引用本文： 武鑫培, 罗银义, 王世明. HER2低表达乳腺癌患者的临床病理特征及其预后分析. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(6): 691-697. doi: 10.7507/1007-9424.202302001 复制
因乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤[1]，对其分类细化及精准个体化治疗方案的制定是当前研究的重点。人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）低表达乳腺癌是指免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）染色判定为“1+”或“2+”但原位杂交（in situ hybridization，ISH）检测结果为阴性的乳腺癌，其本质是从HER2表达状态角度对HER2阴性乳腺癌的进一步划分。在既往临床实践中，因传统靶向药物抗HER2阻断能力有限，HER2低表达患者常根据其分子分型被归类入三阴性乳腺癌或Luminal样型乳腺癌[2]而不被推荐接受抗HER2治疗。然而近年来有新型抗体-药物结合物靶向药物如曲妥珠单抗德鲁替康（DS-8201a）、多卡马津（SYD985）等对晚期无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者显示出了治疗有效性[3-4]。过去根据HER2表达状态简单将乳腺癌患者分为HER2阳性和阴性的方法已不能满足现阶段的要求，对HER2低表达乳腺癌这一特殊群体的相关临床问题需进行更加深入的研究，同时需重新思考HER2表达状态的评估方法和标准，以及抗HER2靶向治疗目标人群的选择。
1 资料与方法
1.1 研究患者的纳入和排除标准
回顾性收集2015年10月至2017年10月期间就诊于山西医科大学第一医院乳腺外科的乳腺癌患者的临床检查、治疗及随访资料。纳入标准：① 初诊乳腺癌；② 经术后病理检查确诊为乳腺癌；③ 接受了规范化手术切除且达R0切除；④ 根据指南[5]推荐完成了相应方案的系统治疗；⑤ 有完整的临床病理、相应的IHC和ISH检查资料；⑥ 有完整的随访信息。排除标准：① 接受了新辅助治疗的患者；② 既往有乳腺癌治疗史或其他恶性肿瘤及治疗史。
1.2 治疗方法
患者按常规接受保乳手术或全乳切除手术；腋窝手术包括同侧腋窝前哨淋巴结活检术或腋窝淋巴结清扫术[6]。术后参照美国国家综合癌症网络指南[5]推荐方案给予完整的系统治疗。
1.3 指标收集及判断标准
乳腺癌TNM分期标准参照《美国癌症联合委员会第八版癌症分期手册》 [7]。乳腺癌组织学分级标准采用Nottingham分级系统[8]。HER2表达状态的解读采用美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院《HER2检测指南（2013版） 》 [9]为标准，HER2阳性：IHC“3+”或者IHC“2+”且ISH阳性；HER2低表达：IHC“1+”或者IHC“2+”但ISH阴性；HER2 零表达：IHC “0” 。本研究依据HER2表达状态将纳入患者分为HER2阳性、HER2低及HER2零表达3种亚型进行分析。激素受体（hormone receptor，HR）以及Ki67的判读标准参照《乳腺癌患者标本生物标志物检测结果报告模板》 [10]。
1.4 随访方法及内容
随访方法：电话随访、门诊随访及线上电子病历系统随访。随访时间：2015年10月至2022年10月。随访内容包括：患者的相关检查结果及生存情况。生存情况指标包括：总生存时间（overall survival，OS）和无疾病生存时间（disease free survival，DFS），OS为患者自病理确诊起至患者死亡或最后1次随访或随访终点时间；DFS为患者手术日至患者首次发现复发或转移或最后1次随访或随访终点的时间。
1.5 统计学方法
应用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析。使用Kolmogorov-Smirnov法对计量资料进行正态分布检验，符合正态分布者以均数±标准（
±s）描述且采用两独立样本比较的t检验，非正态分布资料以中位数描述且采用非参数检验（Mann-Whitney U法）比较；计数资料以频数及百分率进行描述，3个亚型患者总体比较采用卡方检验，检验水准α=0.017；对有差异者进一步行两两比较。采用Kaplan-Meier法绘制患者生存曲线，生存曲线比较采用log-rank检验。单因素生存分析采用log-rank卡方检验，检验水准α=0.05。采用Cox比例风险回归（简称“Cox回归” ）对影响HER2低表达乳腺癌患者生存时间进行多因素分析，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 本研究纳入患者的基本情况
最终纳入符合研究标准的患者315例。患者年龄27~86岁，中位年龄52岁。随访时间19~84个月，中位随访时间70个月。获访299例，失访16例。在315例患者中，HER2零表达68例，HER2阳性表达126例（其中IHC“3+”95例、IHC“2+”且ISH阳性31例），HER2低表达121例（其中IHC“1+”47例、IHC“2+”但ISH阴性74例），见图1a。
图1
示不同HER2表达状态乳腺癌患者的构成情况［a，例（%） ］和3种类型乳腺癌患者OS（b）和DFS（c）的生存曲线
2.2 不同HER2表达状态乳腺癌患者临床病理特征比较结果
结果见表1。从表1可见，3种HER2表达状态乳腺癌患者在月经状态、肿瘤T分期、N分期、组织学分级、组织学类型、HR状态及Ki67表达水平方面总体比较差异有统计学意义（P<0.05），并且分析发现，HER2低表达与HER2阳性患者在月经状态、T分期及组织学类型方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），但还是发现了HER2低表达患者中有淋巴结转移、组织学分级Ⅲ级、HR阴性及Ki67高表达水平者占比低于HER2阳性乳腺癌患者（P＜0.05），而且发现与HER2零表达乳腺癌患者比较，HER2低表达乳腺癌患者中绝经前/围绝经期、T2~4期、N1~3、组织学分级Ⅱ级、导管癌、HR阴性以及Ki67低表达水平患者占比更高（P<0.05）。
表1
不同HER2表达状态乳腺癌患者临床病理特征比较结果 ［例（%） ］
2.3 HER2低表达乳腺癌患者的分子分型情况
本研究分析了3种HER2表达状态乳腺癌患者的分子分型组成情况，结果见表2。基于IHC/ISH的HER2表达状态分型，HER2低表达与HER2零表达均由基于IHC乳腺癌分子分型的Luminal A型、Luminal B HER2阴性型和三阴性构成，而HER2阳性型主要由Luminal B HER2阳性和HER2阳性构成。虽然基于不同分型标准的乳腺癌患者组成结构相似，但HER2低表达乳腺癌患者中Luminal B HER2阴性型和三阴性占比较HER2零表达型高，而Luminal A型占比较HER2零表达型较低。
表2
HER2低表达乳腺癌患者的分子分型情况［例（%） ］
2.4 HER2低表达乳腺癌患者的预后分析
采用Kaplan-Meier法绘制的生存曲线（图1b、1c）显示，3种类型乳腺癌患者的OS和DFS生存曲线比较差异均无统计学意义（χ2=0.070、P=0.966；χ2=0.362、P=0.835）。
对HER2低表达乳腺癌患者的预后影响因素进行了单因素分析（由于性别、民族和M分期3项单类样本量过小，比例均为120/1，故未进行分析），结果见表3。从表3可见，T分期、N分期、组织学分级、HR状态以及Ki67表达水平与HER2低表达乳腺癌患者OS和DFS均有关（P<0.05）。采用Cox回归对单因素分析有统计学意义以及相关文献报道关联性较强的风险因素进行进一步分析发现，组织学Ⅲ级和HR阴性的HER2低表达乳腺癌患者OS缩短的风险增大（P<0.05）；T分期2~4期、N分期1~3期、组织学分级Ⅲ级和HR阴性的HER2低表达乳腺癌患者DFS缩短的风险增大（P<0.05），见表4。
表3
影响HER2低表达患者预后的单因素分析结果
表4
影响HER2低表达乳腺癌患者预后的多因素分析结果
3 讨论
在目前临床工作中，根据IHC及ISH检测结果被定义为HER2阳性的乳腺癌患者被推荐接受抗HER2靶向治疗，其预后可得到明显改善[11-13]。然而应当注意的是，在HER2阴性乳腺癌患者中也有一部分HER2水平IHC “1+” 的患者和HER2水平IHC “2+” 但ISH阴性的患者（如今被定义为HER2低表达），其乳腺癌细胞膜表面也存在约（50~100）万个HER2受体分子，也有从抗HER2靶向治疗中获益的潜在可能性[14-15]。然而传统靶向药物临床试验[16]表明，传统药物对于HER2通路的阻断作用在HER2低表达患者中治疗效果有限，并不能带来明显生存获益。因此，一直以来未将HER2低表达乳腺癌作为抗HER2靶向治疗的推荐适应证，往往依据其分子分型被归类入基于IHC分型的Luminal型肿瘤或三阴性型中接受相应治疗，从而始终处于治疗不足的尴尬地位[17-19]。因此，有必要对HER2低表达患者的临床病理特征进行分析，并探索它是否能从靶向治疗中获益。
本研究中共纳入了315例符合研究条件的乳腺癌患者，基于IHC/ISH的HER2表达状态将入组患者分为HER2零、HER2低和HER2阳性表达3个亚型，对3个亚型的临床病理特征情况进行了比较分析，结果显示，HER2低表达与HER2阳性患者在月经状态、T分期及组织学类型方面比较差异未见有统计学意义（P＞0.05），但还是发现了HER2低表达患者中有淋巴结转移、组织学分级Ⅲ级、HR阴性及Ki67高表达水平者占比低于HER2阳性乳腺癌患者（P＜0.05）。本研究中发现的结果与现有的大多数研究结果基本一致，如Zhang等[20]概括了523例乳腺癌HER2低表达患者的3个特点即HR阳性、Ki67表达水平低、组织学分级2级者占比高；Tarantino等[21]发现，HER2低表达的早期浸润性乳腺癌患者中男性、未绝经患者占比较HER2零表达的早期浸润性乳腺癌患者更高，而小叶组织肿瘤占比更低；还有其他研究[22-23]也报道了与本研究中相似的结果。概括而言，HER2低表达乳腺癌患者在临床病理特征层面与HER2零表达患者比较呈现出更明显的差异，而与HER2阳性乳腺癌患者的临床病理特征更接近，结果提示，HER2作为乳腺癌的重要靶点，在制定治疗决策时应当获得更多的重视，因为HER2受体活化可以激活下游信号，从而触发细胞的增殖、迁移、侵袭和存活机制，因而其活化与较强的肿瘤侵袭性与患者较差的预后密切相关[24-26]。本研究结果在一定程度上为HER2低表达乳腺癌这个特殊类别的划分及HER2低表达乳腺癌接受抗HER2靶向治疗的合理性提供了部分理论依据。
本研究对HER2低表达乳腺癌患者的预后情况进行了分析，未发现这3种HER2表达状态的患者在OS和DFS方面比较差异有统计学意义。然而有文献报道，HER2低表达乳腺癌患者的生存情况较HER2零表达好，如Mutai等[27]报道，与HER2零表达的女性乳腺癌患者相比，HER2低表达乳腺癌患者的总生存率和无疾病生存率更高，总体预后更好。Li等[28]对中国国家癌症中心数据库中1 433例符合条件的患者进行了分析，结果显示，在总人群和HR阳性亚组中，HER2低表达患者的生存时间显著长于HER2零表达患者，而在HR阴性亚组中二者的生存时间却未见差异有统计学意义。本研究未得到与文献一致的结论的原因可能是随访时间较短，如果继续延长相应的随访时间，也许会观察到不同的结果。
目前HER2低表达乳腺癌的预后影响因素尚不明确。① 关于T分期和N分期，有研究者[29-31]已提出T分期和N分期是乳腺癌患者的重要预后影响因素，肿瘤体积更大或淋巴结转移数目更多均会导致患者生存情况更差。本研究通过多因素分析也发现与文献[29-31]报道相似的结果，T分期高（2~4期）和有淋巴结转移（N1~3）均会导致HER2低表达乳腺癌患者DFS缩短的风险增大，但本研究中未发现T分期和N分期与HER2低表达乳腺癌患者的OS有关，这需要进一步分析原因。② 关于组织学分级，它是乳腺癌患者的另一种关键预后因素，它代表了乳腺癌组织的形态学特征和分化程度，并能够提供乳腺癌生物学行为的重要信息。现已有研究[32-33]证明，组织学Ⅰ级的乳腺癌患者预后较好，而Ⅱ、Ⅲ级的患者预后较差。本研究发现，组织学Ⅲ级乳腺癌患者OS和DFS缩短的风险更高，与文献[32-33]报道的结果基本一致。分析其原因，由于组织学等级更高的乳腺癌患者，其肿瘤分化更差，恶性程度更高，从而导致了更差的生存结局。③ HR也普遍被认为是乳腺癌患者的重要预后因素之一，且大多数研究[34-36]显示，HR阳性表达与乳腺癌患者较好的生存情况有关。本研究结果与此较一致，HR阴性表达使HER2低表达乳腺癌患者OS和DFS缩短的风险增高，预示着乳腺癌患者较差的预后。综上分析，较晚的T分期、N分期和较高的组织学分级和HR阴性表达均为影响HER2低表达乳腺癌患者预后的危险因素，因而在制定临床治疗方案时应对具有此类特征的患者给予充分的重视，尽可能地延长患者的生存期并提高患者的生存质量。
总体来说，虽然目前关于HER2低表达患者预后情况的研究较少，且大多数为回顾性研究，但从现有的研究结果中不难窥见，HER2低表达乳腺癌患者较之HER2零表达的乳腺癌患者可能有着更好的预后，如果对HER2低表达患者给予足量充分的治疗，此类患者的生存情况可能会得到明显改善。虽然HER2低表达乳腺癌的临床病理学特征和预后情况尚不明确，但相信新型靶向药物的不断研发和上市，将会不断推动对抗 HER2 靶向治疗适应人群的重新反思，促进HER2低表达乳腺癌患者获得应有的重视与充分的治疗。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：武鑫培提出选题并进行研究设计、资料收集和文章撰写；武鑫培和罗银义共同进行了统计学分析；王世明对文章进行了审阅和修改。
伦理声明：本研究通过了山西医科大学第一医院伦理委员会审批，批文编号为［2022］伦审字（K-K0242）号。
因乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤[1]，对其分类细化及精准个体化治疗方案的制定是当前研究的重点。人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）低表达乳腺癌是指免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）染色判定为“1+”或“2+”但原位杂交（in situ hybridization，ISH）检测结果为阴性的乳腺癌，其本质是从HER2表达状态角度对HER2阴性乳腺癌的进一步划分。在既往临床实践中，因传统靶向药物抗HER2阻断能力有限，HER2低表达患者常根据其分子分型被归类入三阴性乳腺癌或Luminal样型乳腺癌[2]而不被推荐接受抗HER2治疗。然而近年来有新型抗体-药物结合物靶向药物如曲妥珠单抗德鲁替康（DS-8201a）、多卡马津（SYD985）等对晚期无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者显示出了治疗有效性[3-4]。过去根据HER2表达状态简单将乳腺癌患者分为HER2阳性和阴性的方法已不能满足现阶段的要求，对HER2低表达乳腺癌这一特殊群体的相关临床问题需进行更加深入的研究，同时需重新思考HER2表达状态的评估方法和标准，以及抗HER2靶向治疗目标人群的选择。
1 资料与方法
1.1 研究患者的纳入和排除标准
回顾性收集2015年10月至2017年10月期间就诊于山西医科大学第一医院乳腺外科的乳腺癌患者的临床检查、治疗及随访资料。纳入标准：① 初诊乳腺癌；② 经术后病理检查确诊为乳腺癌；③ 接受了规范化手术切除且达R0切除；④ 根据指南[5]推荐完成了相应方案的系统治疗；⑤ 有完整的临床病理、相应的IHC和ISH检查资料；⑥ 有完整的随访信息。排除标准：① 接受了新辅助治疗的患者；② 既往有乳腺癌治疗史或其他恶性肿瘤及治疗史。
1.2 治疗方法
患者按常规接受保乳手术或全乳切除手术；腋窝手术包括同侧腋窝前哨淋巴结活检术或腋窝淋巴结清扫术[6]。术后参照美国国家综合癌症网络指南[5]推荐方案给予完整的系统治疗。
1.3 指标收集及判断标准
乳腺癌TNM分期标准参照《美国癌症联合委员会第八版癌症分期手册》 [7]。乳腺癌组织学分级标准采用Nottingham分级系统[8]。HER2表达状态的解读采用美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院《HER2检测指南（2013版） 》 [9]为标准，HER2阳性：IHC“3+”或者IHC“2+”且ISH阳性；HER2低表达：IHC“1+”或者IHC“2+”但ISH阴性；HER2 零表达：IHC “0” 。本研究依据HER2表达状态将纳入患者分为HER2阳性、HER2低及HER2零表达3种亚型进行分析。激素受体（hormone receptor，HR）以及Ki67的判读标准参照《乳腺癌患者标本生物标志物检测结果报告模板》 [10]。
1.4 随访方法及内容
随访方法：电话随访、门诊随访及线上电子病历系统随访。随访时间：2015年10月至2022年10月。随访内容包括：患者的相关检查结果及生存情况。生存情况指标包括：总生存时间（overall survival，OS）和无疾病生存时间（disease free survival，DFS），OS为患者自病理确诊起至患者死亡或最后1次随访或随访终点时间；DFS为患者手术日至患者首次发现复发或转移或最后1次随访或随访终点的时间。
1.5 统计学方法
应用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析。使用Kolmogorov-Smirnov法对计量资料进行正态分布检验，符合正态分布者以均数±标准（±s）描述且采用两独立样本比较的t检验，非正态分布资料以中位数描述且采用非参数检验（Mann-Whitney U法）比较；计数资料以频数及百分率进行描述，3个亚型患者总体比较采用卡方检验，检验水准α=0.017；对有差异者进一步行两两比较。采用Kaplan-Meier法绘制患者生存曲线，生存曲线比较采用log-rank检验。单因素生存分析采用log-rank卡方检验，检验水准α=0.05。采用Cox比例风险回归（简称“Cox回归” ）对影响HER2低表达乳腺癌患者生存时间进行多因素分析，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 本研究纳入患者的基本情况
最终纳入符合研究标准的患者315例。患者年龄27~86岁，中位年龄52岁。随访时间19~84个月，中位随访时间70个月。获访299例，失访16例。在315例患者中，HER2零表达68例，HER2阳性表达126例（其中IHC“3+”95例、IHC“2+”且ISH阳性31例），HER2低表达121例（其中IHC“1+”47例、IHC“2+”但ISH阴性74例），见图1a。
图1
示不同HER2表达状态乳腺癌患者的构成情况［a，例（%） ］和3种类型乳腺癌患者OS（b）和DFS（c）的生存曲线
2.2 不同HER2表达状态乳腺癌患者临床病理特征比较结果
结果见表1。从表1可见，3种HER2表达状态乳腺癌患者在月经状态、肿瘤T分期、N分期、组织学分级、组织学类型、HR状态及Ki67表达水平方面总体比较差异有统计学意义（P<0.05），并且分析发现，HER2低表达与HER2阳性患者在月经状态、T分期及组织学类型方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），但还是发现了HER2低表达患者中有淋巴结转移、组织学分级Ⅲ级、HR阴性及Ki67高表达水平者占比低于HER2阳性乳腺癌患者（P＜0.05），而且发现与HER2零表达乳腺癌患者比较，HER2低表达乳腺癌患者中绝经前/围绝经期、T2~4期、N1~3、组织学分级Ⅱ级、导管癌、HR阴性以及Ki67低表达水平患者占比更高（P<0.05）。
表1
不同HER2表达状态乳腺癌患者临床病理特征比较结果 ［例（%） ］
2.3 HER2低表达乳腺癌患者的分子分型情况
本研究分析了3种HER2表达状态乳腺癌患者的分子分型组成情况，结果见表2。基于IHC/ISH的HER2表达状态分型，HER2低表达与HER2零表达均由基于IHC乳腺癌分子分型的Luminal A型、Luminal B HER2阴性型和三阴性构成，而HER2阳性型主要由Luminal B HER2阳性和HER2阳性构成。虽然基于不同分型标准的乳腺癌患者组成结构相似，但HER2低表达乳腺癌患者中Luminal B HER2阴性型和三阴性占比较HER2零表达型高，而Luminal A型占比较HER2零表达型较低。
表2
HER2低表达乳腺癌患者的分子分型情况［例（%） ］
2.4 HER2低表达乳腺癌患者的预后分析
采用Kaplan-Meier法绘制的生存曲线（图1b、1c）显示，3种类型乳腺癌患者的OS和DFS生存曲线比较差异均无统计学意义（χ2=0.070、P=0.966；χ2=0.362、P=0.835）。
对HER2低表达乳腺癌患者的预后影响因素进行了单因素分析（由于性别、民族和M分期3项单类样本量过小，比例均为120/1，故未进行分析），结果见表3。从表3可见，T分期、N分期、组织学分级、HR状态以及Ki67表达水平与HER2低表达乳腺癌患者OS和DFS均有关（P<0.05）。采用Cox回归对单因素分析有统计学意义以及相关文献报道关联性较强的风险因素进行进一步分析发现，组织学Ⅲ级和HR阴性的HER2低表达乳腺癌患者OS缩短的风险增大（P<0.05）；T分期2~4期、N分期1~3期、组织学分级Ⅲ级和HR阴性的HER2低表达乳腺癌患者DFS缩短的风险增大（P<0.05），见表4。
表3
影响HER2低表达患者预后的单因素分析结果
表4
影响HER2低表达乳腺癌患者预后的多因素分析结果
3 讨论
在目前临床工作中，根据IHC及ISH检测结果被定义为HER2阳性的乳腺癌患者被推荐接受抗HER2靶向治疗，其预后可得到明显改善[11-13]。然而应当注意的是，在HER2阴性乳腺癌患者中也有一部分HER2水平IHC “1+” 的患者和HER2水平IHC “2+” 但ISH阴性的患者（如今被定义为HER2低表达），其乳腺癌细胞膜表面也存在约（50~100）万个HER2受体分子，也有从抗HER2靶向治疗中获益的潜在可能性[14-15]。然而传统靶向药物临床试验[16]表明，传统药物对于HER2通路的阻断作用在HER2低表达患者中治疗效果有限，并不能带来明显生存获益。因此，一直以来未将HER2低表达乳腺癌作为抗HER2靶向治疗的推荐适应证，往往依据其分子分型被归类入基于IHC分型的Luminal型肿瘤或三阴性型中接受相应治疗，从而始终处于治疗不足的尴尬地位[17-19]。因此，有必要对HER2低表达患者的临床病理特征进行分析，并探索它是否能从靶向治疗中获益。
本研究中共纳入了315例符合研究条件的乳腺癌患者，基于IHC/ISH的HER2表达状态将入组患者分为HER2零、HER2低和HER2阳性表达3个亚型，对3个亚型的临床病理特征情况进行了比较分析，结果显示，HER2低表达与HER2阳性患者在月经状态、T分期及组织学类型方面比较差异未见有统计学意义（P＞0.05），但还是发现了HER2低表达患者中有淋巴结转移、组织学分级Ⅲ级、HR阴性及Ki67高表达水平者占比低于HER2阳性乳腺癌患者（P＜0.05）。本研究中发现的结果与现有的大多数研究结果基本一致，如Zhang等[20]概括了523例乳腺癌HER2低表达患者的3个特点即HR阳性、Ki67表达水平低、组织学分级2级者占比高；Tarantino等[21]发现，HER2低表达的早期浸润性乳腺癌患者中男性、未绝经患者占比较HER2零表达的早期浸润性乳腺癌患者更高，而小叶组织肿瘤占比更低；还有其他研究[22-23]也报道了与本研究中相似的结果。概括而言，HER2低表达乳腺癌患者在临床病理特征层面与HER2零表达患者比较呈现出更明显的差异，而与HER2阳性乳腺癌患者的临床病理特征更接近，结果提示，HER2作为乳腺癌的重要靶点，在制定治疗决策时应当获得更多的重视，因为HER2受体活化可以激活下游信号，从而触发细胞的增殖、迁移、侵袭和存活机制，因而其活化与较强的肿瘤侵袭性与患者较差的预后密切相关[24-26]。本研究结果在一定程度上为HER2低表达乳腺癌这个特殊类别的划分及HER2低表达乳腺癌接受抗HER2靶向治疗的合理性提供了部分理论依据。
本研究对HER2低表达乳腺癌患者的预后情况进行了分析，未发现这3种HER2表达状态的患者在OS和DFS方面比较差异有统计学意义。然而有文献报道，HER2低表达乳腺癌患者的生存情况较HER2零表达好，如Mutai等[27]报道，与HER2零表达的女性乳腺癌患者相比，HER2低表达乳腺癌患者的总生存率和无疾病生存率更高，总体预后更好。Li等[28]对中国国家癌症中心数据库中1 433例符合条件的患者进行了分析，结果显示，在总人群和HR阳性亚组中，HER2低表达患者的生存时间显著长于HER2零表达患者，而在HR阴性亚组中二者的生存时间却未见差异有统计学意义。本研究未得到与文献一致的结论的原因可能是随访时间较短，如果继续延长相应的随访时间，也许会观察到不同的结果。
目前HER2低表达乳腺癌的预后影响因素尚不明确。① 关于T分期和N分期，有研究者[29-31]已提出T分期和N分期是乳腺癌患者的重要预后影响因素，肿瘤体积更大或淋巴结转移数目更多均会导致患者生存情况更差。本研究通过多因素分析也发现与文献[29-31]报道相似的结果，T分期高（2~4期）和有淋巴结转移（N1~3）均会导致HER2低表达乳腺癌患者DFS缩短的风险增大，但本研究中未发现T分期和N分期与HER2低表达乳腺癌患者的OS有关，这需要进一步分析原因。② 关于组织学分级，它是乳腺癌患者的另一种关键预后因素，它代表了乳腺癌组织的形态学特征和分化程度，并能够提供乳腺癌生物学行为的重要信息。现已有研究[32-33]证明，组织学Ⅰ级的乳腺癌患者预后较好，而Ⅱ、Ⅲ级的患者预后较差。本研究发现，组织学Ⅲ级乳腺癌患者OS和DFS缩短的风险更高，与文献[32-33]报道的结果基本一致。分析其原因，由于组织学等级更高的乳腺癌患者，其肿瘤分化更差，恶性程度更高，从而导致了更差的生存结局。③ HR也普遍被认为是乳腺癌患者的重要预后因素之一，且大多数研究[34-36]显示，HR阳性表达与乳腺癌患者较好的生存情况有关。本研究结果与此较一致，HR阴性表达使HER2低表达乳腺癌患者OS和DFS缩短的风险增高，预示着乳腺癌患者较差的预后。综上分析，较晚的T分期、N分期和较高的组织学分级和HR阴性表达均为影响HER2低表达乳腺癌患者预后的危险因素，因而在制定临床治疗方案时应对具有此类特征的患者给予充分的重视，尽可能地延长患者的生存期并提高患者的生存质量。
总体来说，虽然目前关于HER2低表达患者预后情况的研究较少，且大多数为回顾性研究，但从现有的研究结果中不难窥见，HER2低表达乳腺癌患者较之HER2零表达的乳腺癌患者可能有着更好的预后，如果对HER2低表达患者给予足量充分的治疗，此类患者的生存情况可能会得到明显改善。虽然HER2低表达乳腺癌的临床病理学特征和预后情况尚不明确，但相信新型靶向药物的不断研发和上市，将会不断推动对抗 HER2 靶向治疗适应人群的重新反思，促进HER2低表达乳腺癌患者获得应有的重视与充分的治疗。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：武鑫培提出选题并进行研究设计、资料收集和文章撰写；武鑫培和罗银义共同进行了统计学分析；王世明对文章进行了审阅和修改。
伦理声明：本研究通过了山西医科大学第一医院伦理委员会审批，批文编号为［2022］伦审字（K-K0242）号。
