引用本文： 唐豪佑, 唐云辉, 贺鑫, 王芳, 任章霞. 基于AJCC TNM分期建立中晚期甲状腺髓样癌术后生存的列线图模型：SEER数据库分析. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(8): 944-950. doi: 10.7507/1007-9424.202304045 复制
甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一种罕见的起源于甲状腺滤泡旁细胞的恶性神经内分泌肿瘤，占所有甲状腺癌总数的1%～2%，但在甲状腺癌相关死亡中大约占13%[1]，相较于分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），MTC具有更强的侵袭性，预后较差，其中中晚期患者的预后更差。1项纳入3 315例MTC患者的大数据分析研究发现，根据目前的美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期系统，Ⅰ期总生存率为95%，Ⅱ期为91%，Ⅲ期为89%，Ⅳ期为68%[2-3]。手术切除是MTC治疗的基石，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南建议，MTC的标准外科手术是甲状腺全切除术及中央区淋巴结清扫术[4-5]，对于接受手术治疗的中晚期MTC患者而言，能够准确预测MTC患者术后的长期生存期，区分低风险和高风险患者，及时进行有效的临床手段干预显得十分重要[6]。
就目前预测MTC术后患者生存的相关模型研究而言，AJCC的TNM癌症分期系统仍然是使用最广泛的分期系统，但它们是在DTC的基础上发展而来，而MTC患者的预后与DTC存在较大差异，AJCC TNM分期对于预测MTC预后的准确性仍然存在较大争议[7-8]。对于预后较差的中晚期MTC患者，手术仍然是主要治疗方式，但是目前暂无相关模型用于准确预测中晚期MTC患者术后的长期生存。本研究拟通过SEER数据库的大数据分析，建立基于AJCC分期的中晚期MTC患者术后长期肿瘤特异性生存的预测模型。
1 资料和方法
1.1 研究对象
1.2 相关定义
甲状腺髓样癌肿瘤特异性生存（medullary thyroid carcinoma cancer-specific survival，MCSS）：指MTC术后死亡或随访结束，其中死亡是仅由MTC导致的死亡。淋巴结比值（lymph node ratio，LNR）：阳性淋巴结数占淋巴结清扫总数的比值。
1.3 统计学方法
采用X-tile软件 v 3.6.1确定年龄、LNR和肿瘤直径的最佳截取值。采用SPSS 25.0软件的χ2检验及秩和检验比较建模组及验证组的一般情况，采用Kaplan-Meier法计算建模组及验证组的5年和10年累积生存率，采用Lasso回归及交叉验证法、Cox比例风险回归分析确定中晚期MTC行甲状腺全切除及颈淋巴结清扫术后MCSS的危险因素。将筛选出的指标利用R 4.2中的glmnet、survival、timeROC等包构建列线图模型，利用一致性指数（C-index）、校准曲线（采用1 000次 Bootstrap自动抽样法）、时间依赖性ROC曲线检验及决策曲线分析（decision curve analysis，DSA）检验模型的准确性及实用性。检验水准α=0.05。
图1
示建模组与验证组患者的生存曲线
2 结果
2.1 建模组和验证组的一般资料比较
本研究纳入692例患者，按7∶3比例分为建模组484例和验证组208例，2组患者的年龄、性别、种族、AJCC TNM分期、LNR、肿瘤直径和肿瘤个数比较差异均无统计学差异（P＞0.05），见表1，故建模组与验证组的分组划分符合简单随机分组。建模组的5年和10年累积生存率分别为88.0%和76.4%，验证组分别为83.8%和75.0%，见图1。
表1
建模组和验证组患者的一般资料比较（例）
2.2 生存分析
先对建模组中7个变量进行单因素Cox比例风险回归分析，发现种族和肿瘤个数无统计学意义（P＞0.05），见表2。对剩余的5个变量进行Lasso回归分析及交叉验证，以排除相关变量之间的共线性问题（见图2a和2b），未发现进一步需排除的因素。将上述未排除的5个变量全部纳入多因素Cox比例风险回归分析后发现，年龄、AJCC TNM分期、LNR和肿瘤直径是中晚期MTC行甲状腺全切除术后MCSS的影响因素，其中年龄大、AJCC TNM 分期晚、LNR比值大、肿瘤直径大的患者，预后差（P＜0.05），见表2。
图2
示Lasso回归路径图及其交叉验证图，以及MCSS列线图及其验证结果
a：Lasso回归路径图；b：交叉验证图；c：MCSS的预测列线图；d、e：建模组预测中晚期MTC 5年（d）和10年（e）MCSS的校准曲线；f、g：验证组预测中晚期MTC的5年（f）和10年（g）MCSS的校准曲线；h～j：建模组中，构建的包含AJCC TNM分期的新模型（h）和仅含AJCC TNM分期预测模型（i）的时间依赖ROC曲线下面积比较（j）；k～m：验证组中，构建的新模型（k）和仅含AJCC TNM分期预测模型（l）的时间依赖性ROC曲线及其曲线下面积比较（m）；n、o：建模组中，构建的新模型和仅含AJCC TNM分期预测模型的5年（n）和10年（o）DSA曲线；p、q：验证组中，构建的新模型和仅含AJCC TNM分期预测模型的5年（p）和10年（q）DSA曲线
表2
基于建模组的单因素及多因素Cox比例风险回归分析结果
2.3 基于AJCC TNM 分期模型的构建
基于多因素Cox比例风险回归结果，AJCC TNM分期的HR值最高，故其是影响中晚期MTC患者甲状腺全切除术后MCSS最主要的影响因素。基于此，本研究以AJCC TNM 分期为基础，将有统计学意义的指标纳入R软件以建立中晚期MTC甲状腺全切除术后MCSS预测的列线图模型（后文简称新模型），用来预测其5和10年MCSS（图2c）。
2.4 基于AJCC TNM分期模型的验证
基于上述构建的列线图模型进行验证，发现建模组的C指数为0.827，验证组的C指数为0.866，提示该模型有良好的预测准确性；根据建模组及验证组的校准曲线（见图2d～2g）可知，该模型预测的5年和10年MCSS与实际的5年和10年MCSS保持良好的一致性。进一步进行时间依赖性ROC曲线分析，结果建模组中，基于AJCC TNM分期的新模型的5年和10年时间依赖性ROC曲线下面积分别为0.865 ［95%CI（0.817，0.913）］和0.845 ［95%CI（0.787，0.904）］，仅含AJCC TNM分期模型的5年和10年时间依赖性ROC曲线下面积分别为0.756 ［95%CI（0.697，0.815）］和0.728 ［95%CI（0.665，0.790）］；在验证组中，基于AJCC TNM分期的新模型的5年和10年时间依赖性ROC曲线下面积分别为0.866 ［95%CI（0.798，0.935）］ 和0.923 ［95%CI（0.863，0.983）］，仅含AJCC TNM分期模型的5年和10年时间依赖性ROC曲线下面积分别为0.703 ［95%CI（0.609，0.797）］和0.740 ［95%CI（0.646，0.834）］。在建模组及验证组中，建立的基于AJCC TNM分期的新模型对中晚期MTC术后MCSS的预测效果均高于仅含AJCC TNM分期模型（P＜0.05），见图2h～2m。
根据DCA曲线，建立的基于AJCC TNM分期的新模型与仅含AJCC TNM分期模型相比较，前者在患者术后5年和10年获得的净收益方面具有明显优势（见图2n～2q）。根据上述结果，本研究建立的基于AJCC TNM分期的新预后模型比仅含AJCC TNM分期的模型具有更好的准确性，更能使患者明显获益。
3 讨论
本研究对SEER数据中692例行甲状腺全切除术及淋巴结清扫的MTC患者进行分析研究，发现年龄、AJCC TNM分期、LNR和肿瘤直径是中晚期MTC行甲状腺全切除术后MCSS的危险因素，其中AJCC TNM分期的HR值总体最高，是最主要的影响因素，基于上述预测因子建立了包含AJCC TNM分期的预测患者术后MCSS的新预后模型。既往有研究[12-13]发现，在全国范围内，45岁以上的人群中，MTC发病率正在逐步上升，这类患者往往是中晚期患者，意味着更高的肿瘤负荷及更多的淋巴结侵犯。有研究者将年龄纳入MTC TNM分期系统，获得了更高的准确性及更准确的风险分层[14]，本研究将年龄分为≤47岁、48～71岁及≥72岁3个阶段，发现年龄仍是影响MTC患者术后MCSS的影响因素。LNR代表肿瘤转移性淋巴结切除比例，不仅代表了肿瘤的负荷，也反映了手术及病理诊断的质量[15]，目前已发现被用于预测多种肿瘤的预后结局[16-18]。1项纳入107例MTC术后患者的回顾性多中心研究表明，LNR与患者的肿瘤特征及预后有良好的相关性，并建议将LNR视为预测MTC结局的一个重要指标[19]。本研究也发现LNR是影响MTC患者术后MCSS的重要影响因素，与上述研究基本一致。AJCC TNM分期是被临床医生和医学科学工作者广泛认可的对于恶性肿瘤进行分期的标准方法，尽管存在争议，但仍有大量研究证实AJCC TNM分期系统是影响MTC的预后因素[20-21]。本研究发现AJCC TNM分期是中晚期MTC行甲状腺全切除术后MCSS的危险因素，与既往研究一致。肿瘤直径是影响MTC术后生存的另一个重要影响因素，既往研究发现，对于MTC而言，肿瘤直径大小与肿瘤复发风险呈正相关，从而影响患者术后生存[22-23]。本研究通过较大样本的数据分析，将肿瘤直径分为≤2.4 cm、2.5～4.7 cm及≥4.8 cm 3个阶段，证实其是影响MTC术后5年和10年MCSS的因素，与之前研究[22-23]结论一致。
本研究在AJCC TNM分期的基础上建立了中晚期MTC术后长期生存的预后模型，将AJCC TNM分期与患者年龄、LNR和肿瘤直径结合起来，既保留了AJCC TNM分期这一全世界公认的肿瘤分期标准方法，又整合年龄、LNR和肿瘤直径这些重要因素，建立了更加全面的预后模型。本研究通过一致性指数、校准曲线、时间依赖性ROC曲线、DSA发现建立的预后模型比仅含AJCC TNM分期的模型具有更好的准确性，更能使患者明显获益，更具实用性，且该模型用直观的图形展示出来，更加方便和简洁。根据该模型，可以更加精准地对高风险患者进行及时干预，早期加强辅助治疗，改善患者的预后。
当然，本研究仍存在一定的局限性：因SEER数据库的限制，本研究无法分析降钙素水平、遗传信息等可能影响患者预后的指标，同时SEER数据库中仅包含美国MTC数据，亚裔人群数据较少，对于中国人群代表性不足，导致结果存在一定偏倚，故该研究仍需要更大样本、多中心、前瞻性研究进一步验证。
4 小结
本研究在原有AJCC TNM分期的基础上，结合患者年龄、LNR和肿瘤直径因素，建立了更加精准的中晚期MTC术后MCSS预后模型，有助于指导个性化、全面的治疗决策，可用于临床实践中。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：唐豪佑负责论文选题及论文撰写；唐云辉、贺鑫和王芳负责文献收集、数据提取及数据分析；任章霞对文章的设计、撰写和修改给予指导。
伦理声明：SSER数据库属于全球公开且免费获取的数据库，故本研究不需要伦理审查。
甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一种罕见的起源于甲状腺滤泡旁细胞的恶性神经内分泌肿瘤，占所有甲状腺癌总数的1%～2%，但在甲状腺癌相关死亡中大约占13%[1]，相较于分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），MTC具有更强的侵袭性，预后较差，其中中晚期患者的预后更差。1项纳入3 315例MTC患者的大数据分析研究发现，根据目前的美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期系统，Ⅰ期总生存率为95%，Ⅱ期为91%，Ⅲ期为89%，Ⅳ期为68%[2-3]。手术切除是MTC治疗的基石，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南建议，MTC的标准外科手术是甲状腺全切除术及中央区淋巴结清扫术[4-5]，对于接受手术治疗的中晚期MTC患者而言，能够准确预测MTC患者术后的长期生存期，区分低风险和高风险患者，及时进行有效的临床手段干预显得十分重要[6]。
就目前预测MTC术后患者生存的相关模型研究而言，AJCC的TNM癌症分期系统仍然是使用最广泛的分期系统，但它们是在DTC的基础上发展而来，而MTC患者的预后与DTC存在较大差异，AJCC TNM分期对于预测MTC预后的准确性仍然存在较大争议[7-8]。对于预后较差的中晚期MTC患者，手术仍然是主要治疗方式，但是目前暂无相关模型用于准确预测中晚期MTC患者术后的长期生存。本研究拟通过SEER数据库的大数据分析，建立基于AJCC分期的中晚期MTC患者术后长期肿瘤特异性生存的预测模型。
1 资料和方法
1.1 研究对象
1.2 相关定义
甲状腺髓样癌肿瘤特异性生存（medullary thyroid carcinoma cancer-specific survival，MCSS）：指MTC术后死亡或随访结束，其中死亡是仅由MTC导致的死亡。淋巴结比值（lymph node ratio，LNR）：阳性淋巴结数占淋巴结清扫总数的比值。
1.3 统计学方法
采用X-tile软件 v 3.6.1确定年龄、LNR和肿瘤直径的最佳截取值。采用SPSS 25.0软件的χ2检验及秩和检验比较建模组及验证组的一般情况，采用Kaplan-Meier法计算建模组及验证组的5年和10年累积生存率，采用Lasso回归及交叉验证法、Cox比例风险回归分析确定中晚期MTC行甲状腺全切除及颈淋巴结清扫术后MCSS的危险因素。将筛选出的指标利用R 4.2中的glmnet、survival、timeROC等包构建列线图模型，利用一致性指数（C-index）、校准曲线（采用1 000次 Bootstrap自动抽样法）、时间依赖性ROC曲线检验及决策曲线分析（decision curve analysis，DSA）检验模型的准确性及实用性。检验水准α=0.05。
图1
示建模组与验证组患者的生存曲线
2 结果
2.1 建模组和验证组的一般资料比较
本研究纳入692例患者，按7∶3比例分为建模组484例和验证组208例，2组患者的年龄、性别、种族、AJCC TNM分期、LNR、肿瘤直径和肿瘤个数比较差异均无统计学差异（P＞0.05），见表1，故建模组与验证组的分组划分符合简单随机分组。建模组的5年和10年累积生存率分别为88.0%和76.4%，验证组分别为83.8%和75.0%，见图1。
表1
建模组和验证组患者的一般资料比较（例）
2.2 生存分析
先对建模组中7个变量进行单因素Cox比例风险回归分析，发现种族和肿瘤个数无统计学意义（P＞0.05），见表2。对剩余的5个变量进行Lasso回归分析及交叉验证，以排除相关变量之间的共线性问题（见图2a和2b），未发现进一步需排除的因素。将上述未排除的5个变量全部纳入多因素Cox比例风险回归分析后发现，年龄、AJCC TNM分期、LNR和肿瘤直径是中晚期MTC行甲状腺全切除术后MCSS的影响因素，其中年龄大、AJCC TNM 分期晚、LNR比值大、肿瘤直径大的患者，预后差（P＜0.05），见表2。
图2
示Lasso回归路径图及其交叉验证图，以及MCSS列线图及其验证结果
a：Lasso回归路径图；b：交叉验证图；c：MCSS的预测列线图；d、e：建模组预测中晚期MTC 5年（d）和10年（e）MCSS的校准曲线；f、g：验证组预测中晚期MTC的5年（f）和10年（g）MCSS的校准曲线；h～j：建模组中，构建的包含AJCC TNM分期的新模型（h）和仅含AJCC TNM分期预测模型（i）的时间依赖ROC曲线下面积比较（j）；k～m：验证组中，构建的新模型（k）和仅含AJCC TNM分期预测模型（l）的时间依赖性ROC曲线及其曲线下面积比较（m）；n、o：建模组中，构建的新模型和仅含AJCC TNM分期预测模型的5年（n）和10年（o）DSA曲线；p、q：验证组中，构建的新模型和仅含AJCC TNM分期预测模型的5年（p）和10年（q）DSA曲线
表2
基于建模组的单因素及多因素Cox比例风险回归分析结果
2.3 基于AJCC TNM 分期模型的构建
基于多因素Cox比例风险回归结果，AJCC TNM分期的HR值最高，故其是影响中晚期MTC患者甲状腺全切除术后MCSS最主要的影响因素。基于此，本研究以AJCC TNM 分期为基础，将有统计学意义的指标纳入R软件以建立中晚期MTC甲状腺全切除术后MCSS预测的列线图模型（后文简称新模型），用来预测其5和10年MCSS（图2c）。
2.4 基于AJCC TNM分期模型的验证
基于上述构建的列线图模型进行验证，发现建模组的C指数为0.827，验证组的C指数为0.866，提示该模型有良好的预测准确性；根据建模组及验证组的校准曲线（见图2d～2g）可知，该模型预测的5年和10年MCSS与实际的5年和10年MCSS保持良好的一致性。进一步进行时间依赖性ROC曲线分析，结果建模组中，基于AJCC TNM分期的新模型的5年和10年时间依赖性ROC曲线下面积分别为0.865 ［95%CI（0.817，0.913）］和0.845 ［95%CI（0.787，0.904）］，仅含AJCC TNM分期模型的5年和10年时间依赖性ROC曲线下面积分别为0.756 ［95%CI（0.697，0.815）］和0.728 ［95%CI（0.665，0.790）］；在验证组中，基于AJCC TNM分期的新模型的5年和10年时间依赖性ROC曲线下面积分别为0.866 ［95%CI（0.798，0.935）］ 和0.923 ［95%CI（0.863，0.983）］，仅含AJCC TNM分期模型的5年和10年时间依赖性ROC曲线下面积分别为0.703 ［95%CI（0.609，0.797）］和0.740 ［95%CI（0.646，0.834）］。在建模组及验证组中，建立的基于AJCC TNM分期的新模型对中晚期MTC术后MCSS的预测效果均高于仅含AJCC TNM分期模型（P＜0.05），见图2h～2m。
根据DCA曲线，建立的基于AJCC TNM分期的新模型与仅含AJCC TNM分期模型相比较，前者在患者术后5年和10年获得的净收益方面具有明显优势（见图2n～2q）。根据上述结果，本研究建立的基于AJCC TNM分期的新预后模型比仅含AJCC TNM分期的模型具有更好的准确性，更能使患者明显获益。
3 讨论
本研究对SEER数据中692例行甲状腺全切除术及淋巴结清扫的MTC患者进行分析研究，发现年龄、AJCC TNM分期、LNR和肿瘤直径是中晚期MTC行甲状腺全切除术后MCSS的危险因素，其中AJCC TNM分期的HR值总体最高，是最主要的影响因素，基于上述预测因子建立了包含AJCC TNM分期的预测患者术后MCSS的新预后模型。既往有研究[12-13]发现，在全国范围内，45岁以上的人群中，MTC发病率正在逐步上升，这类患者往往是中晚期患者，意味着更高的肿瘤负荷及更多的淋巴结侵犯。有研究者将年龄纳入MTC TNM分期系统，获得了更高的准确性及更准确的风险分层[14]，本研究将年龄分为≤47岁、48～71岁及≥72岁3个阶段，发现年龄仍是影响MTC患者术后MCSS的影响因素。LNR代表肿瘤转移性淋巴结切除比例，不仅代表了肿瘤的负荷，也反映了手术及病理诊断的质量[15]，目前已发现被用于预测多种肿瘤的预后结局[16-18]。1项纳入107例MTC术后患者的回顾性多中心研究表明，LNR与患者的肿瘤特征及预后有良好的相关性，并建议将LNR视为预测MTC结局的一个重要指标[19]。本研究也发现LNR是影响MTC患者术后MCSS的重要影响因素，与上述研究基本一致。AJCC TNM分期是被临床医生和医学科学工作者广泛认可的对于恶性肿瘤进行分期的标准方法，尽管存在争议，但仍有大量研究证实AJCC TNM分期系统是影响MTC的预后因素[20-21]。本研究发现AJCC TNM分期是中晚期MTC行甲状腺全切除术后MCSS的危险因素，与既往研究一致。肿瘤直径是影响MTC术后生存的另一个重要影响因素，既往研究发现，对于MTC而言，肿瘤直径大小与肿瘤复发风险呈正相关，从而影响患者术后生存[22-23]。本研究通过较大样本的数据分析，将肿瘤直径分为≤2.4 cm、2.5～4.7 cm及≥4.8 cm 3个阶段，证实其是影响MTC术后5年和10年MCSS的因素，与之前研究[22-23]结论一致。
本研究在AJCC TNM分期的基础上建立了中晚期MTC术后长期生存的预后模型，将AJCC TNM分期与患者年龄、LNR和肿瘤直径结合起来，既保留了AJCC TNM分期这一全世界公认的肿瘤分期标准方法，又整合年龄、LNR和肿瘤直径这些重要因素，建立了更加全面的预后模型。本研究通过一致性指数、校准曲线、时间依赖性ROC曲线、DSA发现建立的预后模型比仅含AJCC TNM分期的模型具有更好的准确性，更能使患者明显获益，更具实用性，且该模型用直观的图形展示出来，更加方便和简洁。根据该模型，可以更加精准地对高风险患者进行及时干预，早期加强辅助治疗，改善患者的预后。
当然，本研究仍存在一定的局限性：因SEER数据库的限制，本研究无法分析降钙素水平、遗传信息等可能影响患者预后的指标，同时SEER数据库中仅包含美国MTC数据，亚裔人群数据较少，对于中国人群代表性不足，导致结果存在一定偏倚，故该研究仍需要更大样本、多中心、前瞻性研究进一步验证。
4 小结
本研究在原有AJCC TNM分期的基础上，结合患者年龄、LNR和肿瘤直径因素，建立了更加精准的中晚期MTC术后MCSS预后模型，有助于指导个性化、全面的治疗决策，可用于临床实践中。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：唐豪佑负责论文选题及论文撰写；唐云辉、贺鑫和王芳负责文献收集、数据提取及数据分析；任章霞对文章的设计、撰写和修改给予指导。
伦理声明：SSER数据库属于全球公开且免费获取的数据库，故本研究不需要伦理审查。
