国际血栓与止血学会近期发布了首个《国际血栓与止血学会COVID-19抗血栓治疗指南》，针对不同临床环境中的COVID-19患者提供抗凝和抗血小板药物的建议，其目标受众包括内科、重症监护、传染病、血液学和血管内科的临床医生，以及为COVID-19患者提供住院或门诊护理的住院医生、家庭医生和其他卫生保健提供者。笔者现就该指南的重要部分进行解读。
引用本文： 李志超, 陈作观, 李拥军. 《国际血栓与止血学会COVID-19抗血栓治疗指南》解读. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(5): 534-538. doi: 10.7507/1007-9424.202302033 复制
国际血栓与止血学会（International Society on Thrombosis and Hemostasis，ISTH）近日发布了首个《国际血栓与止血学会COVID-19抗血栓治疗指南》（后文简称《ISTH指南》）[1]。ISTH于2021年10月启动了制定《ISTH指南》的流程，由13名临床医生、2名患者代表及1名方法学专家参与其中。《ISTH指南》针对不同临床环境中的COVID-19患者提供抗凝和抗血小板药物的建议，其目标受众包括内科、重症监护、传染病、血液学和血管内科的临床医生，以及为COVID-19患者提供住院或门诊护理的住院医生、家庭医生和其他卫生保健提供者。笔者现就《ISTH指南》的重要部分进行解读。
1 非住院患者的抗血栓治疗
非住院患者指居住在社区且没有COVID-19住院史的COVID-19成人患者。1项关于抗血小板药物和口服抗凝剂的随机对照试验和2项队列研究并未显示在诊断COVID-19后开具抗血栓药物有任何获益[2-4]。而另1项随机对照的临床研究则表明，糖胺聚糖类口服药物舒洛地特可以降低住院风险，也可能降低COVID-19患者的氧疗需求[5]。因此，对此类患者，《ISTH指南》提出如下建议：① 对于有症状的COVID-19非住院患者，进行抗血小板治疗对降低住院率、动静脉血栓形成或死亡风险没有帮助（ⅢB）[2]；② 对于有症状的COVID-19非住院患者，直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulant，DOAC）治疗对降低住院率、动静脉血栓形成或死亡风险没有帮助（ⅢB）[2-4]；③ 对于疾病进展风险较高的COVID-19非住院患者，可考虑在症状出现后3 d内开始口服舒洛地特治疗，以降低住院风险（ⅡbB）[5]。ISTH指南推荐意见汇总见图1，关于推荐等级及证据级别的说明见表1。
图1
不同COVID-19患者的抗凝治疗推荐流程图[1]
表1
指南中推荐等级及推荐证据说明[1]
值得关注的是，尽管目前的证据不支持在COVID-19非住院患者中进行抗血小板和DOAC治疗，但也没有证据支持在COVID-19非住院患者中停用抗血栓药物，尤其是既往具备抗血栓药物治疗的心血管适应证的患者[6]。
2 非危重症住院患者的抗血栓治疗
尽管疾病严重程度的定义因国家、卫生保健系统、COVID-19大流行的各个阶段而有所不同，但通常将不需要机械通气或器官支持、仅需低流量辅助氧疗的患者视为非危重症患者。
7项观察性研究[7-13]显示，在因COVID-19住院的患者中，与不使用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）或普通肝素（unfractionated heparin，UFH）相比，预防剂量的LMWH或UFH可使死亡率降低24%～80%。这是由于此类患者常因急性感染、制动、呼吸功能衰竭以及D-二聚体升高，从而在常用的风险评估模型中得分足够高，符合静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）高风险而需要进行血栓预防[14-16]。2项随机对照试验[17-18]显示，抗血小板治疗（包括阿司匹林和P2Y12抑制剂）作为附加治疗无法降低因COVID-19住院的非危重症患者的死亡率，且有可能增加大出血事件风险。1项针对COVID-19住院患者的随机对照试验[19]显示，无论是在住院期间抑或是出院后，治疗剂量的DOAC（利伐沙班）均无法使患者获益。因此，对于非危重症的住院患者，《ISTH指南》提出如下建议：① 对于因COVID-19住院的非危重症患者，推荐使用低剂量（预防剂量）的LMWH或UFH，其优于非抗凝，可以降低血栓栓塞和死亡风险（ⅠB）[7-9, 11-13, 20]；② 因COVID-19住院的特定非危重症患者，即出血风险低且存在血栓栓塞或器官衰竭危险因素（如D-二聚体升高或需氧量增加）的患者，治疗剂量的LMWH或UFH优于预防剂量或中间剂量的LMWH或UFH，以降低血栓栓塞和终末器官衰竭的风险（ⅠA）[21-24]；③ 对于因COVID-19住院的非危重症患者，中间剂量较预防剂量的LMWH或UFH，并不能减少血栓栓塞和其他不良结局的风险（ⅢB）[7, 25-28]；④ 对于因COVID-19住院的非危重症患者，在抗凝治疗的同时联合抗血小板治疗可能会增加大出血的风险，不应使用（ⅢA）[17-18]；⑤ 在因COVID-19住院的非重症患者中，治疗剂量的DOAC无法降低血栓栓塞和其他不良结局的风险（ⅢB）[19]。然而，对于已经接受抗血小板/DOAC治疗且有明确指征的患者，ISTH COVID-19抗血栓良好实践声明[29]建议，若患者因COVID-19住院，应继续抗血小板/DOAC治疗[29]。ISTH指南中描述的抗凝剂的不同剂量水平，即预防剂量、中间剂量和治疗剂量的定义见表2。
表2
ISTH指南引用的研究中使用的抗凝剂剂量水平
由此可见，对于因COVID-19住院的非危重症患者，预防剂量的抗凝治疗获益是确切的。而针对特定类型的患者，则应根据患者的出血/栓塞风险综合评估，调整抗凝药物剂量，以改善预后。
3 危重症住院患者的抗血栓治疗
COVID-19引起的危重症是指需要立即行器官支持治疗的危及生命的疾病，如有创或无创正压通气、高流量氧疗、血管活性药物或正性肌力药物支持、体外膜肺氧合或持续肾脏替代治疗等。对于此类患者，《ISTH指南》提出如下建议（不适用于有治疗性抗凝指征的患者）：① 对于因COVID-19住院的危重症患者，中间剂量LMWH或UFH较预防剂量LMWH或UFH未能降低血栓栓塞和死亡等不良事件的风险（ⅢB）[30-32]，对于无活动性或高出血风险的危重症患者，使用预防剂量的LMWH或UFH已得到充分认可和推荐[33-34]；② 对于因COVID-19住院的危重症患者，治疗剂量的LMWH或UFH并不优于预防剂量LMWH或UFH或加强的常规护理（ⅢB）[24, 35-36]，但有明确指征（新发或近期VTE、心房颤动、机械心脏瓣膜）且无禁忌证的患者应给予治疗剂量的LMWH或UFH[35]；③ 在因COVID-19住院的特定危重症患者（低出血风险且通过抑制胃酸减少消化道出血风险）中，在预防剂量的LMWH或UFH基础上加用抗血小板药物有可能降低死亡风险（ⅡbB）[17, 37]，而对于因COVID-19住院的危重症患者，抗血小板药物联合治疗剂量抗凝可能对其有害。
4 出院患者的抗血栓治疗
COVID-19患者出院后仍可能面临很高的不良后果风险，一些患者表现出残留高凝状态（D-二聚体升高）[38]和炎症反应（C反应蛋白升高）[39]，可能会增加出院后血栓栓塞事件和康复期死亡的风险。1项随机对照试验[40]显示，与不使用抗凝药物相比，预防性剂量的DOAC（利伐沙班）降低了非致命、致命性VTE风险，且不会显著增加出血风险。因此，对于具有持续性VTE危险因素 ［如国际医学静脉血栓栓塞预防注册登记（IMPROVE）评分≥19、D-二聚体高于正常上限］ 且无禁忌证（如出血、妊娠、哺乳期等）的患者，可考虑在出院后给予预防剂量利伐沙班约30 d，以降低VTE风险（ⅡbB）[38, 40]。
在《ISTH指南》中，纳入了相当多的新文献，提出了一些新的观点和理念，但仍存在一些无法解决的具体问题。期待更多的研究能够进行，以求指南的更新中能够基于这些研究得到更优质的证据，为临床实践提供更多指引。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：李志超、陈作观负责论文撰写，李拥军、陈作观负责论文选题、设计和校对。
国际血栓与止血学会（International Society on Thrombosis and Hemostasis，ISTH）近日发布了首个《国际血栓与止血学会COVID-19抗血栓治疗指南》（后文简称《ISTH指南》）[1]。ISTH于2021年10月启动了制定《ISTH指南》的流程，由13名临床医生、2名患者代表及1名方法学专家参与其中。《ISTH指南》针对不同临床环境中的COVID-19患者提供抗凝和抗血小板药物的建议，其目标受众包括内科、重症监护、传染病、血液学和血管内科的临床医生，以及为COVID-19患者提供住院或门诊护理的住院医生、家庭医生和其他卫生保健提供者。笔者现就《ISTH指南》的重要部分进行解读。
1 非住院患者的抗血栓治疗
非住院患者指居住在社区且没有COVID-19住院史的COVID-19成人患者。1项关于抗血小板药物和口服抗凝剂的随机对照试验和2项队列研究并未显示在诊断COVID-19后开具抗血栓药物有任何获益[2-4]。而另1项随机对照的临床研究则表明，糖胺聚糖类口服药物舒洛地特可以降低住院风险，也可能降低COVID-19患者的氧疗需求[5]。因此，对此类患者，《ISTH指南》提出如下建议：① 对于有症状的COVID-19非住院患者，进行抗血小板治疗对降低住院率、动静脉血栓形成或死亡风险没有帮助（ⅢB）[2]；② 对于有症状的COVID-19非住院患者，直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulant，DOAC）治疗对降低住院率、动静脉血栓形成或死亡风险没有帮助（ⅢB）[2-4]；③ 对于疾病进展风险较高的COVID-19非住院患者，可考虑在症状出现后3 d内开始口服舒洛地特治疗，以降低住院风险（ⅡbB）[5]。ISTH指南推荐意见汇总见图1，关于推荐等级及证据级别的说明见表1。
图1
不同COVID-19患者的抗凝治疗推荐流程图[1]
表1
指南中推荐等级及推荐证据说明[1]
值得关注的是，尽管目前的证据不支持在COVID-19非住院患者中进行抗血小板和DOAC治疗，但也没有证据支持在COVID-19非住院患者中停用抗血栓药物，尤其是既往具备抗血栓药物治疗的心血管适应证的患者[6]。
2 非危重症住院患者的抗血栓治疗
尽管疾病严重程度的定义因国家、卫生保健系统、COVID-19大流行的各个阶段而有所不同，但通常将不需要机械通气或器官支持、仅需低流量辅助氧疗的患者视为非危重症患者。
7项观察性研究[7-13]显示，在因COVID-19住院的患者中，与不使用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）或普通肝素（unfractionated heparin，UFH）相比，预防剂量的LMWH或UFH可使死亡率降低24%～80%。这是由于此类患者常因急性感染、制动、呼吸功能衰竭以及D-二聚体升高，从而在常用的风险评估模型中得分足够高，符合静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）高风险而需要进行血栓预防[14-16]。2项随机对照试验[17-18]显示，抗血小板治疗（包括阿司匹林和P2Y12抑制剂）作为附加治疗无法降低因COVID-19住院的非危重症患者的死亡率，且有可能增加大出血事件风险。1项针对COVID-19住院患者的随机对照试验[19]显示，无论是在住院期间抑或是出院后，治疗剂量的DOAC（利伐沙班）均无法使患者获益。因此，对于非危重症的住院患者，《ISTH指南》提出如下建议：① 对于因COVID-19住院的非危重症患者，推荐使用低剂量（预防剂量）的LMWH或UFH，其优于非抗凝，可以降低血栓栓塞和死亡风险（ⅠB）[7-9, 11-13, 20]；② 因COVID-19住院的特定非危重症患者，即出血风险低且存在血栓栓塞或器官衰竭危险因素（如D-二聚体升高或需氧量增加）的患者，治疗剂量的LMWH或UFH优于预防剂量或中间剂量的LMWH或UFH，以降低血栓栓塞和终末器官衰竭的风险（ⅠA）[21-24]；③ 对于因COVID-19住院的非危重症患者，中间剂量较预防剂量的LMWH或UFH，并不能减少血栓栓塞和其他不良结局的风险（ⅢB）[7, 25-28]；④ 对于因COVID-19住院的非危重症患者，在抗凝治疗的同时联合抗血小板治疗可能会增加大出血的风险，不应使用（ⅢA）[17-18]；⑤ 在因COVID-19住院的非重症患者中，治疗剂量的DOAC无法降低血栓栓塞和其他不良结局的风险（ⅢB）[19]。然而，对于已经接受抗血小板/DOAC治疗且有明确指征的患者，ISTH COVID-19抗血栓良好实践声明[29]建议，若患者因COVID-19住院，应继续抗血小板/DOAC治疗[29]。ISTH指南中描述的抗凝剂的不同剂量水平，即预防剂量、中间剂量和治疗剂量的定义见表2。
表2
ISTH指南引用的研究中使用的抗凝剂剂量水平
由此可见，对于因COVID-19住院的非危重症患者，预防剂量的抗凝治疗获益是确切的。而针对特定类型的患者，则应根据患者的出血/栓塞风险综合评估，调整抗凝药物剂量，以改善预后。
3 危重症住院患者的抗血栓治疗
COVID-19引起的危重症是指需要立即行器官支持治疗的危及生命的疾病，如有创或无创正压通气、高流量氧疗、血管活性药物或正性肌力药物支持、体外膜肺氧合或持续肾脏替代治疗等。对于此类患者，《ISTH指南》提出如下建议（不适用于有治疗性抗凝指征的患者）：① 对于因COVID-19住院的危重症患者，中间剂量LMWH或UFH较预防剂量LMWH或UFH未能降低血栓栓塞和死亡等不良事件的风险（ⅢB）[30-32]，对于无活动性或高出血风险的危重症患者，使用预防剂量的LMWH或UFH已得到充分认可和推荐[33-34]；② 对于因COVID-19住院的危重症患者，治疗剂量的LMWH或UFH并不优于预防剂量LMWH或UFH或加强的常规护理（ⅢB）[24, 35-36]，但有明确指征（新发或近期VTE、心房颤动、机械心脏瓣膜）且无禁忌证的患者应给予治疗剂量的LMWH或UFH[35]；③ 在因COVID-19住院的特定危重症患者（低出血风险且通过抑制胃酸减少消化道出血风险）中，在预防剂量的LMWH或UFH基础上加用抗血小板药物有可能降低死亡风险（ⅡbB）[17, 37]，而对于因COVID-19住院的危重症患者，抗血小板药物联合治疗剂量抗凝可能对其有害。
4 出院患者的抗血栓治疗
COVID-19患者出院后仍可能面临很高的不良后果风险，一些患者表现出残留高凝状态（D-二聚体升高）[38]和炎症反应（C反应蛋白升高）[39]，可能会增加出院后血栓栓塞事件和康复期死亡的风险。1项随机对照试验[40]显示，与不使用抗凝药物相比，预防性剂量的DOAC（利伐沙班）降低了非致命、致命性VTE风险，且不会显著增加出血风险。因此，对于具有持续性VTE危险因素 ［如国际医学静脉血栓栓塞预防注册登记（IMPROVE）评分≥19、D-二聚体高于正常上限］ 且无禁忌证（如出血、妊娠、哺乳期等）的患者，可考虑在出院后给予预防剂量利伐沙班约30 d，以降低VTE风险（ⅡbB）[38, 40]。
在《ISTH指南》中，纳入了相当多的新文献，提出了一些新的观点和理念，但仍存在一些无法解决的具体问题。期待更多的研究能够进行，以求指南的更新中能够基于这些研究得到更优质的证据，为临床实践提供更多指引。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：李志超、陈作观负责论文撰写，李拥军、陈作观负责论文选题、设计和校对。
