引用本文： 熊平福, 杨粒, 牟志强, 刘卓然, 蒋禹, 黎靖. 预后营养指数与恶性梗阻性黄疸介入治疗后 预后的关系：历史性队列研究. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(4): 426-430. doi: 10.7507/1007-9424.202210045 复制
恶性梗阻性黄疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）是指由于恶性肿瘤的生长直接或间接导致胆管梗阻的疾病。MOJ因起病隐匿，多数患者就诊时已处于中晚期，根治性手术切除率低，且术后易复发或转移[1]。对于不可手术切除的MOJ患者，经皮经肝胆道引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）或联合胆管金属支架置入术是其主要姑息性治疗手段之一，因它们操作简便、安全性高及减黄效果好，现已在国内外被广泛应用[2-4]。但MOJ患者的生存情况依旧不理想[5]。近年来越来越多的证据[6-9]表明，恶性肿瘤患者的生存率不仅取决于肿瘤本身，还与机体的营养状况、免疫炎症等密切相关。预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）是结合营养和免疫炎症两个因素进行手术风险评估的预测指标，与多种恶性肿瘤的预后相关[10-12]。但是PNI在MOJ介入治疗中的预后预测价值尚不明确。因此，本研究通过回顾性分析西南医科大学附属医院（简称“我院”）行介入治疗的MOJ患者的临床资料，以探讨术前外周血PNI与MOJ患者介入治疗后预后的关系，旨在为将来PNI用于对MOJ患者预后预测方面的研究提供参考。
1 资料与方法
1.1 患者纳入和排除标准
回顾性收集2018年9月至2021年6月期间于我院肝胆外科确诊为MOJ的患者。纳入标准：① 经至少2项影像学检查（CT、MRI、超声造影）并结合肿瘤指标、病史等临床确诊为MOJ并行介入治疗；② 临床资料完整；③ 定期进行随访和复诊，随访资料完整。排除标准：① 合并其他恶性肿瘤者；② 因其他意外死亡的患者。本研究方案经西南医科大学附属医院临床试验伦理委员会审批（批文编号：KY2022155）。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
从我院电子病历记录收集患者的性别、年龄、黄疸持续时间、原发肿瘤类型、合并转移、术前胆管感染、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、白蛋白（albumin，ALB）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、淋巴细胞、介入手术方式（PTCD或联合支架置入）等临床资料。通过血清ALB和淋巴细胞计算PNI，其计算公式为“ALB值（g/L）+5×外周血淋巴细胞总数（×109/L）”。
1.2.2 随访方式
通过病历记录、电话等方法进行随访，有详细随访记录信息，本研究中的随访截至时间为2022年6月30日。
1.2.3 研究目的
分析治疗前PNI水平与MOJ患者临床病理特征的关系，同时分析PNI与预后即总生存期（overall survival，OS）的关系并探讨影响OS的风险因素。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件对数据进行分析。分类资料以例数和百分率（%）描述，组间比较采用成组χ2检验或Fisher确切概率法。采用美国耶鲁大学的X-Tile统计软件，根据最小P值方法估计OS术前PNI的最佳临界值。采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线并采用log-rank检验进行生存分析。多因素生存分析采用Cox比例风险回归模型（简称“Cox回归”）分析。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 纳入患者基本情况及MOJ患者临床病理特征与PNI的关系
本研究共纳入205例患者，其中男125例、女80例；年龄36～97岁、中位年龄67岁。本研究采用“枚举法”确定的PNI最佳临界值为37.5，据此将患者分为高PNI（PNI≥37.5，n=154）和低PNI（PNI<37.5，n=51），2组患者的临床病理特征比较结果见表1。从表1可见，有胆管感染、CA19-9≥400 kU/L、Hb<120 g/L、TBIL≥300 μmol/L、ALB<30 g/L及ALT<300 U/L患者所占比例在低PNI患者中高于高PNI患者（均P＜0.05），未发现其他临床病理特征如性别、年龄、黄疸持续时间及是否合并转移、原发肿瘤类型方面与PNI高低有关（P>0.05）。
表1
MOJ患者临床病理特征与PNI的关系［例（%）］
2.2 整体MOJ患者介入治疗后的生存分析及其相关影响因素分析结果
随访时间2.4～11.2个月、中位数为6.2个月。随访期间失访患者36例（17.6%），死亡患者169例（82.4%）。整体MOJ患者的OS生存曲线见图1，患者的中位OS为5.3个月，3、6、12个月累积生存率分别为73.3%、52.0%、27.4%。高PNI者和低PNI者的中位OS分别为7.1和3.6个月，二者的OS曲线比较，高PNI者的OS优于低PNI者（χ2=18.514，P<0.001），见图1。对MOJ患者介入治疗后影响预后（指标为OS）的相关因素进行单因素分析（表2）发现，治疗前合并转移、有胆管感染、PTCD次数、联合支架置入、针对原发肿瘤治疗及PNI与MOJ患者介入治疗后OS有关（P<0.05）；将单因素分析中P<0.10的变量或基于临床专业知识判断可能有临床意义的因素纳入多因素Cox回归分析以筛选风险因素（表3），结果显示，多次PTCD治疗、联合支架置入、针对原发肿瘤治疗、术前不合并转移及术前PNI≥37.5的患者介入治疗后OS延长的概率增高（P<0.05）。
图1
示整体MOJ患者和不同PNI患者的生存曲线
表2
整体MOJ患者介入治疗后影响OS的单因素分析结果
表3
整体患者介入治疗后影响OS的多因素Cox回归分析结果
3 讨论
目前，手术切除仍是MOJ患者最有效的治疗方式，然而绝大部分患者就诊时已无手术机会，对于这部分患者多采取姑息性和支持治疗。介入治疗（如PTCD或胆管金属支架置入）可在一定程度上解除胆管梗阻、改善肝功能、缓解临床症状、提高生活质量、延长生存期等[2-3, 15-16]，是MOJ患者重要的姑息性治疗选择。
关于影响MOJ患者介入治疗后预后的相关因素，目前仍存在较多观点，如Wang等[17]报道高位胆管梗阻是影响MOJ患者预后的独立危险因素；Zerem等[5]报道肝转移和碱性磷酸酶与MOJ患者死亡率显著相关；Saragih等[18]报道术前TBIL水平>19.8 mg/dL（>350.5 μmol/L）是MOJ患者生存期缩短的风险因素。因此，MOJ患者的预后评估研究仍是当前热点，寻找新的预后预测指标对MOJ患者预后准确评估具有十分重要的价值。
MOJ作为慢性消耗性疾病，营养不良是常见状态，而营养状况低下会降低肿瘤患者的生活质量，病死率高，缩短OS；另一方面，肿瘤的发生及发展与炎性反应密切相关，慢性炎症可通过促进血管生成、改变基因状态、诱导基因突变、促进细胞增殖等机制推动肿瘤发生演变。近年来研究[7-8]发现，结合免疫炎症和营养两方面可以较好地预测多种恶性肿瘤患者的预后。外周血淋巴细胞是机体免疫系统的重要组成部分，可通过分泌肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β、干扰素-γ等细胞因子抑制肿瘤的生长和侵袭，促进肿瘤细胞的凋亡；而ALB是机体重要的营养指标，在机体内发挥着重要的生理功能，如维持胶体渗透压、清除自由基、抗血小板等作用，同时在提高机体免疫、抑制炎症反应和抗肿瘤方面也发挥着重要作用。PNI是结合营养和免疫炎症两个因素进行手术风险评估的预测指标，能够更加精确地反映患者的一般状况，其计算方法为血清ALB值（g/L）+5×外周血淋巴细胞总数（×109/L），它最初是用来评估胃癌患者的营养状况并监测手术风险和术后并发症。近年来有诸多研究报道，PNI与多种恶性肿瘤患者的营养和预后相关，如许文娟等[19]在评估小细胞肺癌患者预后中发现，高PNI组和低PNI组中位生存时间分别为25.1个月和14.2个月，1年累积生存率分别为82.5%和65.3%，2年累积生存率分别为49.7%和28.4%，提示低PNI可以作为小细胞肺癌预后不良的预测指标；而Mao等[20]的荟萃分析发现，低PNI与肾细胞癌患者较短的OS、无进展生存期、无病生存期、无复发生存期和较低的癌特异性生存率显著相关；Shibutani等[21]发现，术前和术后PNI结合是接受潜在治愈性手术结直肠癌患者的预后判断指标。然而PNI用于评估MOJ患者介入治疗后的预后评估研究报道较少。
本研究对2018年9月至2021年6月期间我院收治的MOJ患者的临床病理资料进行了回顾性分析，首先采用X-Tile统计软件确定PNI的最佳临界值（37.5），以此为界分为高PNI和低PNI进行预后生存分析，预后指标为OS，结果发现，高PNI者的中位OS（7.1个月）长于低PNI者（3.6个月），进一步采用Cox回归进行多因素分析发现低PNI是MOJ患者介入治疗后OS的风险因素，这与PNI在其他恶性肿瘤中[22-24]的研究结果基本一致。在本研究中也发现，PTCD次数与MOJ患者的OS有关，分析其原因，MOJ患者经1次引流后可能因肿瘤生长、胆泥淤积、肉芽组织增生、引流管阻塞、移位脱落等发生再梗阻[25-27]，及时恢复通畅，适当增加PTCD治疗次数能及时解除梗阻，减少胆管感染、肝功能恶化等并发症，延长患者的生命。联合支架置入如胆管金属支架不仅能够解除胆管梗阻、保护肝功能，而且还能将胆汁引流入肠腔，有助于增强消化功能，避免菌群移位，而且胆管金属支架较单纯PTCD在降低高胆红素血症方面更有优势[28]，在本研究中也与此基本一致的结果，即行胆管金属支架的患者有更好的预后生存。此外，本研究还发现，通过采用针对原发肿瘤进行了治疗如经皮肝动脉化疗栓塞术、化学药物治疗、恶性肿瘤外科切除等方式，可减轻肿瘤负荷及延长MOJ患者的生存期。
总之，从本研究结果看，PNI有作为预测MOJ患者介入治疗后预后指标的潜在价值，指标获得简便，可操作性强，有助于病情监测及预后判断，同时在一定程度上可以指导患者加强营养、控制免疫炎症，从而延长患者的生存时间并提高患者的生存质量。但本研究是单一机构相对小样本的回顾性分析，缺乏前瞻性研究设计，对有些指标的论证可能存在选择性偏倚，未来还可结合文献纳入更全面的评价指标以及更大样本的数据及基础研究来明确PNI在MOJ患者预后判断中的作用及机制。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：熊平福负责撰写并修改论文；刘卓然和杨粒参与资料的整理分析和解释；蒋禹和牟志强对研究思路有关键贡献并参与修改文章关键内容；黎靖指导论文写作。全体作者都阅读并同意最终文本。
伦理声明：本研究通过了西南医科大学附属医院临床试验伦理委员会审批通过（批文编号：KY2022155）。
恶性梗阻性黄疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）是指由于恶性肿瘤的生长直接或间接导致胆管梗阻的疾病。MOJ因起病隐匿，多数患者就诊时已处于中晚期，根治性手术切除率低，且术后易复发或转移[1]。对于不可手术切除的MOJ患者，经皮经肝胆道引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）或联合胆管金属支架置入术是其主要姑息性治疗手段之一，因它们操作简便、安全性高及减黄效果好，现已在国内外被广泛应用[2-4]。但MOJ患者的生存情况依旧不理想[5]。近年来越来越多的证据[6-9]表明，恶性肿瘤患者的生存率不仅取决于肿瘤本身，还与机体的营养状况、免疫炎症等密切相关。预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）是结合营养和免疫炎症两个因素进行手术风险评估的预测指标，与多种恶性肿瘤的预后相关[10-12]。但是PNI在MOJ介入治疗中的预后预测价值尚不明确。因此，本研究通过回顾性分析西南医科大学附属医院（简称“我院”）行介入治疗的MOJ患者的临床资料，以探讨术前外周血PNI与MOJ患者介入治疗后预后的关系，旨在为将来PNI用于对MOJ患者预后预测方面的研究提供参考。
1 资料与方法
1.1 患者纳入和排除标准
回顾性收集2018年9月至2021年6月期间于我院肝胆外科确诊为MOJ的患者。纳入标准：① 经至少2项影像学检查（CT、MRI、超声造影）并结合肿瘤指标、病史等临床确诊为MOJ并行介入治疗；② 临床资料完整；③ 定期进行随访和复诊，随访资料完整。排除标准：① 合并其他恶性肿瘤者；② 因其他意外死亡的患者。本研究方案经西南医科大学附属医院临床试验伦理委员会审批（批文编号：KY2022155）。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
从我院电子病历记录收集患者的性别、年龄、黄疸持续时间、原发肿瘤类型、合并转移、术前胆管感染、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、白蛋白（albumin，ALB）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、淋巴细胞、介入手术方式（PTCD或联合支架置入）等临床资料。通过血清ALB和淋巴细胞计算PNI，其计算公式为“ALB值（g/L）+5×外周血淋巴细胞总数（×109/L）”。
1.2.2 随访方式
通过病历记录、电话等方法进行随访，有详细随访记录信息，本研究中的随访截至时间为2022年6月30日。
1.2.3 研究目的
分析治疗前PNI水平与MOJ患者临床病理特征的关系，同时分析PNI与预后即总生存期（overall survival，OS）的关系并探讨影响OS的风险因素。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件对数据进行分析。分类资料以例数和百分率（%）描述，组间比较采用成组χ2检验或Fisher确切概率法。采用美国耶鲁大学的X-Tile统计软件，根据最小P值方法估计OS术前PNI的最佳临界值。采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线并采用log-rank检验进行生存分析。多因素生存分析采用Cox比例风险回归模型（简称“Cox回归”）分析。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 纳入患者基本情况及MOJ患者临床病理特征与PNI的关系
本研究共纳入205例患者，其中男125例、女80例；年龄36～97岁、中位年龄67岁。本研究采用“枚举法”确定的PNI最佳临界值为37.5，据此将患者分为高PNI（PNI≥37.5，n=154）和低PNI（PNI<37.5，n=51），2组患者的临床病理特征比较结果见表1。从表1可见，有胆管感染、CA19-9≥400 kU/L、Hb<120 g/L、TBIL≥300 μmol/L、ALB<30 g/L及ALT<300 U/L患者所占比例在低PNI患者中高于高PNI患者（均P＜0.05），未发现其他临床病理特征如性别、年龄、黄疸持续时间及是否合并转移、原发肿瘤类型方面与PNI高低有关（P>0.05）。
表1
MOJ患者临床病理特征与PNI的关系［例（%）］
2.2 整体MOJ患者介入治疗后的生存分析及其相关影响因素分析结果
随访时间2.4～11.2个月、中位数为6.2个月。随访期间失访患者36例（17.6%），死亡患者169例（82.4%）。整体MOJ患者的OS生存曲线见图1，患者的中位OS为5.3个月，3、6、12个月累积生存率分别为73.3%、52.0%、27.4%。高PNI者和低PNI者的中位OS分别为7.1和3.6个月，二者的OS曲线比较，高PNI者的OS优于低PNI者（χ2=18.514，P<0.001），见图1。对MOJ患者介入治疗后影响预后（指标为OS）的相关因素进行单因素分析（表2）发现，治疗前合并转移、有胆管感染、PTCD次数、联合支架置入、针对原发肿瘤治疗及PNI与MOJ患者介入治疗后OS有关（P<0.05）；将单因素分析中P<0.10的变量或基于临床专业知识判断可能有临床意义的因素纳入多因素Cox回归分析以筛选风险因素（表3），结果显示，多次PTCD治疗、联合支架置入、针对原发肿瘤治疗、术前不合并转移及术前PNI≥37.5的患者介入治疗后OS延长的概率增高（P<0.05）。
图1
示整体MOJ患者和不同PNI患者的生存曲线
表2
整体MOJ患者介入治疗后影响OS的单因素分析结果
表3
整体患者介入治疗后影响OS的多因素Cox回归分析结果
3 讨论
目前，手术切除仍是MOJ患者最有效的治疗方式，然而绝大部分患者就诊时已无手术机会，对于这部分患者多采取姑息性和支持治疗。介入治疗（如PTCD或胆管金属支架置入）可在一定程度上解除胆管梗阻、改善肝功能、缓解临床症状、提高生活质量、延长生存期等[2-3, 15-16]，是MOJ患者重要的姑息性治疗选择。
关于影响MOJ患者介入治疗后预后的相关因素，目前仍存在较多观点，如Wang等[17]报道高位胆管梗阻是影响MOJ患者预后的独立危险因素；Zerem等[5]报道肝转移和碱性磷酸酶与MOJ患者死亡率显著相关；Saragih等[18]报道术前TBIL水平>19.8 mg/dL（>350.5 μmol/L）是MOJ患者生存期缩短的风险因素。因此，MOJ患者的预后评估研究仍是当前热点，寻找新的预后预测指标对MOJ患者预后准确评估具有十分重要的价值。
MOJ作为慢性消耗性疾病，营养不良是常见状态，而营养状况低下会降低肿瘤患者的生活质量，病死率高，缩短OS；另一方面，肿瘤的发生及发展与炎性反应密切相关，慢性炎症可通过促进血管生成、改变基因状态、诱导基因突变、促进细胞增殖等机制推动肿瘤发生演变。近年来研究[7-8]发现，结合免疫炎症和营养两方面可以较好地预测多种恶性肿瘤患者的预后。外周血淋巴细胞是机体免疫系统的重要组成部分，可通过分泌肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β、干扰素-γ等细胞因子抑制肿瘤的生长和侵袭，促进肿瘤细胞的凋亡；而ALB是机体重要的营养指标，在机体内发挥着重要的生理功能，如维持胶体渗透压、清除自由基、抗血小板等作用，同时在提高机体免疫、抑制炎症反应和抗肿瘤方面也发挥着重要作用。PNI是结合营养和免疫炎症两个因素进行手术风险评估的预测指标，能够更加精确地反映患者的一般状况，其计算方法为血清ALB值（g/L）+5×外周血淋巴细胞总数（×109/L），它最初是用来评估胃癌患者的营养状况并监测手术风险和术后并发症。近年来有诸多研究报道，PNI与多种恶性肿瘤患者的营养和预后相关，如许文娟等[19]在评估小细胞肺癌患者预后中发现，高PNI组和低PNI组中位生存时间分别为25.1个月和14.2个月，1年累积生存率分别为82.5%和65.3%，2年累积生存率分别为49.7%和28.4%，提示低PNI可以作为小细胞肺癌预后不良的预测指标；而Mao等[20]的荟萃分析发现，低PNI与肾细胞癌患者较短的OS、无进展生存期、无病生存期、无复发生存期和较低的癌特异性生存率显著相关；Shibutani等[21]发现，术前和术后PNI结合是接受潜在治愈性手术结直肠癌患者的预后判断指标。然而PNI用于评估MOJ患者介入治疗后的预后评估研究报道较少。
本研究对2018年9月至2021年6月期间我院收治的MOJ患者的临床病理资料进行了回顾性分析，首先采用X-Tile统计软件确定PNI的最佳临界值（37.5），以此为界分为高PNI和低PNI进行预后生存分析，预后指标为OS，结果发现，高PNI者的中位OS（7.1个月）长于低PNI者（3.6个月），进一步采用Cox回归进行多因素分析发现低PNI是MOJ患者介入治疗后OS的风险因素，这与PNI在其他恶性肿瘤中[22-24]的研究结果基本一致。在本研究中也发现，PTCD次数与MOJ患者的OS有关，分析其原因，MOJ患者经1次引流后可能因肿瘤生长、胆泥淤积、肉芽组织增生、引流管阻塞、移位脱落等发生再梗阻[25-27]，及时恢复通畅，适当增加PTCD治疗次数能及时解除梗阻，减少胆管感染、肝功能恶化等并发症，延长患者的生命。联合支架置入如胆管金属支架不仅能够解除胆管梗阻、保护肝功能，而且还能将胆汁引流入肠腔，有助于增强消化功能，避免菌群移位，而且胆管金属支架较单纯PTCD在降低高胆红素血症方面更有优势[28]，在本研究中也与此基本一致的结果，即行胆管金属支架的患者有更好的预后生存。此外，本研究还发现，通过采用针对原发肿瘤进行了治疗如经皮肝动脉化疗栓塞术、化学药物治疗、恶性肿瘤外科切除等方式，可减轻肿瘤负荷及延长MOJ患者的生存期。
总之，从本研究结果看，PNI有作为预测MOJ患者介入治疗后预后指标的潜在价值，指标获得简便，可操作性强，有助于病情监测及预后判断，同时在一定程度上可以指导患者加强营养、控制免疫炎症，从而延长患者的生存时间并提高患者的生存质量。但本研究是单一机构相对小样本的回顾性分析，缺乏前瞻性研究设计，对有些指标的论证可能存在选择性偏倚，未来还可结合文献纳入更全面的评价指标以及更大样本的数据及基础研究来明确PNI在MOJ患者预后判断中的作用及机制。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：熊平福负责撰写并修改论文；刘卓然和杨粒参与资料的整理分析和解释；蒋禹和牟志强对研究思路有关键贡献并参与修改文章关键内容；黎靖指导论文写作。全体作者都阅读并同意最终文本。
伦理声明：本研究通过了西南医科大学附属医院临床试验伦理委员会审批通过（批文编号：KY2022155）。
