引用本文： 唐盈, 苏语, 聂皓苒, 魏明天, 汪晓东, 李立. 结直肠癌患者的文化程度与新辅助方案决策和疗效的关系： 基于DACCA的真实世界数据研究. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(10): 1200-1204. doi: 10.7507/1007-9424.202308081 复制
源于真实世界场景的华西肠癌数据库（database from colorectal cancer，DACCA），为结直肠癌数据的结构化应用提供了基础[1-2]。笔者所在团队已经在《中国普外基础与临床杂志》发表了一系列关于DACCA的构建方式和DACCA中呈现的基本数据状态完成了第1板块（数据构建）和第2板块（数据研究）的阐述。后续笔者团队将于第3板块（数据库解读）和第4板块（数据库决策）逐步利用 DACCA 数据回答在结直肠癌（colorectal cancer，CRC）全生命周期流程中的诸多临床问题。在数据库解读系列中的第1章（人群特征）的第1部分（体质量指数的系列研究内容）、第2部分（年龄相关的系列研究内容）、第3部分（婚姻状况的系列研究内容）和第4部分（居住地的系列研究内容）后，本研究团队将对第5部分（文化程度的系列研究内容）进行解读。
新辅助治疗是指在进行手术治疗前给予的综合治疗措施，有助于缩小肿瘤体积，降低术中肿瘤细胞脱落转移的风险，进而提高肿瘤切除率、降低术后复发风险和延长患者无病生存期[3-4]。在本团队之前的研究中，揭示了年龄、婚姻状况和居住地对CRC患者新辅助方案决策和疗效的影响[5-7]。文化程度作为个体的重要基本特征之一，是个体接受教育与发展程度的重要指标，它持久地影响着个体的认知水平和日常生活[8]。但是CRC患者的文化程度本身是否会对新辅助方案决策和疗效有影响的报道相对较少。因此，笔者选取 DACCA中的相关数据，分析在真实世界场景下，文化程度对CRC患者新辅助治疗的决策与疗效的影响。
1 资料与方法
1.1 数据库版本
本次数据分析选取的DACCA版本为2022年6月29日更新版。
1.2 收集DACCA中本研究观察指标的应用参数
本研究选用的分组指标为文化程度，分析的数据项目为新辅助治疗的方案决策以及新辅助治疗相关的效果参数[9]，包括：癌标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）变化（正常、降低、无变、小降、反升）、症状变化（完全缓解、部分缓解、稳定、进展）、大体变化（完全缓解、部分缓解、稳定、进展）、影像变化（完全缓解、部分缓解、稳定、进展）和病理学肿瘤消退分级（tumor regression grade，TRG，0、1、2、3级）。在DACCA中，文化程度主要分为：文盲、小学、初中、高中、中专、大专、大学。本研究中为比较不同文化程度的差异，根据《中华人民共和国教育法》第十七条，将文化程度划分为未受教育、初等教育、中等教育和高等教育共四个类别进行研究，以分析不同文化程度患者之间的特征差异。
1.3 DACCA筛选方案
根据本研究需要，以“手术日期”作为排序条件，按照以下条件依次进行筛选：① 以“文化程度”为条件，删除数据空白的数据条目；② 以“新辅策略”为条件，删除数据空白的数据条目；③ 剔除“首次住院号”列数据空白和数据重复的条目；④ 剔除可疑或无效数据。
1.4 统计学方法
本次DACCA分析的统计描述工具为Excel（Office 365，Microsoft，Redmond，WA，USA），数据分析工具为 SPSS 27.0 软件。计数资料以“条（%）”进行描述，非等级资料以皮尔逊卡方（χ2）检验统计推断构成比差异，对于χ2检验受限数据采用 Fisher精确检验和蒙特卡洛精确检验，等级资料采用 Kruskal-Wallis秩和检验分析占比差异。检验水准α=0.05。
2 结果
根据2022年6月29日更新后的DACCA，共得到符合筛选条件的 2 816条患者数据，其中未受教育者138条（4.9%），初等教育者777条（27.6%），中等教育者1 414条（50.2%），高等教育者487条（17.3%）。具体筛选流程及结果见图1。
图1
示本研究数据筛选流程及结果
2.1 文化程度与CRC患者新辅助治疗方案决策的关系
本研究中，完整记录CRC患者新辅助治疗方案决策的数据有2 816条，其中选择单纯新辅助化学药物治疗（简称“化疗”）1 344条（47.7%）、化疗+靶向治疗446条（15.8%）、化疗+放射治疗（简称“放疗”）986条（35.0%）、化疗+放疗+靶向治疗40条（1.4%）。不同文化程度的CRC患者选择新辅助治疗方案分布情况比较差异有统计学意义（χ2=30.937，P<0.001）。其中选择联合靶向治疗者共有486条（17.3%），并且它在不同文化程度患者中的分布情况比较差异有统计学意义（χ2=26.857，P<0.001），体现在文化程度较高的患者选择联合靶向药物方案者占比更高；选择联合放疗者有1026条（36.4%），它在不同文化程度患者中的分布情况比较差异无统计学意义（χ2=5.143，P=0.162），具体分布见表1。
表1
不同文化程度CRC患者选择新辅助治疗方案决策的分布情况［条（%）］
2.2 文化程度与CRC患者新辅助治疗后癌标志物变化、症状变化、大体变化、影像变化和TRG的关系
2.2.1 癌标志物变化
完整记录患者癌标志物变化的数据共779条，其中正常者 259条（33.2%），降低者334 条（42.9%），小降者13条（1.7%），升高者122 条（15.7%），无变化者51条（6.5%）。不同文化程度的CRC患者新辅助治疗后癌标志物变化分布情况比较差异无统计意义（H=4.795，P=0.187），见表2。
表2
不同文化程度CRC患者新辅助治疗后的癌标志物CEA变化的分布情况［条（%）］
2.2.2 症状变化
完整记录患者症状变化的数据共657条，其中症状完全缓解者225条（34.2%），部分缓解者361条（54.9%），稳定者49条（7.5%），进展者22条（3.3%）。不同文化程度的CRC患者接受新辅助治疗后的症状变化分布情况比较差异无统计意义（H=1.722，P=0.632），见表3。
表3
不同文化程度CRC患者新辅助治疗后的症状变化的分布情况［条（%）］
2.2.3 大体变化
完整记录患者大体变化的数据共645条，其中完全缓解者124条（19.2%），部分缓解者371条（57.5%），稳定者131条（20.3%），进展者19条（2.9%）。不同文化程度CRC患者接受新辅助治疗后的大体变化分布情况比较差异无统计学意义（H=2.524，P=0.471），见表4。
表4
不同文化程度CRC患者新辅助治疗后的大体变化的分布情况［条（%）］
2.2.4 影像变化
完整记录患者影像变化的数据共635条，其中完全缓解者39条（6.1%），部分缓解者417条（65.7%），稳定者156条（24.6%），进展者23条（3.6%）。不同文化程度CRC患者接受新辅助治疗后的影像变化分布情况比较差异无统计学意义（H=2.843，P=0.416），见表5。
表5
不同文化程度患者CRC新辅助治疗后的影像变化的分布情况［条（%）］
2.2.5 TRG
完整记录患者TRG的数据条目共690条（24.5%），其中TRG 0级者85条（12.3%），TRG 1级者74条（10.7%），TRG 2级者410条（59.4%），TRG 3级者121条（17.5%）。不同文化程度CRC患者接受新辅助治疗后的TRG分布情况比较差异无统计学意义（H=2.346，P=0.504），见表6。
表6
不同文化程度CRC患者新辅助治疗后的TRG的分布情况［条（%）］
3 讨论
在我国最新的《中国结直肠癌诊疗规范（2023版）》[4]中，推荐局部进展期CRC患者进行新辅助治疗，并且根据具体适应证决定是否推荐放疗或（和）根据个体情况选择联合靶向治疗等。
关于治疗方案的选择，由于长期以来，以外科手术为首选的治疗观念以及以家庭为基础参与的决策方式[10]可能影响我国CRC患者对新辅助治疗的接受程度；同时患者对治疗方案的理解、经济情况等因素也会影响新辅助治疗的接受程度，而通常患者的文化程度对治疗方案的理解和经济情况影响又较大，进而可能会影响新辅助治疗具体方案的选择。基于此，本研究希望借助DACCA中数据信息量较大的优势，对该数据库中的CRC患者的不同文化程度与新辅助治疗方案决策的关系进行分析，以探索在临床实际工作中文化程度在新辅助治疗方案的选择方面是否存在差异。结果与预期接近，本研究结果显示，CRC患者文化程度不同，在选择新辅助治疗方案方面差异有统计学意义（χ2=30.937、P<0.001），较为明显的表现为：未受教育患者中选择仅化疗的比例最高（54.3%），而高等教育患者选择联合治疗方案（比如化疗+靶向治疗、化疗+放疗+靶向治疗）的比例均较其他文化程度患者更高，并且发现，随文化程度增高，选择联合靶向治疗者占比逐渐升高，但在选择仅联合放疗者占比逐渐降低。分析其原因：新辅助放化疗后，行全直肠系膜切除是局部进展期直肠癌患者的标准治疗方案，其有效性也已得到较多研究[11-13]的验证，同时它可显著提高病理完全缓解率。因此，对于不同文化层次的CRC患者，对于单纯化疗效果欠佳时，化疗联合放疗可能是他们最愿意接受的比较有效的治疗方式。至于联合靶向治疗，虽然已有研究[14-17]证明联合靶向治疗大多能延长CRC患者的生存期，但是靶向治疗也存在严重不良反应[3]及偏高的价格[18]，因此可能导致患者在选择联合靶向治疗时存在顾虑。但对于文化程度较高的患者，对新方案的认知程度更高或者说更易接受新事物，并且其经济状况可能相对更好，更愿意尝试更多的新治疗方案或研究方案，在本研究中也发现，高等教育患者接受联合靶向治疗方案者占比最高。
本研究根据DACCA中的数据，从新辅助治疗后的癌标志物CEA[19-21]、症状[9]、大体、影像变化和TRG结果5个方面分析文化程度是否影响新辅助治疗后的效果。结果本研究中均未发现不同文化程度患者在CEA、症状变化、大体变化、影像变化和TRG方面评价疗效差异有统计学意义。从CEA指标能看到一些规律，在高等教育患者中CEA正常者占比最高，出现治疗后指标反升占比最低，推测这可能与选择的治疗方案有关，高等教育者选择联合靶向治疗者占比最高，这也提示了联合靶向治疗有效，但由于目前关于文化程度与CRC患者癌标志物变化的直接研究较少，难以确定这种规律变化明确的相关性。但是，从症状变化、大体变化、影像变化及TRG指标均未发现有规律变化的结果，症状变化和大体变化在DACCA中的定义均属于主观指标，不管文化程度如何，主观感受都不同，个体反应差异较大，因此体现不出规律变化结果。而影像变化和TRG是相对客观的2个指标也未体现出规律变化的结果，不能得出直接相关的结论，可能与本研究中样本量不均衡也有一定关系，但由于国内外缺乏此类研究，因此文化程度是否影响新辅助治疗后的疗效还有待更多研究来验证。
总之，通过DACCA中的数据分析发现，不同文化程度的CRC患者对新辅助治疗方案的最终选择存在一定的差异，未受教育患者仅选择化疗方案的占比最高，受过高等教育患者选择联合靶向治疗方案的占比最高，虽然治疗方案选择有统计学意义的差异，但未见治疗效果的差异，值得进一步分析，寻找原因。但需要看到，本研究中，不同文化程度患者的样本量差异较大，使分析较为局限，结果可能存在偏倚，因此本研究中的结论有待进一步验证，未来需要更深入分析。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：唐盈主要负责数据统计和描述、结果制图及文章撰写；苏语主要负责大纲梳理、文章修改；聂皓苒主要负责统计分析和数据描述；汪晓东主要负责文章数据源及文章修改；魏明天和李立主要负责文章指导。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批［批文编号：2019年审（140号）］。
源于真实世界场景的华西肠癌数据库（database from colorectal cancer，DACCA），为结直肠癌数据的结构化应用提供了基础[1-2]。笔者所在团队已经在《中国普外基础与临床杂志》发表了一系列关于DACCA的构建方式和DACCA中呈现的基本数据状态完成了第1板块（数据构建）和第2板块（数据研究）的阐述。后续笔者团队将于第3板块（数据库解读）和第4板块（数据库决策）逐步利用 DACCA 数据回答在结直肠癌（colorectal cancer，CRC）全生命周期流程中的诸多临床问题。在数据库解读系列中的第1章（人群特征）的第1部分（体质量指数的系列研究内容）、第2部分（年龄相关的系列研究内容）、第3部分（婚姻状况的系列研究内容）和第4部分（居住地的系列研究内容）后，本研究团队将对第5部分（文化程度的系列研究内容）进行解读。
新辅助治疗是指在进行手术治疗前给予的综合治疗措施，有助于缩小肿瘤体积，降低术中肿瘤细胞脱落转移的风险，进而提高肿瘤切除率、降低术后复发风险和延长患者无病生存期[3-4]。在本团队之前的研究中，揭示了年龄、婚姻状况和居住地对CRC患者新辅助方案决策和疗效的影响[5-7]。文化程度作为个体的重要基本特征之一，是个体接受教育与发展程度的重要指标，它持久地影响着个体的认知水平和日常生活[8]。但是CRC患者的文化程度本身是否会对新辅助方案决策和疗效有影响的报道相对较少。因此，笔者选取 DACCA中的相关数据，分析在真实世界场景下，文化程度对CRC患者新辅助治疗的决策与疗效的影响。
1 资料与方法
1.1 数据库版本
本次数据分析选取的DACCA版本为2022年6月29日更新版。
1.2 收集DACCA中本研究观察指标的应用参数
本研究选用的分组指标为文化程度，分析的数据项目为新辅助治疗的方案决策以及新辅助治疗相关的效果参数[9]，包括：癌标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）变化（正常、降低、无变、小降、反升）、症状变化（完全缓解、部分缓解、稳定、进展）、大体变化（完全缓解、部分缓解、稳定、进展）、影像变化（完全缓解、部分缓解、稳定、进展）和病理学肿瘤消退分级（tumor regression grade，TRG，0、1、2、3级）。在DACCA中，文化程度主要分为：文盲、小学、初中、高中、中专、大专、大学。本研究中为比较不同文化程度的差异，根据《中华人民共和国教育法》第十七条，将文化程度划分为未受教育、初等教育、中等教育和高等教育共四个类别进行研究，以分析不同文化程度患者之间的特征差异。
1.3 DACCA筛选方案
根据本研究需要，以“手术日期”作为排序条件，按照以下条件依次进行筛选：① 以“文化程度”为条件，删除数据空白的数据条目；② 以“新辅策略”为条件，删除数据空白的数据条目；③ 剔除“首次住院号”列数据空白和数据重复的条目；④ 剔除可疑或无效数据。
1.4 统计学方法
本次DACCA分析的统计描述工具为Excel（Office 365，Microsoft，Redmond，WA，USA），数据分析工具为 SPSS 27.0 软件。计数资料以“条（%）”进行描述，非等级资料以皮尔逊卡方（χ2）检验统计推断构成比差异，对于χ2检验受限数据采用 Fisher精确检验和蒙特卡洛精确检验，等级资料采用 Kruskal-Wallis秩和检验分析占比差异。检验水准α=0.05。
2 结果
根据2022年6月29日更新后的DACCA，共得到符合筛选条件的 2 816条患者数据，其中未受教育者138条（4.9%），初等教育者777条（27.6%），中等教育者1 414条（50.2%），高等教育者487条（17.3%）。具体筛选流程及结果见图1。
图1
示本研究数据筛选流程及结果
2.1 文化程度与CRC患者新辅助治疗方案决策的关系
本研究中，完整记录CRC患者新辅助治疗方案决策的数据有2 816条，其中选择单纯新辅助化学药物治疗（简称“化疗”）1 344条（47.7%）、化疗+靶向治疗446条（15.8%）、化疗+放射治疗（简称“放疗”）986条（35.0%）、化疗+放疗+靶向治疗40条（1.4%）。不同文化程度的CRC患者选择新辅助治疗方案分布情况比较差异有统计学意义（χ2=30.937，P<0.001）。其中选择联合靶向治疗者共有486条（17.3%），并且它在不同文化程度患者中的分布情况比较差异有统计学意义（χ2=26.857，P<0.001），体现在文化程度较高的患者选择联合靶向药物方案者占比更高；选择联合放疗者有1026条（36.4%），它在不同文化程度患者中的分布情况比较差异无统计学意义（χ2=5.143，P=0.162），具体分布见表1。
表1
不同文化程度CRC患者选择新辅助治疗方案决策的分布情况［条（%）］
2.2 文化程度与CRC患者新辅助治疗后癌标志物变化、症状变化、大体变化、影像变化和TRG的关系
2.2.1 癌标志物变化
完整记录患者癌标志物变化的数据共779条，其中正常者 259条（33.2%），降低者334 条（42.9%），小降者13条（1.7%），升高者122 条（15.7%），无变化者51条（6.5%）。不同文化程度的CRC患者新辅助治疗后癌标志物变化分布情况比较差异无统计意义（H=4.795，P=0.187），见表2。
表2
不同文化程度CRC患者新辅助治疗后的癌标志物CEA变化的分布情况［条（%）］
2.2.2 症状变化
完整记录患者症状变化的数据共657条，其中症状完全缓解者225条（34.2%），部分缓解者361条（54.9%），稳定者49条（7.5%），进展者22条（3.3%）。不同文化程度的CRC患者接受新辅助治疗后的症状变化分布情况比较差异无统计意义（H=1.722，P=0.632），见表3。
表3
不同文化程度CRC患者新辅助治疗后的症状变化的分布情况［条（%）］
2.2.3 大体变化
完整记录患者大体变化的数据共645条，其中完全缓解者124条（19.2%），部分缓解者371条（57.5%），稳定者131条（20.3%），进展者19条（2.9%）。不同文化程度CRC患者接受新辅助治疗后的大体变化分布情况比较差异无统计学意义（H=2.524，P=0.471），见表4。
表4
不同文化程度CRC患者新辅助治疗后的大体变化的分布情况［条（%）］
2.2.4 影像变化
完整记录患者影像变化的数据共635条，其中完全缓解者39条（6.1%），部分缓解者417条（65.7%），稳定者156条（24.6%），进展者23条（3.6%）。不同文化程度CRC患者接受新辅助治疗后的影像变化分布情况比较差异无统计学意义（H=2.843，P=0.416），见表5。
表5
不同文化程度患者CRC新辅助治疗后的影像变化的分布情况［条（%）］
2.2.5 TRG
完整记录患者TRG的数据条目共690条（24.5%），其中TRG 0级者85条（12.3%），TRG 1级者74条（10.7%），TRG 2级者410条（59.4%），TRG 3级者121条（17.5%）。不同文化程度CRC患者接受新辅助治疗后的TRG分布情况比较差异无统计学意义（H=2.346，P=0.504），见表6。
表6
不同文化程度CRC患者新辅助治疗后的TRG的分布情况［条（%）］
3 讨论
在我国最新的《中国结直肠癌诊疗规范（2023版）》[4]中，推荐局部进展期CRC患者进行新辅助治疗，并且根据具体适应证决定是否推荐放疗或（和）根据个体情况选择联合靶向治疗等。
关于治疗方案的选择，由于长期以来，以外科手术为首选的治疗观念以及以家庭为基础参与的决策方式[10]可能影响我国CRC患者对新辅助治疗的接受程度；同时患者对治疗方案的理解、经济情况等因素也会影响新辅助治疗的接受程度，而通常患者的文化程度对治疗方案的理解和经济情况影响又较大，进而可能会影响新辅助治疗具体方案的选择。基于此，本研究希望借助DACCA中数据信息量较大的优势，对该数据库中的CRC患者的不同文化程度与新辅助治疗方案决策的关系进行分析，以探索在临床实际工作中文化程度在新辅助治疗方案的选择方面是否存在差异。结果与预期接近，本研究结果显示，CRC患者文化程度不同，在选择新辅助治疗方案方面差异有统计学意义（χ2=30.937、P<0.001），较为明显的表现为：未受教育患者中选择仅化疗的比例最高（54.3%），而高等教育患者选择联合治疗方案（比如化疗+靶向治疗、化疗+放疗+靶向治疗）的比例均较其他文化程度患者更高，并且发现，随文化程度增高，选择联合靶向治疗者占比逐渐升高，但在选择仅联合放疗者占比逐渐降低。分析其原因：新辅助放化疗后，行全直肠系膜切除是局部进展期直肠癌患者的标准治疗方案，其有效性也已得到较多研究[11-13]的验证，同时它可显著提高病理完全缓解率。因此，对于不同文化层次的CRC患者，对于单纯化疗效果欠佳时，化疗联合放疗可能是他们最愿意接受的比较有效的治疗方式。至于联合靶向治疗，虽然已有研究[14-17]证明联合靶向治疗大多能延长CRC患者的生存期，但是靶向治疗也存在严重不良反应[3]及偏高的价格[18]，因此可能导致患者在选择联合靶向治疗时存在顾虑。但对于文化程度较高的患者，对新方案的认知程度更高或者说更易接受新事物，并且其经济状况可能相对更好，更愿意尝试更多的新治疗方案或研究方案，在本研究中也发现，高等教育患者接受联合靶向治疗方案者占比最高。
本研究根据DACCA中的数据，从新辅助治疗后的癌标志物CEA[19-21]、症状[9]、大体、影像变化和TRG结果5个方面分析文化程度是否影响新辅助治疗后的效果。结果本研究中均未发现不同文化程度患者在CEA、症状变化、大体变化、影像变化和TRG方面评价疗效差异有统计学意义。从CEA指标能看到一些规律，在高等教育患者中CEA正常者占比最高，出现治疗后指标反升占比最低，推测这可能与选择的治疗方案有关，高等教育者选择联合靶向治疗者占比最高，这也提示了联合靶向治疗有效，但由于目前关于文化程度与CRC患者癌标志物变化的直接研究较少，难以确定这种规律变化明确的相关性。但是，从症状变化、大体变化、影像变化及TRG指标均未发现有规律变化的结果，症状变化和大体变化在DACCA中的定义均属于主观指标，不管文化程度如何，主观感受都不同，个体反应差异较大，因此体现不出规律变化结果。而影像变化和TRG是相对客观的2个指标也未体现出规律变化的结果，不能得出直接相关的结论，可能与本研究中样本量不均衡也有一定关系，但由于国内外缺乏此类研究，因此文化程度是否影响新辅助治疗后的疗效还有待更多研究来验证。
总之，通过DACCA中的数据分析发现，不同文化程度的CRC患者对新辅助治疗方案的最终选择存在一定的差异，未受教育患者仅选择化疗方案的占比最高，受过高等教育患者选择联合靶向治疗方案的占比最高，虽然治疗方案选择有统计学意义的差异，但未见治疗效果的差异，值得进一步分析，寻找原因。但需要看到，本研究中，不同文化程度患者的样本量差异较大，使分析较为局限，结果可能存在偏倚，因此本研究中的结论有待进一步验证，未来需要更深入分析。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：唐盈主要负责数据统计和描述、结果制图及文章撰写；苏语主要负责大纲梳理、文章修改；聂皓苒主要负责统计分析和数据描述；汪晓东主要负责文章数据源及文章修改；魏明天和李立主要负责文章指导。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批［批文编号：2019年审（140号）］。
