引用本文： 刘虹, 陈娟, 余慧珍, 王铁霖, 王彬, 王浩斌, 吴剑. 1例误诊为非哺乳期乳腺炎的原发性乳腺血管肉瘤并文献复习. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(12): 1488-1492. doi: 10.7507/1007-9424.202308075 复制
乳腺原发性血管肉瘤为罕见的乳腺恶性病变，乳腺血管肉瘤分为了原发性血管肉瘤和继发性血管肉瘤。原发性乳腺血管肉瘤为发生在乳腺实质内的病变，多发生在年轻患者，在乳腺所有的恶性肿瘤中发病率为0.04%[1]。 有研究[2]认为，继发性乳腺血管肉瘤常发生于乳腺癌放射治疗后，中位时间为8.2年，在治疗后30年内发病风险持续增加，且肿瘤呈现出更强的侵袭性。乳腺血管肉瘤无特征性的临床表现，易误诊致延误治疗。笔者现报道1例误诊为非哺乳期乳腺炎的原发性乳腺血管肉瘤患者的诊治经过并结合对文献资料的总结分析，旨在提升临床对乳腺血管肉瘤的诊疗水平。
1 病例资料
患者，女，34岁，无恶性肿瘤家族史。患者于入院前1+ 年（2021年2月）出现左侧乳房隐痛就诊于当地医院，诊断考虑为非哺乳期乳腺炎，予以口服“乳癖消及小金丸”治疗1个月后，左侧乳房疼痛缓解后停药。停药后4个月（2021年7月）再次出现左侧乳房肿痛且较前加重，到当地市级医院就诊。查体：左侧乳房8～11点处可扪及6 cm×6 cm大质韧包块，边界不清，局部有轻压痛，无红肿及波动感。行钼靶X线摄片检查提示：左乳内份多发局灶不对称致密影，内下象限后部结构稍扭曲，乳晕皮肤增厚，腋前区淋巴结增大，考虑非哺乳期乳腺炎。行彩超引导下左侧乳腺病变区域穿刺活检术，术后病理结果提示左乳穿刺标本间质内散在较多血管增生及少量淋巴细胞浸润，局灶血管呈瘤样增生。给予泼尼松10 mg口服，2次/d，治疗2个月后左侧乳房胀痛无明显好转自行停药，就诊于当地三甲医院（2022年6月），行彩超检查提示左侧乳腺中央区及7～11点处查见数个减弱回声区，较大者位于9～11点处，大小为40 mm×16 mm×39 mm，部分区域紧贴皮肤，部分减弱回声区可见相通；左侧乳腺减弱回声区诊断考虑炎性？BI-RADS 4a类。随后患者来笔者所在医院就诊。查体：左侧乳腺内上象限可扪及范围为7 cm×6 cm质韧增厚腺体团块，边界不清，左侧乳腺11点距离乳头3 cm处皮肤可见青紫点，诊断考虑左侧乳腺炎伴少许脓肿形成。遂在彩超引导下行左侧乳腺脓肿切开引流置管术（2022年7月）。术中见：左侧乳腺10～12点处腺体层中间可见坏死炎性组织，未见明显脓性分泌物；刮除坏死炎性组织，取部分病灶组织送病理学检查，病理学检查结果提示左侧乳腺慢性炎症伴肉芽组织增生。术后2周左侧乳腺11点皮肤青紫处逐渐变红，形成突出于皮肤表面1.5 cm×1.5 cm大隆起样质软病变。2周后患者再次到笔者所在医院复诊，查体见左侧乳腺11点处皮肤病灶增大为2.5 cm×2.5 cm，质软，边界清楚，无压痛（图1a）。予以行左乳皮肤肿物穿刺活检术。术后病理结果显示：左侧穿刺组织查见增生薄壁小血管伴分支、吻合、局部形成不良，向乳腺实质及脂肪组织内穿插、分割生长，倾向乳腺高分化血管肉瘤。
图1
示患者查体所见、乳腺彩超检查结果以及手术切除标本大体观和病理学检查结果
a：查体所见原发性乳腺血管肉瘤外观；b～e：乳腺彩超检查提示皮肤肿块（b）和乳腺内病灶（c）血供丰富，皮肤肿块（d）和乳腺内病灶（e）弹性成像提示肿块质软，评分2分；f：手术切除标本大体观；g～i：病理学检查结果。皮肤真皮见异型薄壁血管（g，HE ×40）；增生血管呈分支、吻合改变，分割正常乳腺组织及周围脂肪，局部形成不良伴实性区域形成（h，HE ×40）；高倍镜下见血管内皮细胞轻到中度异型（i，HE ×400）
术前辅助检查：① 乳腺彩超：左侧乳腺10～11点处皮肤层探及范围为3.5 cm×1.9 cm大稍低回声区，内部回声不均匀，向腺体层浸润，边界不清，左乳腺体层回声杂乱不均匀，可见多处片状及多处条状低回声区相互交通，脂肪层回声增强，左侧乳腺内探及丰富的血流信号。左侧腋窝淋巴结肿大，结构异常（图1b～1e）。② 胸部CT：见示左侧乳腺混杂密度肿物，最大截面为94 mm×54 mm，左侧腋窝淋巴结略肿大。③ 乳腺MRI：示左侧乳腺增大，皮肤增厚，其内可见团块状异常信号影，较大界面范围为98 mm×55 mm×90 mm大，T1WI呈低信号，T2WI呈混杂高信号，增强扫描呈无均匀强化，动态增强扫描呈持续强化，时间-信号强度曲线示2 min内呈快速强化，流入型曲线。弥散成像示左乳皮下团块影及内上象限肿块呈高信号影，左侧腋窝淋巴结增大。术前行头颅CT、胸腹部CT和全身骨扫描未见确切肿瘤转移。遂在全身麻醉下行左侧乳腺单纯切除术+左侧腋窝前哨淋巴结活检术（2022年8月15日）。术后病理学检查结果提示：左侧乳腺中分化血管肉瘤、侵及皮肤真皮层，肿瘤大小为8 cm×7 cm×4.8 cm，肿瘤内、外、上、下、基底各个切缘未见肿瘤累及（图1f～1i）。左侧腋窝前哨淋巴结8枚，未见肿瘤累及。免疫组化结果：广谱细胞角蛋白（–），Bcl-2 （+、局灶），平滑肌特异蛋白（+、个别细胞），黑素瘤相关抗原（–），神经特异性蛋白（–），平滑肌肌动蛋白（+、局部），CD34（+），CD31（+），结蛋白（+），信号转导和转录激活因子6（–），钙调结合蛋白（+），雌激素受体（–），孕激素受体（–），p53：野生型，Ki-67（+、20%）。
术后患者恢复顺利，出院后于外院行白蛋白紫杉醇方案化疗6次，化疗结束后行左侧胸壁放疗（总剂量5 000 cGy，共25次）。患者于术后6个月（2023年1月15日）出现腰背部胀痛，复查腹部CT提示子宫后方见大小为65 mm×44 mm囊性密度结节灶，其内可疑少许出血；多个胸腰椎及右侧髂骨多发转移灶并部分病理性骨折。给予地舒单抗治疗骨转移。患者于术后11个月（2023年6月）突发剧烈腹痛伴休克，考虑腹腔内转移肿瘤破裂大出血，抢救无效死亡。
2 文献资料
手术为主要的治疗方式。51例患者接受手术治疗，手术方式：行乳房单纯切除术26例，行肿块切除术2例，行乳房单纯切除术+腋窝前哨淋巴结活检术6例，行乳房单纯切除术+腋窝淋巴结清扫术12例，行乳腺部分切除术或保乳切除术4例，侵犯胸大肌行乳房单纯切除术+腋窝前哨淋巴结活检术+胸大小肌切除术1例。5例未报道是否手术。在后续治疗中，实施化疗24例，未化疗7例，行新辅助化疗3例，22例未报道是否化疗；实施放疗15例，未行放疗14例，27例未报道是否行放疗；行靶向治疗3例，行白介素2治疗1例，新辅助化疗加用普萘洛尔治疗1例。随访中最短于术后2个月则出现疾病进展，最长随访至术后9年；至文献发表有12例存活，15例死亡（死于全身多处转移引起的并发症）；6例失访，23例未报道随访结果。
3 讨论
3.1 临床表现
原发性乳腺血管肉瘤无特异性的临床表现，多表现为单侧乳房内呈侵袭性无痛性生长的肿块，引起乳房皮肤红斑、青紫，少数表现乳房弥漫性肿大或肿胀[3]。容易误诊，误诊原因中皮肤改变可能被误认为乳房挫伤引起的瘀血，乳房的肿胀可能被误认为炎性病变[4]，可移动性的包块可能被误认为巨大纤维腺瘤[5]。因此需警惕乳房皮肤颜色改变，并对乳腺炎患者治疗3周后复查，若提示肿块增大，建议再次行空芯针穿刺活检避免误诊[6]。继发性乳腺血管肉瘤可出现独特皮肤蓝色略带紫色的多灶性改变，伴皮肤增厚及水肿。当患者有乳腺癌病史且接受过放疗，出现持续的蓝/紫色皮肤病变时，需警惕放射性血管肉瘤的可能，对皮肤病变的活检可提供高级别的组织学检查以明确诊断[7]。
3.2 影像学表现
超声与乳腺X线摄像均无特异性表现，超声可显示为乳腺严重的炎性改变，乳腺实质内可见多处液性暗区，皮肤及脂肪层回声增厚[4]。乳腺X线摄像可显示乳腺弥漫性不对称，累及2个或2个象限以上的改变[8]，而对比增强乳腺X线摄像可以发现继发性乳腺血管肉瘤出现的新的皮肤增厚样改变，为进一步活检提供依据[9]。MRI在乳腺血管肉瘤诊断中具有重要的意义，主要表现为T1低信号不均一，T2高信号。动态对比增强的特征包括在延迟阶段有或没有冲洗的早期增强，以及一些中心区域没有增强[10]，并可以通过高级别肿瘤的快速强化和洗脱来确定病变范围[11]。MRI也可能显示为特发性肉芽肿性乳腺炎的表现，可联合超声造影，出现血管肉瘤增强的形态和血流动力学特征[12]，可以帮助诊断以避免误诊。
3.3 诊断方式
原发性乳腺血管肉瘤和继发性乳腺血管肉瘤无明显组织学差异[13]。血管源性的肿瘤，行空芯针穿刺活检易出血，可能出现假阴性结果[14]，不建议作为血管肉瘤的首选确诊方式。而术中冰冻病理活检也不易区分良性的血管瘤与高分化的血管肉瘤[15]。 若提示为血管源性病变时，需首先警惕血管肉瘤的可能。血管肉瘤可表现为导管周围血管结构明显炎症，呈浸润性生长模式，但无明显恶性肿瘤表现，而分化良好的血管区域不易发现[16]，是误诊为乳腺炎的重要原因。免疫组化显示肿瘤细胞主要表达CD31、CD34、Friend白血病整合素1转录因子和成红细胞转化特异性相关基因，通过上皮和血管内皮标记，能与血管肉瘤样化生性乳腺癌、恶性黑色素瘤、低分化乳腺癌、恶性分叶状肉瘤等相鉴别[15, 17]。血管肉瘤在同一个肿瘤中可能存在不同的分级模式，需对整个肿瘤进行明确的分级[18]。
3.4 治疗
确诊乳腺血管肉瘤后建议尽快手术治疗。原发性乳腺血管肉瘤手术方式主要为乳房全切除术和保乳手术，手术中切缘阴性或阳性是影响复发与预后的重要因素[19]。在27例切缘阴性的病例中，切缘 <5 mm的患者局部复发率为33%，高于切缘 ≥5 mm患者的复发率（11%） [20]。两种术式的无复发存活率和总存活率无统计学差异[21]，但没有足够的证据推荐保乳手术的常规应用[22]。在制定手术策略时，需考虑血管肉瘤易引起乳房多灶性病变的可能，结合影像学评估以达到完全的切除[23]。马榕等[24]建议对于原发性乳腺血管肉瘤，首次手术治疗至少建议行全乳房切除术，可以最大程度地控制局部复发。Herb等[25]对298例原发性乳腺血管肉瘤进行区域淋巴结评估，其中有15例淋巴结阳性，提示5%的患者可能出现转移，故腋窝淋巴结清扫不作为常规的手术方式选择。
是否对乳腺血管肉瘤进行放化疗仍存在争议。分析166例原发性乳腺血管肉瘤患者临床病理特征与生存情况，发现辅助化疗和放疗对患者的预后无显著影响[26]，但仍有50%以上的肿瘤学专家建议化疗，92%的放射学专家建议放疗[27]。初始化疗方案建议以紫杉醇和蒽环类为基础，治疗后复发或转移患者首选吉西他滨[28]。Lewcun等[29]采用阿霉素联合紫杉醇及顺铂化疗方案治疗原发性乳腺血管肉瘤，达到病理完全缓解。在1例先后接受了异环磷酰胺联合表柔比星化疗、局部放疗、紫杉醇化疗后出现胸膜、肝及脾脏转移的原发性乳腺血管肉瘤，吉西他滨单药治疗4个月后达到临床完全缓解[30]。 Kronenfeld等[31]对纳入的22例Ⅰ ～Ⅲ期原发性乳腺血管肉瘤或继发性乳腺血管肉瘤患者采用化疗、放疗和手术结合的多模式治疗方案，可获得长期生存。其中新辅助化疗可致病理完全缓解（pathological complete remission， PCR），但PCR的持久性需进一步评估，以了解这些患者的最佳治疗方法。对继发性乳腺血管肉瘤，电化疗配合博来霉素可能是一种有效的治疗皮肤和皮下肿瘤结节的方法[28, 32]。靶向治疗中络氨酸激酶抑制剂索拉非尼在复发或转移的血管肉瘤中表现出活性，但浅表型和内脏型血管肉瘤获益有限，而化疗加用贝伐珠单抗的无病生存率（disease-free-survival，DFS）和总生存率（overall survival，OS）无显著改善，暂不推荐用于治疗[33]。皮肤血管肉瘤治疗中单用细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂达到完全缓解，也确定了靶向免疫治疗在血管肉瘤中的应用前景[34]。
3.5 预后
乳腺血管肉瘤侵袭性强，复发率高，预后差，主要通过血行转移至肝、肺，也可转移至患侧腋窝淋巴结及锁骨上淋巴结[35]。区域淋巴结阳性的患者表现出更差的生存率[25]。Kim等[36]通过分析15例原发性乳腺血管肉瘤的病理特征，发现低级别患者生存率明显高于高级别患者，提示组织学分级是可靠的生存预测指标，主要影响DFS，但不能预测OS[37]。高级别肿瘤及肿瘤直径 ＞5 cm时，生存结果较差[38]。乳腺癌术后淋巴结水肿不是一个重要的预后因素，但乳腺血管肉瘤出现复发后，距离死亡的时间较短[39]。
3.6 结论
乳腺血管肉瘤模仿了乳腺多种良性疾病的生长模式，辅助检查也无特征性改变，易误诊误治。非哺乳期乳腺炎发病率的迅速增加，仅有乳房肿胀或肿块时易忽略鉴别诊断。本例患者给与抗生素或激素等交替治疗后无效，皮肤出现瘀斑应及时调整治疗方案；对首次穿刺示局灶血管瘤样增生应行免疫组化检查，再次活检时对脓肿壁坏死组织未充分取样；腹腔肿物出现后未再次确诊并治疗，术后存活时间仅10个月。本例患者历时18个月，经过3家三甲医院，均初诊为非哺乳期乳腺炎，经第3次病理活检最终确诊，也提示临床医生对于乳腺血管肉瘤的诊治经验不足。乳腺血管肉瘤恶性程度高，远期生存率低，结合临床表现及辅助检查确诊后应尽早治疗，以改善预后。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：刘虹和王铁霖参与病例资料收集和文章撰写；吴剑、王浩斌和王彬参与手术完成及治疗；陈娟参与病理诊断；余慧珍参与超声诊断。
伦理声明：本研究已通过成都市第三人民医院伦理审查委员会的审批，批文编号：成都三院伦2023-S-196。
乳腺原发性血管肉瘤为罕见的乳腺恶性病变，乳腺血管肉瘤分为了原发性血管肉瘤和继发性血管肉瘤。原发性乳腺血管肉瘤为发生在乳腺实质内的病变，多发生在年轻患者，在乳腺所有的恶性肿瘤中发病率为0.04%[1]。 有研究[2]认为，继发性乳腺血管肉瘤常发生于乳腺癌放射治疗后，中位时间为8.2年，在治疗后30年内发病风险持续增加，且肿瘤呈现出更强的侵袭性。乳腺血管肉瘤无特征性的临床表现，易误诊致延误治疗。笔者现报道1例误诊为非哺乳期乳腺炎的原发性乳腺血管肉瘤患者的诊治经过并结合对文献资料的总结分析，旨在提升临床对乳腺血管肉瘤的诊疗水平。
1 病例资料
患者，女，34岁，无恶性肿瘤家族史。患者于入院前1+ 年（2021年2月）出现左侧乳房隐痛就诊于当地医院，诊断考虑为非哺乳期乳腺炎，予以口服“乳癖消及小金丸”治疗1个月后，左侧乳房疼痛缓解后停药。停药后4个月（2021年7月）再次出现左侧乳房肿痛且较前加重，到当地市级医院就诊。查体：左侧乳房8～11点处可扪及6 cm×6 cm大质韧包块，边界不清，局部有轻压痛，无红肿及波动感。行钼靶X线摄片检查提示：左乳内份多发局灶不对称致密影，内下象限后部结构稍扭曲，乳晕皮肤增厚，腋前区淋巴结增大，考虑非哺乳期乳腺炎。行彩超引导下左侧乳腺病变区域穿刺活检术，术后病理结果提示左乳穿刺标本间质内散在较多血管增生及少量淋巴细胞浸润，局灶血管呈瘤样增生。给予泼尼松10 mg口服，2次/d，治疗2个月后左侧乳房胀痛无明显好转自行停药，就诊于当地三甲医院（2022年6月），行彩超检查提示左侧乳腺中央区及7～11点处查见数个减弱回声区，较大者位于9～11点处，大小为40 mm×16 mm×39 mm，部分区域紧贴皮肤，部分减弱回声区可见相通；左侧乳腺减弱回声区诊断考虑炎性？BI-RADS 4a类。随后患者来笔者所在医院就诊。查体：左侧乳腺内上象限可扪及范围为7 cm×6 cm质韧增厚腺体团块，边界不清，左侧乳腺11点距离乳头3 cm处皮肤可见青紫点，诊断考虑左侧乳腺炎伴少许脓肿形成。遂在彩超引导下行左侧乳腺脓肿切开引流置管术（2022年7月）。术中见：左侧乳腺10～12点处腺体层中间可见坏死炎性组织，未见明显脓性分泌物；刮除坏死炎性组织，取部分病灶组织送病理学检查，病理学检查结果提示左侧乳腺慢性炎症伴肉芽组织增生。术后2周左侧乳腺11点皮肤青紫处逐渐变红，形成突出于皮肤表面1.5 cm×1.5 cm大隆起样质软病变。2周后患者再次到笔者所在医院复诊，查体见左侧乳腺11点处皮肤病灶增大为2.5 cm×2.5 cm，质软，边界清楚，无压痛（图1a）。予以行左乳皮肤肿物穿刺活检术。术后病理结果显示：左侧穿刺组织查见增生薄壁小血管伴分支、吻合、局部形成不良，向乳腺实质及脂肪组织内穿插、分割生长，倾向乳腺高分化血管肉瘤。
图1
示患者查体所见、乳腺彩超检查结果以及手术切除标本大体观和病理学检查结果
a：查体所见原发性乳腺血管肉瘤外观；b～e：乳腺彩超检查提示皮肤肿块（b）和乳腺内病灶（c）血供丰富，皮肤肿块（d）和乳腺内病灶（e）弹性成像提示肿块质软，评分2分；f：手术切除标本大体观；g～i：病理学检查结果。皮肤真皮见异型薄壁血管（g，HE ×40）；增生血管呈分支、吻合改变，分割正常乳腺组织及周围脂肪，局部形成不良伴实性区域形成（h，HE ×40）；高倍镜下见血管内皮细胞轻到中度异型（i，HE ×400）
术前辅助检查：① 乳腺彩超：左侧乳腺10～11点处皮肤层探及范围为3.5 cm×1.9 cm大稍低回声区，内部回声不均匀，向腺体层浸润，边界不清，左乳腺体层回声杂乱不均匀，可见多处片状及多处条状低回声区相互交通，脂肪层回声增强，左侧乳腺内探及丰富的血流信号。左侧腋窝淋巴结肿大，结构异常（图1b～1e）。② 胸部CT：见示左侧乳腺混杂密度肿物，最大截面为94 mm×54 mm，左侧腋窝淋巴结略肿大。③ 乳腺MRI：示左侧乳腺增大，皮肤增厚，其内可见团块状异常信号影，较大界面范围为98 mm×55 mm×90 mm大，T1WI呈低信号，T2WI呈混杂高信号，增强扫描呈无均匀强化，动态增强扫描呈持续强化，时间-信号强度曲线示2 min内呈快速强化，流入型曲线。弥散成像示左乳皮下团块影及内上象限肿块呈高信号影，左侧腋窝淋巴结增大。术前行头颅CT、胸腹部CT和全身骨扫描未见确切肿瘤转移。遂在全身麻醉下行左侧乳腺单纯切除术+左侧腋窝前哨淋巴结活检术（2022年8月15日）。术后病理学检查结果提示：左侧乳腺中分化血管肉瘤、侵及皮肤真皮层，肿瘤大小为8 cm×7 cm×4.8 cm，肿瘤内、外、上、下、基底各个切缘未见肿瘤累及（图1f～1i）。左侧腋窝前哨淋巴结8枚，未见肿瘤累及。免疫组化结果：广谱细胞角蛋白（–），Bcl-2 （+、局灶），平滑肌特异蛋白（+、个别细胞），黑素瘤相关抗原（–），神经特异性蛋白（–），平滑肌肌动蛋白（+、局部），CD34（+），CD31（+），结蛋白（+），信号转导和转录激活因子6（–），钙调结合蛋白（+），雌激素受体（–），孕激素受体（–），p53：野生型，Ki-67（+、20%）。
术后患者恢复顺利，出院后于外院行白蛋白紫杉醇方案化疗6次，化疗结束后行左侧胸壁放疗（总剂量5 000 cGy，共25次）。患者于术后6个月（2023年1月15日）出现腰背部胀痛，复查腹部CT提示子宫后方见大小为65 mm×44 mm囊性密度结节灶，其内可疑少许出血；多个胸腰椎及右侧髂骨多发转移灶并部分病理性骨折。给予地舒单抗治疗骨转移。患者于术后11个月（2023年6月）突发剧烈腹痛伴休克，考虑腹腔内转移肿瘤破裂大出血，抢救无效死亡。
2 文献资料
手术为主要的治疗方式。51例患者接受手术治疗，手术方式：行乳房单纯切除术26例，行肿块切除术2例，行乳房单纯切除术+腋窝前哨淋巴结活检术6例，行乳房单纯切除术+腋窝淋巴结清扫术12例，行乳腺部分切除术或保乳切除术4例，侵犯胸大肌行乳房单纯切除术+腋窝前哨淋巴结活检术+胸大小肌切除术1例。5例未报道是否手术。在后续治疗中，实施化疗24例，未化疗7例，行新辅助化疗3例，22例未报道是否化疗；实施放疗15例，未行放疗14例，27例未报道是否行放疗；行靶向治疗3例，行白介素2治疗1例，新辅助化疗加用普萘洛尔治疗1例。随访中最短于术后2个月则出现疾病进展，最长随访至术后9年；至文献发表有12例存活，15例死亡（死于全身多处转移引起的并发症）；6例失访，23例未报道随访结果。
3 讨论
3.1 临床表现
原发性乳腺血管肉瘤无特异性的临床表现，多表现为单侧乳房内呈侵袭性无痛性生长的肿块，引起乳房皮肤红斑、青紫，少数表现乳房弥漫性肿大或肿胀[3]。容易误诊，误诊原因中皮肤改变可能被误认为乳房挫伤引起的瘀血，乳房的肿胀可能被误认为炎性病变[4]，可移动性的包块可能被误认为巨大纤维腺瘤[5]。因此需警惕乳房皮肤颜色改变，并对乳腺炎患者治疗3周后复查，若提示肿块增大，建议再次行空芯针穿刺活检避免误诊[6]。继发性乳腺血管肉瘤可出现独特皮肤蓝色略带紫色的多灶性改变，伴皮肤增厚及水肿。当患者有乳腺癌病史且接受过放疗，出现持续的蓝/紫色皮肤病变时，需警惕放射性血管肉瘤的可能，对皮肤病变的活检可提供高级别的组织学检查以明确诊断[7]。
3.2 影像学表现
超声与乳腺X线摄像均无特异性表现，超声可显示为乳腺严重的炎性改变，乳腺实质内可见多处液性暗区，皮肤及脂肪层回声增厚[4]。乳腺X线摄像可显示乳腺弥漫性不对称，累及2个或2个象限以上的改变[8]，而对比增强乳腺X线摄像可以发现继发性乳腺血管肉瘤出现的新的皮肤增厚样改变，为进一步活检提供依据[9]。MRI在乳腺血管肉瘤诊断中具有重要的意义，主要表现为T1低信号不均一，T2高信号。动态对比增强的特征包括在延迟阶段有或没有冲洗的早期增强，以及一些中心区域没有增强[10]，并可以通过高级别肿瘤的快速强化和洗脱来确定病变范围[11]。MRI也可能显示为特发性肉芽肿性乳腺炎的表现，可联合超声造影，出现血管肉瘤增强的形态和血流动力学特征[12]，可以帮助诊断以避免误诊。
3.3 诊断方式
原发性乳腺血管肉瘤和继发性乳腺血管肉瘤无明显组织学差异[13]。血管源性的肿瘤，行空芯针穿刺活检易出血，可能出现假阴性结果[14]，不建议作为血管肉瘤的首选确诊方式。而术中冰冻病理活检也不易区分良性的血管瘤与高分化的血管肉瘤[15]。 若提示为血管源性病变时，需首先警惕血管肉瘤的可能。血管肉瘤可表现为导管周围血管结构明显炎症，呈浸润性生长模式，但无明显恶性肿瘤表现，而分化良好的血管区域不易发现[16]，是误诊为乳腺炎的重要原因。免疫组化显示肿瘤细胞主要表达CD31、CD34、Friend白血病整合素1转录因子和成红细胞转化特异性相关基因，通过上皮和血管内皮标记，能与血管肉瘤样化生性乳腺癌、恶性黑色素瘤、低分化乳腺癌、恶性分叶状肉瘤等相鉴别[15, 17]。血管肉瘤在同一个肿瘤中可能存在不同的分级模式，需对整个肿瘤进行明确的分级[18]。
3.4 治疗
确诊乳腺血管肉瘤后建议尽快手术治疗。原发性乳腺血管肉瘤手术方式主要为乳房全切除术和保乳手术，手术中切缘阴性或阳性是影响复发与预后的重要因素[19]。在27例切缘阴性的病例中，切缘 <5 mm的患者局部复发率为33%，高于切缘 ≥5 mm患者的复发率（11%） [20]。两种术式的无复发存活率和总存活率无统计学差异[21]，但没有足够的证据推荐保乳手术的常规应用[22]。在制定手术策略时，需考虑血管肉瘤易引起乳房多灶性病变的可能，结合影像学评估以达到完全的切除[23]。马榕等[24]建议对于原发性乳腺血管肉瘤，首次手术治疗至少建议行全乳房切除术，可以最大程度地控制局部复发。Herb等[25]对298例原发性乳腺血管肉瘤进行区域淋巴结评估，其中有15例淋巴结阳性，提示5%的患者可能出现转移，故腋窝淋巴结清扫不作为常规的手术方式选择。
是否对乳腺血管肉瘤进行放化疗仍存在争议。分析166例原发性乳腺血管肉瘤患者临床病理特征与生存情况，发现辅助化疗和放疗对患者的预后无显著影响[26]，但仍有50%以上的肿瘤学专家建议化疗，92%的放射学专家建议放疗[27]。初始化疗方案建议以紫杉醇和蒽环类为基础，治疗后复发或转移患者首选吉西他滨[28]。Lewcun等[29]采用阿霉素联合紫杉醇及顺铂化疗方案治疗原发性乳腺血管肉瘤，达到病理完全缓解。在1例先后接受了异环磷酰胺联合表柔比星化疗、局部放疗、紫杉醇化疗后出现胸膜、肝及脾脏转移的原发性乳腺血管肉瘤，吉西他滨单药治疗4个月后达到临床完全缓解[30]。 Kronenfeld等[31]对纳入的22例Ⅰ ～Ⅲ期原发性乳腺血管肉瘤或继发性乳腺血管肉瘤患者采用化疗、放疗和手术结合的多模式治疗方案，可获得长期生存。其中新辅助化疗可致病理完全缓解（pathological complete remission， PCR），但PCR的持久性需进一步评估，以了解这些患者的最佳治疗方法。对继发性乳腺血管肉瘤，电化疗配合博来霉素可能是一种有效的治疗皮肤和皮下肿瘤结节的方法[28, 32]。靶向治疗中络氨酸激酶抑制剂索拉非尼在复发或转移的血管肉瘤中表现出活性，但浅表型和内脏型血管肉瘤获益有限，而化疗加用贝伐珠单抗的无病生存率（disease-free-survival，DFS）和总生存率（overall survival，OS）无显著改善，暂不推荐用于治疗[33]。皮肤血管肉瘤治疗中单用细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂达到完全缓解，也确定了靶向免疫治疗在血管肉瘤中的应用前景[34]。
3.5 预后
乳腺血管肉瘤侵袭性强，复发率高，预后差，主要通过血行转移至肝、肺，也可转移至患侧腋窝淋巴结及锁骨上淋巴结[35]。区域淋巴结阳性的患者表现出更差的生存率[25]。Kim等[36]通过分析15例原发性乳腺血管肉瘤的病理特征，发现低级别患者生存率明显高于高级别患者，提示组织学分级是可靠的生存预测指标，主要影响DFS，但不能预测OS[37]。高级别肿瘤及肿瘤直径 ＞5 cm时，生存结果较差[38]。乳腺癌术后淋巴结水肿不是一个重要的预后因素，但乳腺血管肉瘤出现复发后，距离死亡的时间较短[39]。
3.6 结论
乳腺血管肉瘤模仿了乳腺多种良性疾病的生长模式，辅助检查也无特征性改变，易误诊误治。非哺乳期乳腺炎发病率的迅速增加，仅有乳房肿胀或肿块时易忽略鉴别诊断。本例患者给与抗生素或激素等交替治疗后无效，皮肤出现瘀斑应及时调整治疗方案；对首次穿刺示局灶血管瘤样增生应行免疫组化检查，再次活检时对脓肿壁坏死组织未充分取样；腹腔肿物出现后未再次确诊并治疗，术后存活时间仅10个月。本例患者历时18个月，经过3家三甲医院，均初诊为非哺乳期乳腺炎，经第3次病理活检最终确诊，也提示临床医生对于乳腺血管肉瘤的诊治经验不足。乳腺血管肉瘤恶性程度高，远期生存率低，结合临床表现及辅助检查确诊后应尽早治疗，以改善预后。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：刘虹和王铁霖参与病例资料收集和文章撰写；吴剑、王浩斌和王彬参与手术完成及治疗；陈娟参与病理诊断；余慧珍参与超声诊断。
伦理声明：本研究已通过成都市第三人民医院伦理审查委员会的审批，批文编号：成都三院伦2023-S-196。
