估亦具有一定的准确性。Park等[61]应用LASSO回归从69个影像学特征筛选7个影像特征联合5个临床病理特征构建临床影像组学模型，在训练集和测试集的一致性指数均优于临床预测模型。Silva等[62]基于CT图像的影像组学标签构建预测模型用于肿块型ICC预后风险分层可有效识别治疗获益人群。 Li 等[63]基于超声影像组学联合CA19-9等临床特征建立ICC预后模型的预测效能均优于TNM分期，结果表明了超声影像组学在ICC预后评估的价值。
Chu等[64]应用随机森林算法构建CT图像的影像组学模型以及基于临床病理特征（CA19-9、淋巴结状态、胆管结石及组织侵犯）的临床预测模型评估肿瘤可切除性，结果发现影像组学模型和临床影像组学模型的AUC均接近0.80，优于临床模型的预测能力。此外，Tang等[65]通过建立影像组学标签联合临床病理特征（血管侵犯、解剖切除、总胆红素水平及卫星灶）构建临床影像组学模型预测CHC术后预后，结果发现测试集1年总生存期的AUC高达0.937，从而有助于CHC临床治疗方案的决策支持。
1.4.2 ECC的预后评估
在PHCC预后预测方面，Qin等[66]基于增强MRI的影像组学构建深度学习预测模型，其准确度（0.826）显著高于AJCC 第8版分期（0.641）、MSKCC（0.617）和Gazzaniga（0.581）传统分期系统。Zhao等[67]基于MRI影像组学和临床特征构建了2个列线图预后预测模型，其团队随后在其基础上利用LASSO和逻辑回归建立了PHCC患者术前早期复发模型，在测试集中临床模型和临床影像组学模型的预测能力均优于TNM分期[68]。 在GBC预后预测方面，Liu等[69]基于CT影像特征建立影像组学标签结合肝转移、淋巴结转移和手术治疗情况3个临床特征构建患者总体生存预测模型，测试集1年、3年的AUC分别为0.7271和0.7314。此外，Gupta等[70]在预后预测的基础上发现中等纹理尺度与肿瘤病理分化具有相关性，为术前评估肿瘤病理分化程度提供了新方向。 Xiang等[71]通过增强CT图像构建临床影像组学模型预测患者无病生存期，有助于识别手术或辅助治疗获益的患者。
1.5 影像组学在BTC精准诊疗中的应用
近年来，肿瘤免疫学的进展为肿瘤患者的诊疗提供了新的方向。通过阻断程序性死亡受体 1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡配体 1（programmed death ligand 1，PD-L1）的系列药物在治疗包括BTC在内的恶性肿瘤中表现出巨大潜力。 然而，如何识别可从免疫检查点抑制剂中获益的患者仍面临一定挑战。Sun等[72]基于影像组学评估肿瘤浸润CD8+ T细胞状况并预测免疫治疗效果，结果发现其构建的影像组学标签不仅与肿瘤免疫浸润状态密切相关，而且能够预测多种晚期实体肿瘤是否能从抗PD‑1/PD‑L1治疗中获益，可作为恶性肿瘤免疫治疗疗效的预测标志物。Zhang等[73]首次应用基于MRI的影像组学来评估ICC患者的PD-1/PD-L1的表达，基于动脉期的影像学特征构建的影像组学标签模型对PD-1/PD-L1的表达准确性良好。此外，影像组学在预测ICC患者行经动脉放射栓塞术后疗效、肿瘤的生物学特性以及肿瘤异质性评估等方面亦具有一定临床的价值，可为患者治疗疗效预测及个体化治疗方案的制定提供新的手段[8, 74-75]。
2 基于深度学习的医学图像分析在BTC的应用现状
2.1 深度学习在医学图像中应用的优越性
深度学习是机器学习领域中的重要分支，已广泛应用于医学图像的研究，具有良好的临床应用转化前景。基于机器学习的传统影像组学研究，需依据严格标准提取影像组学特征，根据数据特征和分布比较不同特征降维策略和组合多种建模方式以构建效能最优的影像组学预测模型 。然而，深度学习可通过多层、多元的非线性网络结构从医学图像中提取和凝练出抽象的高级特征，从而降低在特征分析过程中的经验性干预以有效提升模型和研究的整体性和连贯性，这也与医学人工智能中减少主观因素影响、实现大数据为导向的研究目标相契合[76]。此外，深度学习亦可以完成辅助诊断、图像分割、目标检测、图像配准及重建等多种任务，为其在临床应用场景的转化提供良好的基础。目前，根据研究的目标任务和图像数据的特点，常用的深度学习模型主要包括卷积神经网络、循环神经网络、U-Net、You Only Look Once（YOLO）等。然而，由于对大样本数据、高研究门槛以及高性能硬件的需求，深度学习在医学图像研究中的应用及发展仍存在一定的局限性。
2.2 深度学习在BTC中的研究现状
近年来，深度学习已广泛应用于肿瘤相关的研究，但在胆道恶性肿瘤的相关研究报道尚少。在GBC的肿瘤病灶分割方面，刘颖斌教授团队[77]通过Mask R-CNN算法构建了病灶的识别及分割模型，实现了GBC的自动识别，从而具备应用于GBC的初步筛查和辅助诊断的转化前景。笔者所在团队[78]基于nnU-Net构建GBC门静脉期病灶分割模型，其效能可满足影像组学的研究需求。在胆管良恶性肿瘤的鉴别诊断中，Gao等[79]应用卷积神经网络和循环神经网络对肝脏多期增强CT影像及临床文本数据进行分析，建立时间-空间关联成像（spatio-temporal image correlation，STIC）模型以对HCC和ICC进行鉴别诊断，模型的AUC高达0.893。Wang等[80]基于多期MRI图像建立卷积神经网络模型，实现了包括ICC在内的6种肝脏占位性病变多分类鉴别诊断任务。Wang等[81]亦通过深度学习的方法建立基于增强CT的淋巴结转移预测模型，术前可有效预测PHCC的N分期。
尽管基于深度学习的医学图像研究在BTC中开展较晚，但具有十分重要的研究价值。随着影像技术和人工智能的发展，以及与3D打印、虚拟现实等技术的交叉研究，深度学习将在胆道外科的临床诊疗、医患沟通、医学教育中发挥更大的作用[82-83]。
3 挑战与展望
目前，影像组学为BTC的疾病监测、淋巴结状态评估、早期复发以及预后评估等方面提供了更为精准的评估手段。但在推广影像组学的临床转化及应用中仍存在以下挑战[84]：① 影像组学特征受不同机型的供应商、扫描方案、图像重建算法等因素的影响较大，导致影像组学模型的泛化能力较差，往往内部和外部独立验证上无法取得稳定的表现。② 人工分割感兴趣区过程繁杂，同时影像医师的主观性亦影响模型的准确性。③ 缺乏生物学可解释性：影像组学作为抽象的高维特征数据，除部分形状等特征外，其余特征难以直接与肿瘤的生理和病理学机制相联系；④ 临床实用性欠佳：临床决策需要客观、严谨、高效，影像组学方法构建疾病诊疗系统过程较为复杂，临床医生对于机器学习算法的理解及应用较为困难，以及影像组学模型临床应用的载体尚不成熟。
综上所述，虽然影像组学结合深度学习及人工智能手段已在胆管肿瘤诊疗多个方面得到了初步应用，并展现出一定优势，但仍在很多领域需要深入研究。进入数字影像时代以来，海量数据的产生为医学影像未来的发展提供了更多可能性。期待未来通过大样本、多中心云端共享平台的构建以及转录组学、蛋白组学、代谢组学等多组学结合的深入（多模态）研究，影像组学结合深度学习进一步进行系统性的定量分析，从而为个体化、精准化医疗提供更多参考信息，有效提高BTC的诊疗水平。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：李起和金哲川负责参考文献查阅与文稿撰写；李孟柯负责部分文献检索；耿智敏负责指导与文章质量控制。
胆管恶性肿瘤（biliary tract cancer，BTC）是一类起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，具有发病隐匿、恶性程度高、预后差等特点。BTC主要包括胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）和胆囊癌（gallbladder carcinoma，GBC），其中CCA按照解剖位置又可分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）[1]。外科根治性手术仍是BTC唯一可能治愈的治疗方式，但仅有不足50%的BTC患者能够手术切除[2]。术前精准评估对于患者治疗方案选择及预后评估具有重要的指导价值。目前，对于BTC的术前评估主要依赖于传统影像学检查，包括B超、电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）、增强磁共振成像（enhanced magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）等，通过对病灶性质、大小、侵犯范围以及有无淋巴结转移及远处转移进行诊断、鉴别诊断、术前评估以及疗效评估，但对阳性淋巴结诊断敏感度较低，很难做到精确的肿瘤分期，且易受影像医师诊断能力的影响，不能满足对于恶性肿瘤的精准化及个体化诊疗的迫切需求。
随着数字影像时代的到来，人工智能技术的进步为数字影像赋予了新的生命力，亦为医学影像在临床应用中的发展提供了更多的可能性。 2012 年荷兰学者Lambin等[3]提出影像组学的概念，通过采用自动化、高通量的特征提取方法，将影像图像转化为可挖掘、预测和分析的特征数据，通过疾病预测模型的建立从而用于指导临床决策。近年来，影像组学已逐渐应用于临床，结合机器学习算法等人工智能核心技术为肿瘤的精确诊断和个体化治疗提供了更多信息，并显示出了一定优势。 在胆管良恶性疾病中的应用主要围绕良恶性肿瘤诊断及鉴别诊断、淋巴结状态评估、早期复发及预后评估等方面[4-6]。笔者现对影像组学在胆管恶性肿瘤应用的现状进行总结及展望。
1 影像组学在BTC中的应用现状
1.1 影像组学在BTC诊断与鉴别诊断中的应用
1.1.1 ICC的诊断与鉴别诊断
目前，对于肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、ICC以及混合型肝癌（combined hepatocellular and cholangiocarcinoma，CHC）这3种常见类型的肝脏恶性肿瘤的鉴别主要依赖肿瘤的强化特点等影像特征，对于影像学表现不典型的部分患者鉴别诊断仍面临着困难及挑战。不同类型肝脏恶性肿瘤的手术治疗、放化疗、靶向治疗、免疫治疗以及是否行肝移植等治疗方式不尽相同。因此，术前对于肝癌病理类型的准确诊断对于患者治疗方式的选择十分重要。尽管术前传统影像能够评估肿瘤大小、质地、位置以及与周围组织器官的关系、淋巴结状态，以进行肿瘤分期及可切除性评估，为治疗方案选择提供参考。然而，文献[7]报道，术前CT和MRI鉴别不同肝脏病理类型肿瘤的误诊率可达50%。
1.1.1.1 超声影像诊断
影像组学的临床应用能够挖掘医学图像的数据属性，从而可有效提高原发性肝脏恶性肿瘤的诊断以及鉴别诊断能力。在超声影像方面，Peng等[8]首次应用超声影像组学鉴别HCC与非HCC以及ICC与CHC，在训练集中上述二者模型的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.854以及0.920，显示了超声影像组学在区分肝脏恶性肿瘤病理亚型的优势。Ren等[9]通过一项多中心研究，基于支持向量机构建ICC和HCC的术前诊断模型，该模型在内部及外部验证集的敏感度可高达0.900和0.889。然而，Chen等[10]基于肿瘤的形状、强化方式等超声影像特征构建列线图模型鉴别CHC和HCC、ICC，训练集和测试集的一致性指数为0.8275和0.8530，预测效能低于上述基于影像组学的诊断模型。因此，超声影像组学相较传统影像诊断可有效提高不同类型肝脏恶性肿瘤的诊断与鉴别诊断能力。
1.1.1.2 CT影像诊断
在CT影像诊断方面，Zhang等[11]基于动脉期图像构建临床影像组学的列线图模型用于ICC和HCC的鉴别诊断，其结果显示该预测模型具有良好的鉴别效能，同时亦证实基于瘤周的CT影像组学也有助于鉴别原发性肝脏恶性肿瘤的病理类型。Xu等[12]通过支持向量机构建术前鉴别诊断模型，训练集和测试集的AUC分别为0.855和0.847，明显优于影像科医生的0.689和0.659。
1.1.1.3 MRI影像诊断
在MRI影像方面，张加辉等[13]基于MR T2WI影像组学特征用于鉴别不同病理类型的肝癌，准确率可达75.5%～80.3%。Wang等[14]基于MRI的影像组学采用支持向量机将不同肝癌病理亚型转变为二分类变量，结果显示该预测模型能够有效鉴别CHC与HCC和ICC，具有良好的预测能力。此外，基于动态对比增强（dynamic contrast-enhanced，DCE）-MRI影像组学在鉴别肿块型ICC和CHC亦具有一定的临床价值[15]。在PET-CT方面，周子东等[16]证实基于18F-氟脱氧葡萄糖（18F fluorodeoxyglucose，18F-FDG）的影像组学相较于常规PET-CT能够提高鉴别中低分化HCC和ICC的能力。此外，Peng等[17]基于灰度超声图像的影像组学特征构建鉴别诊断模型可有效区分合并局灶感染的肝脏局部病变和肝恶性肿瘤者，该模型可作为传统灰度超声和对比增强超声的补充。Xue等[18-19]基于增强CT的影像组学鉴别ICC和合并肝内胆管结石的肝脏炎性包块，从而有助于早期ICC的识别。因此，影像组学的临床应用可为肝脏恶性肿瘤早期诊断及鉴别诊断提供新的手段。
1.1.2 肿瘤性胆囊息肉与非肿瘤性息肉的鉴别
胆囊息肉包括非肿瘤性息肉（如胆固醇性息肉、炎性息肉等）和肿瘤性息肉（胆囊腺瘤或者恶性胆囊息肉）。欧洲指南推荐对直径 >1 cm的胆囊息肉行胆囊切除以预防癌变[20]。 但即使是息肉直径 > 1 cm者肿瘤性息肉比例依然较低，盲目的胆囊切除可影响胆囊功能正常患者的生活质量。传统的影像诊断主要依据息肉的大小、形态、基底、血流信号等超声图像特征识别肿瘤性息肉，为胆囊息肉的外科治疗及随访策略提供决策支持，但敏感性较差。因此，术前精准地识别肿瘤性息肉以及具有恶性倾向的胆囊息肉可有效避免不必要的胆囊切除术，同时提高早期胆囊癌的诊断率。Yuan等[21]基于术前超声影像组学特征可有效鉴别胆固醇性息肉以及肿瘤性息肉，准确率达0.875，可为胆囊息肉的手术及随访策略提供决策支持。Zhang等[22]亦证实了超声影像组学特征用于预测肿瘤性息肉的可行性。 Han等[23]进一步基于增强CT建立临床影像组学模型鉴别良、恶性胆囊息肉，模型训练集的AUC高达0.950，高于影像组学模型的0.929以及临床模型的0.925。杨晓东等[24]基于CT影像组学建立logistic回归模型鉴别直径 ≥1 cm的良恶性肿瘤性息肉，模型的AUC为0.886。在传统超声影像特征预测肿瘤性息肉研究中，Zhang等[25]基于息肉大小、基底联合年龄、癌胚抗原、胆囊结石等临床特征构建列线图模型预测肿瘤性息肉，列线图在训练集和测试集的AUC分别为0.846和0.835，预测能力显然低于上述基于影像组学构建的肿瘤性息肉预测模型。因此，影像组学在术前识别肿瘤性息肉以及肿瘤性良恶性鉴别方面较传统影像手段具有一定优势，可为胆囊息肉的外科诊治提供重要参考。
1.2 影像组学在BTC淋巴结状态评估中的应用
淋巴结转移与BTC患者不良预后密切相关，术前准确的淋巴结评估对于淋巴结清扫范围以及手术方案的选择至关重要。然而，淋巴结状态评估一直是术前影像评估的难点，传统影像手段对淋巴结转移诊断的敏感度仅为28%～54%，诊断准确性仍相对较低[26-27]。尽管PET-CT对淋巴结转移的诊断准确性可达100%，但其检查费用高昂，临床应用范围受限，并不作为术前淋巴结状态评估的首选手段[28]。 由于传统影像手段对淋巴结转移诊断的敏感度较低且易受影像医师主观性影响，而影像组学可有效弥补传统影像诊断依靠人眼识别征象和经验判断的不足。
王学浩院士团队[29]首次基于影像组学建立ICC和GBC的淋巴结转移预测模型，影像组学模型在训练集和测试集对淋巴结转移诊断的AUC分别为0.81和0.80，高于单纯应用CT判断的准确性。该团队进一步基于增强CT的影像组学预测ICC的淋巴结转移，结果显示，通过LASSO回归算法筛选的8个特征构建的影像组学标签联合糖链抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9的列线图模型预测ICC的淋巴结转移的AUC在训练集和测试集分别为0.8462和0.8921，明显优于其既往研究[30]。 Zhang等[31]基于增强CT图像采用LASSO回归筛选24个影像特征建立影像组学标签，联合肿瘤大小、血管侵犯以及肿瘤位置构建的列线图预测模型，列线图的AUC高达0.98，其95%CI为（0.96，0.99）。Xu等[32]通过T1WI DCE-MRI图像建立基于支持向量机算法的影像组学标签，联合CA19-9及MRI图像的淋巴结状态构建的列线图模型可为ICC提供个性化的淋巴结状态评估。而Meng等[33]基于CA19-9、影像淋巴结大小建立列线图模型预测ICC淋巴结转移，列线图模型的一致性指数仅为0.761。上述研究结果表明，影像组学术前预测ICC淋巴结转移较传统影像诊断具有明显的优势。
Yang等[34]通过MRI图像构建基于随机森林影像组学模型预测ECC的淋巴结转移，模型的平均AUC高达0.88。Tang等[35]通过T1WI、T2WI、DWI及ADC MRI图像基于互信息等5种特征筛选方法联合10种机器学习分类方法构建最优预测模型评估ECC的淋巴结转移，最优模型的AUC高达0.98，其95% CI为（0.94，1.00）。Yao等[36]首次基于MRI影像组学构建粒子群优化-支持向量机模型联合ADC预测ECC淋巴结转移具有良好的预测性能。在GBC淋巴结预测方面，Liu等[37]基于增强CT门静脉期图像通过LASSO回归降维后建立临床-影像组学模型预测GBC淋巴结转移，训练集及测试集AUC分别为0.851、0.819，虽具有良好预测能力但未考虑动脉期影像特征。笔者所在团队[38]通过基于双期增强CT的影像组学构建GBC淋巴结转移预测模型，模型的预测能力与基于临床特征的列线图预测能力接近。因此，术前影像组学预测BTC淋巴结状态可有效弥补传统影像诊断依靠人眼识别征象和经验判断的不足，较传统影像手段显示出了较大优势，具有重要的临床应用价值。
1.3 影像组学在BTC不良预后病理特征评估中的应用
微血管侵犯已被证实是ICC术后复发与不良预后的独立危险因素[39]。对于微血管侵犯高风险的患者建议行宽切缘的肝切除术以改善预后[40]。因此，术前预测微血管侵犯对ICC患者手术方式的选择具有重要的指导作用。Xiang等[41]通过门静脉期CT影像筛选出6个影像特征建立影像组学标签，联合临床特征构建的临床影像组学模型术前预测ICC患者的微血管侵犯，结果显示临床影像组学模型的预测效能明显优于临床模型。Qian等[42]基于术前注射钆-二乙三胺五乙酸的增强MRI影像组学联合肿瘤大小及是否肝内胆管扩张建立微血管侵犯预测模型，建模组AUC高达0.953。Zhou等[43]通过筛选7个术前对比增强的MRI影像特征构建影像组学标签用于预测肿瘤型ICC患者的微血管侵犯，训练集和测试集AUC均超过0.85。此外，18 氟-氟脱氧葡萄糖（18F- fluorodeoxygenated grape，18F-FDG）-PET/CT的影像组学预测ICC患者微血管侵犯亦显示出一定的临床价值[44]。
神经浸润亦是影响BTC预后的独立危险因素，对于患者预后评估及辅助治疗选择具有重要的参考价值[45]。Zhan等[46]通过术前增强CT提取15个影像组学特征建立影像组学标签用于预测肝门部胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma，PHCC）患者神经浸润的风险，结果显示，临床影像组学模型的AUC为0.950，明显高于影像组学标签的0.914及临床模型的0.756，为PHCC的神经浸润预测评估提供新的手段。Huang等[47]基于T1WI、T2WI以及DWI 的MRI影像组学模型预测ECC的神经浸润AUC可达到1。此外，影像组学在预测BTC的肿瘤分化程度方面亦具有一定的优势[34-36, 48]。因此，影像组学可为术前预测BTC的微血管侵犯、神经浸润及肿瘤分化等不良预后病理特征提供新的手段。
1.4 影像组学在BTC术后复发及预后评估中的应用
目前，传统影像在评估肿瘤预后仍存在一定局限性，基于肉眼可见的影像学特征构建准确的预后预测模型较为困难。近年来，影像组学为BTC患者精准预后预测提供了新的评估手段，在ICC、PHCC及GBC术后复发及生存期评估方面取得一定进展，从而有助于临床医师为患者提供最佳的监测、预防与管理策略。
1.4.1 ICC早期复发及总生存期的评估
Tang等[49]基于术前增强CT对于肿瘤纹理特征的分析在预测ICC患者术后生存中显示具有潜在应用价值，并可以用于临床决策。Wan等[50]分别进行了手工分割、无监督学习和联合提取特征预测患者预后，联合提取的方式在淋巴结状态、早期复发和肿瘤分化程度中有最好的预测效能（AUC分别0.829、0.758和0.771）。Aherne等[51]分析指出增强CT中肿瘤坏死、卫星灶及血管侵犯等3个影像特征与患者无病生存期和总生存期显著相关。Liang等[52]结合MRI影像特征和临床分期构建列线图预测早期复发的AUC高达0.91。 在此基础上，Zhao等[53]分别建立影像组学模型、临床预测模型和临床影像组学模型，相比于单独预测模型联合模型表现出了较好的早期复发预测效能。Hao等[54]基于CT影像组学构建多个预测模型并进行预测性能比较，结果表明最大相关最小冗余联合梯度提升预测ICC早期复发的效能最佳。Zhu等[55]基于CT影像组学特征构建的早期复发预测模型对肿块型ICC早期复发的预测亦具有良好的准确性。Jolissaint等[56]利用机器学习结合影像组学和肿瘤标志物在预测患者术后1年内的复发具有良好的准确性。Xu等[57]将肿瘤区域与5 mm的瘤周区域同时作为感兴趣区用于早期复发研究，结果发现，瘤内与瘤周区域均对ICC术后无病生存期具有较好的预测价值。Fiz等[58]基于PET/CT图像的影像组学亦表明瘤周区域对于ICC早期复发及预后评估的价值。Yang等[59-60]基于MRI影像组学构建早期复发预测模型对患者3年的总体生存预测分层具有较高的准确性，同时对于化疗敏感性评估亦具有一定的准确性。Park等[61]应用LASSO回归从69个影像学特征筛选7个影像特征联合5个临床病理特征构建临床影像组学模型，在训练集和测试集的一致性指数均优于临床预测模型。Silva等[62]基于CT图像的影像组学标签构建预测模型用于肿块型ICC预后风险分层可有效识别治疗获益人群。 Li 等[63]基于超声影像组学联合CA19-9等临床特征建立ICC预后模型的预测效能均优于TNM分期，结果表明了超声影像组学在ICC预后评估的价值。
Chu等[64]应用随机森林算法构建CT图像的影像组学模型以及基于临床病理特征（CA19-9、淋巴结状态、胆管结石及组织侵犯）的临床预测模型评估肿瘤可切除性，结果发现影像组学模型和临床影像组学模型的AUC均接近0.80，优于临床模型的预测能力。此外，Tang等[65]通过建立影像组学标签联合临床病理特征（血管侵犯、解剖切除、总胆红素水平及卫星灶）构建临床影像组学模型预测CHC术后预后，结果发现测试集1年总生存期的AUC高达0.937，从而有助于CHC临床治疗方案的决策支持。
1.4.2 ECC的预后评估
在PHCC预后预测方面，Qin等[66]基于增强MRI的影像组学构建深度学习预测模型，其准确度（0.826）显著高于AJCC 第8版分期（0.641）、MSKCC（0.617）和Gazzaniga（0.581）传统分期系统。Zhao等[67]基于MRI影像组学和临床特征构建了2个列线图预后预测模型，其团队随后在其基础上利用LASSO和逻辑回归建立了PHCC患者术前早期复发模型，在测试集中临床模型和临床影像组学模型的预测能力均优于TNM分期[68]。 在GBC预后预测方面，Liu等[69]基于CT影像特征建立影像组学标签结合肝转移、淋巴结转移和手术治疗情况3个临床特征构建患者总体生存预测模型，测试集1年、3年的AUC分别为0.7271和0.7314。此外，Gupta等[70]在预后预测的基础上发现中等纹理尺度与肿瘤病理分化具有相关性，为术前评估肿瘤病理分化程度提供了新方向。 Xiang等[71]通过增强CT图像构建临床影像组学模型预测患者无病生存期，有助于识别手术或辅助治疗获益的患者。
1.5 影像组学在BTC精准诊疗中的应用
近年来，肿瘤免疫学的进展为肿瘤患者的诊疗提供了新的方向。通过阻断程序性死亡受体 1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡配体 1（programmed death ligand 1，PD-L1）的系列药物在治疗包括BTC在内的恶性肿瘤中表现出巨大潜力。 然而，如何识别可从免疫检查点抑制剂中获益的患者仍面临一定挑战。Sun等[72]基于影像组学评估肿瘤浸润CD8+ T细胞状况并预测免疫治疗效果，结果发现其构建的影像组学标签不仅与肿瘤免疫浸润状态密切相关，而且能够预测多种晚期实体肿瘤是否能从抗PD‑1/PD‑L1治疗中获益，可作为恶性肿瘤免疫治疗疗效的预测标志物。Zhang等[73]首次应用基于MRI的影像组学来评估ICC患者的PD-1/PD-L1的表达，基于动脉期的影像学特征构建的影像组学标签模型对PD-1/PD-L1的表达准确性良好。此外，影像组学在预测ICC患者行经动脉放射栓塞术后疗效、肿瘤的生物学特性以及肿瘤异质性评估等方面亦具有一定临床的价值，可为患者治疗疗效预测及个体化治疗方案的制定提供新的手段[8, 74-75]。
2 基于深度学习的医学图像分析在BTC的应用现状
2.1 深度学习在医学图像中应用的优越性
深度学习是机器学习领域中的重要分支，已广泛应用于医学图像的研究，具有良好的临床应用转化前景。基于机器学习的传统影像组学研究，需依据严格标准提取影像组学特征，根据数据特征和分布比较不同特征降维策略和组合多种建模方式以构建效能最优的影像组学预测模型 。然而，深度学习可通过多层、多元的非线性网络结构从医学图像中提取和凝练出抽象的高级特征，从而降低在特征分析过程中的经验性干预以有效提升模型和研究的整体性和连贯性，这也与医学人工智能中减少主观因素影响、实现大数据为导向的研究目标相契合[76]。此外，深度学习亦可以完成辅助诊断、图像分割、目标检测、图像配准及重建等多种任务，为其在临床应用场景的转化提供良好的基础。目前，根据研究的目标任务和图像数据的特点，常用的深度学习模型主要包括卷积神经网络、循环神经网络、U-Net、You Only Look Once（YOLO）等。然而，由于对大样本数据、高研究门槛以及高性能硬件的需求，深度学习在医学图像研究中的应用及发展仍存在一定的局限性。
2.2 深度学习在BTC中的研究现状
近年来，深度学习已广泛应用于肿瘤相关的研究，但在胆道恶性肿瘤的相关研究报道尚少。在GBC的肿瘤病灶分割方面，刘颖斌教授团队[77]通过Mask R-CNN算法构建了病灶的识别及分割模型，实现了GBC的自动识别，从而具备应用于GBC的初步筛查和辅助诊断的转化前景。笔者所在团队[78]基于nnU-Net构建GBC门静脉期病灶分割模型，其效能可满足影像组学的研究需求。在胆管良恶性肿瘤的鉴别诊断中，Gao等[79]应用卷积神经网络和循环神经网络对肝脏多期增强CT影像及临床文本数据进行分析，建立时间-空间关联成像（spatio-temporal image correlation，STIC）模型以对HCC和ICC进行鉴别诊断，模型的AUC高达0.893。Wang等[80]基于多期MRI图像建立卷积神经网络模型，实现了包括ICC在内的6种肝脏占位性病变多分类鉴别诊断任务。Wang等[81]亦通过深度学习的方法建立基于增强CT的淋巴结转移预测模型，术前可有效预测PHCC的N分期。
尽管基于深度学习的医学图像研究在BTC中开展较晚，但具有十分重要的研究价值。随着影像技术和人工智能的发展，以及与3D打印、虚拟现实等技术的交叉研究，深度学习将在胆道外科的临床诊疗、医患沟通、医学教育中发挥更大的作用[82-83]。
3 挑战与展望
目前，影像组学为BTC的疾病监测、淋巴结状态评估、早期复发以及预后评估等方面提供了更为精准的评估手段。但在推广影像组学的临床转化及应用中仍存在以下挑战[84]：① 影像组学特征受不同机型的供应商、扫描方案、图像重建算法等因素的影响较大，导致影像组学模型的泛化能力较差，往往内部和外部独立验证上无法取得稳定的表现。② 人工分割感兴趣区过程繁杂，同时影像医师的主观性亦影响模型的准确性。③ 缺乏生物学可解释性：影像组学作为抽象的高维特征数据，除部分形状等特征外，其余特征难以直接与肿瘤的生理和病理学机制相联系；④ 临床实用性欠佳：临床决策需要客观、严谨、高效，影像组学方法构建疾病诊疗系统过程较为复杂，临床医生对于机器学习算法的理解及应用较为困难，以及影像组学模型临床应用的载体尚不成熟。
综上所述，虽然影像组学结合深度学习及人工智能手段已在胆管肿瘤诊疗多个方面得到了初步应用，并展现出一定优势，但仍在很多领域需要深入研究。进入数字影像时代以来，海量数据的产生为医学影像未来的发展提供了更多可能性。期待未来通过大样本、多中心云端共享平台的构建以及转录组学、蛋白组学、代谢组学等多组学结合的深入（多模态）研究，影像组学结合深度学习进一步进行系统性的定量分析，从而为个体化、精准化医疗提供更多参考信息，有效提高BTC的诊疗水平。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：李起和金哲川负责参考文献查阅与文稿撰写；李孟柯负责部分文献检索；耿智敏负责指导与文章质量控制。