胆囊癌发病率和病死率不断上升，目前缺乏疗效确切的化学药物治疗方案，探索新的治疗靶点具有非常重要的现实意义。铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化物积累所导致的新型程序性细胞死亡形式，近年来它成为研究热点，在肝癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中的相关生物学机制已经开展了许多研究，而目前关于胆囊癌铁死亡相关研究仍较少，其相关机制需要进一步深入分析，这为探索治疗胆囊癌提供了新的研究方向。
引用本文： 刘飞, 李富宇. 铁死亡在胆囊癌中的最新研究近况. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(10): 1193-1194. doi: 10.7507/1007-9424.202308058 复制
胆囊癌是指起源于胆囊（包括胆囊底、体、颈及胆囊管）的恶性肿瘤[1]。胆囊癌是最常见的胆道系统恶性肿瘤，其发病率位居消化道恶性肿瘤第5位，且有逐年上升趋势。由于胆囊癌发病隐匿，易早期发生周围脏器和血管侵犯、淋巴结和远处转移，只有极小比例患者有机会接受根治性切除，即使根治性切除术后，肿瘤复发早、复发率高，并且缺乏疗效确切的化学药物治疗方案，其整体5年生存率低于5%[2-3]；而且以基因检测为导向的靶向治疗和免疫治疗目前尚处于探索阶段，因此，有必要深入探究其关键分子机制，寻找胆囊癌新的诊断和治疗靶点，提供新的临床治疗途径。
目前，随着细胞死亡相关研究的进一步深入，靶向或诱导肿瘤细胞死亡的铁死亡已被视为一种新的治疗方法。有研究[4]报道，铁代谢的失衡可以影响肿瘤的生长，病理性铁积累可引起细胞的氧化损伤甚至死亡。铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化物积累所导致的新型程序性细胞死亡形式，它不同于细胞凋亡、坏死、焦亡、自噬等[5]，主要是由铁超载和活性氧累积引起的。线粒体是铁利用、分解代谢和合成代谢途径的主要细胞器，细胞发生铁死亡时线粒体会呈现特征性的改变，如体积缩小、膜密度增加、嵴减少或消失、外膜破裂等。
已有文献[6]报道，铁死亡参与多种肿瘤如肝癌、乳腺癌、胰腺癌等的调节。但目前胆囊癌相关的研究仍较少。近来有研究[7]通过分析GEO数据库（GSE74048）中3对胆囊癌和癌旁组织筛选出626个差异表达基因，其中465个差异表达基因下调和161个差异表达基因上调，进一步通过生物信息学和实验分析发现，胆囊癌中敲除转录因子AP-2α（transcription factor AP-2 alpha，TFAP2A）可以抑制核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）的表达而促进铁死亡，提示TFAP2A在胆囊癌细胞铁死亡中起着至关重要的作用，是潜在的胆囊癌治疗的靶点。另有研究[8]发现，蛋白激酶B（又称Akt）激活介导Sirtuin 3（SIRT3）对酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）的调控，从而诱导胆囊癌铁死亡，SIRT3可以通过上调ACSL4诱导胆囊癌细胞铁死亡，但具体机制尚不清楚。此外，近期有研究[9]表明，Runt相关转录因子3（Runt-related transcription factor 3，RUNX3）可以通过激活生长抑制剂1转录从而以P53依赖的方式抑制溶质载体家族7成员11诱导胆囊癌铁死亡。从以上研究结果提示，TFAP2A、SIRT3和RUNX3在胆囊癌铁死亡中发挥了关键作用，可能有助于开发胆囊癌的潜在治疗靶点，但是目前尚缺乏针对胆囊癌上述靶点的药物，有待进一步研究。
随着研究的进展，有研究[10-11]表明，石胆酸[10]和异甘草素[11]可诱导胆囊癌细胞发生铁死亡。用石胆酸处理胆囊癌细胞系后降低了谷氨酰胺酶表达、谷氨酰胺消耗、还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸比值，导致细胞铁死亡[10]。异甘草素主要通过激活p62-Keap1-Nrf2-血红素加氧酶1（heme-oxygenase 1，HMOX1）信号通路，下调谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）在体外和体内诱导胆囊癌细胞发生铁死亡。HMOX1和GPX4两种分子都参与协调调节铁含量、活性氧和脂质过氧化物积累的两种不同的关键途径，使肿瘤细胞容易出现铁死亡[11]。
总之，铁死亡是近年来发现的一种新型程序性细胞死亡形式，也是目前研究的热点。关于肝癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中铁死亡的生物学机制已经开展了许多研究，并推动了这些肿瘤治疗的新进展。胆囊癌中铁死亡调控机制已有初步研究，但仍较少，其相关机制需要进一步深入分析，这为探索治疗胆囊癌提供了新的研究方向。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：刘飞参与资料收集和起草文章；李富宇参与文章设计和修改。
胆囊癌是指起源于胆囊（包括胆囊底、体、颈及胆囊管）的恶性肿瘤[1]。胆囊癌是最常见的胆道系统恶性肿瘤，其发病率位居消化道恶性肿瘤第5位，且有逐年上升趋势。由于胆囊癌发病隐匿，易早期发生周围脏器和血管侵犯、淋巴结和远处转移，只有极小比例患者有机会接受根治性切除，即使根治性切除术后，肿瘤复发早、复发率高，并且缺乏疗效确切的化学药物治疗方案，其整体5年生存率低于5%[2-3]；而且以基因检测为导向的靶向治疗和免疫治疗目前尚处于探索阶段，因此，有必要深入探究其关键分子机制，寻找胆囊癌新的诊断和治疗靶点，提供新的临床治疗途径。
目前，随着细胞死亡相关研究的进一步深入，靶向或诱导肿瘤细胞死亡的铁死亡已被视为一种新的治疗方法。有研究[4]报道，铁代谢的失衡可以影响肿瘤的生长，病理性铁积累可引起细胞的氧化损伤甚至死亡。铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化物积累所导致的新型程序性细胞死亡形式，它不同于细胞凋亡、坏死、焦亡、自噬等[5]，主要是由铁超载和活性氧累积引起的。线粒体是铁利用、分解代谢和合成代谢途径的主要细胞器，细胞发生铁死亡时线粒体会呈现特征性的改变，如体积缩小、膜密度增加、嵴减少或消失、外膜破裂等。
已有文献[6]报道，铁死亡参与多种肿瘤如肝癌、乳腺癌、胰腺癌等的调节。但目前胆囊癌相关的研究仍较少。近来有研究[7]通过分析GEO数据库（GSE74048）中3对胆囊癌和癌旁组织筛选出626个差异表达基因，其中465个差异表达基因下调和161个差异表达基因上调，进一步通过生物信息学和实验分析发现，胆囊癌中敲除转录因子AP-2α（transcription factor AP-2 alpha，TFAP2A）可以抑制核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）的表达而促进铁死亡，提示TFAP2A在胆囊癌细胞铁死亡中起着至关重要的作用，是潜在的胆囊癌治疗的靶点。另有研究[8]发现，蛋白激酶B（又称Akt）激活介导Sirtuin 3（SIRT3）对酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）的调控，从而诱导胆囊癌铁死亡，SIRT3可以通过上调ACSL4诱导胆囊癌细胞铁死亡，但具体机制尚不清楚。此外，近期有研究[9]表明，Runt相关转录因子3（Runt-related transcription factor 3，RUNX3）可以通过激活生长抑制剂1转录从而以P53依赖的方式抑制溶质载体家族7成员11诱导胆囊癌铁死亡。从以上研究结果提示，TFAP2A、SIRT3和RUNX3在胆囊癌铁死亡中发挥了关键作用，可能有助于开发胆囊癌的潜在治疗靶点，但是目前尚缺乏针对胆囊癌上述靶点的药物，有待进一步研究。
随着研究的进展，有研究[10-11]表明，石胆酸[10]和异甘草素[11]可诱导胆囊癌细胞发生铁死亡。用石胆酸处理胆囊癌细胞系后降低了谷氨酰胺酶表达、谷氨酰胺消耗、还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸比值，导致细胞铁死亡[10]。异甘草素主要通过激活p62-Keap1-Nrf2-血红素加氧酶1（heme-oxygenase 1，HMOX1）信号通路，下调谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）在体外和体内诱导胆囊癌细胞发生铁死亡。HMOX1和GPX4两种分子都参与协调调节铁含量、活性氧和脂质过氧化物积累的两种不同的关键途径，使肿瘤细胞容易出现铁死亡[11]。
总之，铁死亡是近年来发现的一种新型程序性细胞死亡形式，也是目前研究的热点。关于肝癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中铁死亡的生物学机制已经开展了许多研究，并推动了这些肿瘤治疗的新进展。胆囊癌中铁死亡调控机制已有初步研究，但仍较少，其相关机制需要进一步深入分析，这为探索治疗胆囊癌提供了新的研究方向。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：刘飞参与资料收集和起草文章；李富宇参与文章设计和修改。