目前，胃癌是我国最常见和最致命的肿瘤之一，腹膜转移是进展期胃癌患者常见转移或复发方式，预后极差。近年来影像技术不断进步，CT、US、MRI、PET-CT等影像学检查均用于评估腹膜转移，但对腹膜转移的准确检测，特别是对隐匿性腹膜转移的诊断仍具有挑战性。随着精准医学概念的提出，影像组学和人工智能技术进入了高速发展阶段，并在早期预测胃癌腹膜转移方面具有较大潜能，为胃癌腹膜转移患者的诊治提供了新的手段。
引用本文： 王博, 刘丹, 刘曦娇, 伍兵. 胃癌腹膜转移的影像诊断和研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2024, 31(3): 265-271. doi: 10.7507/1007-9424.202311001 复制
胃癌是全球最常见和致命的恶性肿瘤之一。根据GLOBOCAN 2020的数据，胃癌是世界第5常见的癌症，其死亡率位居第4[1]；在我国，胃癌的发病率和死亡率均排在所有恶性肿瘤的第3位[2]。在进展期胃癌中，腹膜转移是常见的转移和复发方式，文献[3]报道显示胃癌患者首次检查时腹膜转移发生率为14%。伴发腹膜转移的患者预后极差，中位生存时间仅为8～13个月[4]，约占胃癌相关死亡的60%[5]。因此，腹膜转移的早期诊断对患者治疗方案选择及预后至关重要。
目前，腹腔镜检查是术前诊断进展期胃癌患者腹膜转移的可靠手段[6]，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南[7]也建议进展期胃癌患者需要进行腹腔镜检查，以明确是否发生腹膜转移，从而指导临床决策。然而，也有研究指出，近80%进行腹腔镜检查的患者最终结果为阴性[8]，其成本效益及运用于胃癌患者的适用范围仍具有争议[9]。随着影像技术的发展，计算机断层扫描（computed tomography，CT）、超声 （ultrasound，US）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射断层扫描/X射线计算机断层扫描（positron emission tomography/X-ray computed tomography，PET-CT）等无创检查逐渐用于临床评估腹膜转移，但传统影像方法在检测腹膜转移尤其是隐匿性腹膜转移（occult peritoneal metastasis，OPM）方面仍面临挑战。近年来， 计算机技术的快速发展以及医学大数据的推动促进了影像组学和人工智能在医学图像分析方面的发展，在预测胃癌腹膜转移方面表现出巨大潜力。笔者现就CT、MRI、PET-CT、US及新兴的影像组学与人工智能方法在诊断胃癌腹膜转移的价值进行阐述。
1 胃癌腹膜转移定义及发生机制
胃癌腹膜转移是指胃癌原发灶肿瘤细胞经腹膜种植等途径进行转移的方式[6]。大网膜、双侧膈下、脾包膜、盆腔以及胃周韧带均为常见的转移部位。腹膜转移是一个多阶段、多因素参与的复杂过程，其发生机制尚不完全明确。目前较为接受的机制是“种子-土壤”学说，即腹膜转移的发生取决于肿瘤细胞（种子）及腹膜微环境（土壤）的共同作用[10]。该理论认为腹膜转移过程包括：肿瘤细胞从原发肿瘤脱离、肿瘤细胞移行并附着于远处的腹膜、肿瘤细胞侵犯腹膜下组织并伴新生血管形成，最终发展成癌结节，游离的肿瘤细胞主要通过间皮细胞途径和淋巴孔途径形成腹膜转移癌[11-12]。还有研究[13]指出，腹膜转移也可以通过血行转移和淋巴转移途径实现。
2 胃癌腹膜转移的影像诊断进展
2.1 CT诊断腹膜转移的应用价值
目前， CT仍是评估胃癌腹膜转移最主要的非侵入性影像学检查方法[14]，具有高空间分辨力、扫描时间短、多维成像等优势。现有研究表明，CT检测腹膜转移的特异度高而敏感度低，其诊断敏感度受病变部位、大小、形态、腹水等多种因素影响。Koh等[15]的研究发现，当腹膜结节直径大于5 cm时，CT诊断腹膜转移的敏感度可达94%；而对于直径小于0.5 cm的结节，敏感度仅为11%。CT检查敏感度降低的主要原因是软组织分辨率有限，难以将小结节与周围正常结构明确区分开来[15-16]。
腹膜转移在CT上的表现多样，目前认为典型的CT征象包括网膜饼样改变、大量腹水、壁层腹膜增厚等[16-17]。然而，这些典型表现常见于胃癌晚期，此时可能已错过最佳治疗时机。因此，如何检测早期、隐匿性的腹膜转移灶成为当前影像学研究的重点方向。Li等[18]将腹腔镜检查发现的OPM区域与术前CT对应区域逐一关联，总结了OPM区的CT征象，发现脂肪密集背景下类似肺磨玻璃影表现的“污渍样磨玻璃影（smudge-like ground-glass opacity， S-GGO）”是OPM的典型表现。该研究进一步对CT图像中OPM区域的特征进行分级，最后构建了一个4分评分系统。研究前瞻性纳入了143例胃癌患者，应用该评分系统评估患者的OPM状态。结果显示，以2分为分界点时，诊断OPM的敏感度为87.5%，特异度为76.4%，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.848。该评分系统为术前无创评估OPM提供了新的方案。然而，由于部分术前CT遗漏的OPM征象难以客观准确定义，该评分系统的临床应用存在一定限制，使用影像组学等方法获取定量参数可能有助于完善评分系统。
除了腹膜转移本身的典型影像学表现外，原发肿瘤特征、相关间接影像学征象等对腹膜转移的检出也十分重要。Li等[8]发现，CT下胃癌浸润深度 ≥21 mm以及占据胃壁两处以上是腹膜转移的独立危险因素，对存在至少一种危险因素的患者，诊断腹膜转移的敏感度可达90.0%。大量腹水是腹膜转移最常见的伴随征象，文献[19]报道，在排除合并肝硬化或慢性肾功能衰竭的患者后，腹水量 <50 mL者腹膜转移发生率为10.5%，而 >50 mL者发生率达60%。因此，腹水量超过50 mL对腹膜转移有重要的提示意义。也有研究[20]分析了心膈角淋巴结特征评估胃癌腹膜转移的价值，发现最大心膈角淋巴结长径/短径、心膈角淋巴结数量等与腹膜转移相关； 在单因素分析中，最大心膈角淋巴结长径有着更好的诊断效能，AUC值为0.867，以5 mm作为最佳截断值，诊断敏感度为68.3%，特异度为89.6%；最大心膈角淋巴结短径及心膈角淋巴结数量诊断腹膜转移的AUC值分别为0.841和0.823，其最佳截断值分别为3 mm和1个；多因素分析显示，最大心膈角淋巴结长径是腹膜转移的独立危险因素，基于心膈角淋巴结影像特征和临床特点建立的预测模型的AUC值达到0.907，提示心膈角淋巴结特征有助于评估胃癌腹膜转移。
随着CT技术的不断发展，一些新技术也逐步被应用于胃癌腹膜转移的诊断中。双能CT是近年来新兴的一种检查技术，其利用高、低两种能量进行成像，能够提供多模态参数，在精确定位病灶的同时，能够通过定量分析反映组织成分差异，在疾病诊断中具有独特优势[21]。基于双能CT的数据,通过后处理技术可以重建出虚拟单能图像，可以进一步模拟各级能量下不同物质的衰减，并有助于提高图像质量[22]。Darras等[23]首次评价了虚拟单能成像技术在检测胃癌腹膜转移方面的价值。该研究使用双源双能CT系统（100/140 keV） 扫描了43例经病理学检查证实的腹膜转移患者，在40～110 keV的能量范围对扫描图像进行重建。结果显示，相比其他能量水平，40 keV的虚拟单能图像有着最高的对比度噪声比及更好的分辨率。与传统CT图像相比，40 keV的虚拟单能图像可增加腹膜转移病灶与正常组织的对比度，能够提高对腹膜转移的诊断信心。 双能CT等新技术的应用，将有助于进一步改善CT图像质量，提高胃癌腹膜转移的检出率和诊断效果。
2.2 US 诊断腹膜转移的应用价值
US 具有操作简便、无创无辐射的优点，但探及范围有限，且与操作者手法密切相关，目前主要用于胃癌原发病灶的初步诊断，对腹膜转移诊断价值有限。超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS）将高频超声与内镜检查相结合，可以提供高分辨率图像，能精确显示病变胃壁解剖层次的浸润程度，已广泛应用于胃癌分期[24]。 然而，EUS穿透能力有限，在直接评估远处转移的应用中十分受限。Power等[25]最早报道了根据EUS分期结果将常规影像检查未发现腹膜转移的患者进行风险分层，以预测发生腹膜转移的可能性。其研究显示， EUS“低风险”组（T1～2和N0）患者有4%最终在腹腔镜检查下被证实为OPM，而“高风险” 组 ［T3～4和（或）N+］发生腹膜转移的风险为25%。该研究初步表明EUS低风险胃癌患者可以避免腹腔镜检查。最近，Ayoub等[26]进一步验证了该风险分层系统评估OPM的能力。研究发现，“高风险”组发生腹膜转移的风险为27%，与Power等[25]的研究结果接近；而EUS “低风险”组患者均未发生腹膜转移，该系统诊断OPM的阴性预测值为100%，有7%的患者最终可避免腹腔镜检查。上述研究表明，基于EUS的风险分层可与其他影像学检查结果相结合，以确定腹膜转移低风险患者，为临床决策提供有价值的参考信息。
2.3 MRI诊断腹膜转移的应用价值
MRI 检查的软组织分辨率高，能够进行多方位成像以及功能成像。目前，关于MRI诊断胃癌腹膜转移的相关研究较少。一些研究评估了MRI诊断腹膜肿瘤以及卵巢癌、结直肠癌继发腹膜转移的价值，可为MRI诊断胃癌腹膜转移提供一定参考。
腹膜恶性肿瘤在MRI上的典型表现与CT类似，包括腹膜不规则增厚、多发结节或呈饼状、污垢状，呈等T1、稍长T2信号。常规MRI的诊断价值有限，直径小于1 cm的腹膜肿瘤在平扫MRI上通常容易被漏诊，当弥漫性腹膜转移合并腹水时，可能只会观察到腹水，而难以直接显示腹膜肿瘤小结节[27-28]。
现有研究显示，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）对识别腹膜转移具有一定价值。在DWI图像上，腹膜肿瘤病变弥散受限呈高信号，DWI同时能抑制周围脂肪信号，可提高病灶对比度，有利于肿瘤显示。Bozkurt等[27]报道，常规MRI与高b值DWI（b=800 s/mm2）序列联合扫描有利于提高诊断腹膜肿瘤的敏感度，敏感度最高可达83%。一项meta分析纳入24项关于CT、PET-CT以及DWI-MRI诊断腹膜转移的研究（包括10项胃癌研究） [14]，结果显示DWI诊断腹膜转移的敏感度为92%，特异度为85%，敏感度明显高于CT（68%），与PET-CT（敏感度80%，特异度90%）相比，DWI诊断效能更佳，临床工作中也更常用，因此建议将DWI-MRI作为腹膜转移诊断的首选方法。 但是该研究纳入卵巢癌和胃肠道肿瘤患者，未进行进一步分层分析，且不同研究在肠道准备以及b值等参数选择上也并不一致，研究设计存在较大的异质性。因此，DWI诊断胃癌腹膜转移的价值还需研究进一步证实，并有待建立规范化的扫描与诊断程序。
在DWI的基础上， 全身弥散加权成像（diffusion weighted whole body imaging，WB-DWI）结合短时反转恢复序列和平面回波成像技术，实现在自由呼吸状态下从颅脑到大腿中上段的扫描，是继核素骨扫描和PET/CT之后的又一全身影像检查技术[29]。短时反转恢复序列可以进一步抑制肠壁背景，纠正不均匀性脂肪抑制和磁敏感伪影[30]，大大改善了WB-DWI的背景抑制效果、图像质量和信噪比，有利于腹膜转移的检出。WB-DWI已被证实在卵巢癌腹膜转移的诊断中有重要意义[31]，其总体准确性高达91%，明显优于CT（75%）及PET-CT（71%）。与CT相比，WB-DWI更有利于评估膈下和肠系膜转移灶以及亚厘米病灶，这可能与其图像高对比度有关。De Vuysere 等[32]首次评估了WB-DWI对胃癌分期及腹膜转移诊断的价值，在原发肿瘤诊断方面，WB-DWI与CT的准确率无显著差异；在腹膜转移诊断方面，WB-DWI正确诊断了全部13例腹膜转移患者，而CT仅识别出2例。该研究初步表明，WB-DWI是一种有潜力的一站式胃癌分期成像方法，可以提供胃癌位置、范围、远处转移等完整信息。在更多大规模前瞻性多中心试验的验证下，MRI有望取代CT成为胃癌分期的重要工具。
2.4 PET-CT 诊断腹膜转移的应用价值
PET-CT是将PET与CT组合而成的多模式成像系统，可以同时提供解剖结构和功能代谢信息。PET-CT最常用的示踪剂为18 F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG），其可反映肿瘤的糖代谢水平，广泛应用于肿瘤分期。目前，18F-FDG PET-CT对胃癌腹膜转移的检出价值尚有争议，报道的敏感度波动在41.7%～84.8%[33-37]。研究[36]认为，18F-FDG PET-CT在局部进展期胃癌的分期中具有重要意义，但无法代替腹腔镜检查来排除腹膜转移。18F-FDG PET-CT诊断腹膜转移受限于图像分辨率、转移部位、肿瘤病理类型等因素。PET-CT空间分辨率有限，对于小肿瘤灶的诊断效能有限[14]，特别是对亚厘米病灶，诊断能力明显下降[38]；胃肠道本身对18F-FDG有较高生理性摄取，难以获得病灶高对比的清晰图像，影响了诊断准确性[35]。此外，印戒细胞癌、黏液腺癌或低分化腺癌等是常见的胃癌腹膜转移组织学类型，这类胃癌低表达葡萄糖转运体，对18F-FDG亲和力低，诊断腹膜转移效果不佳[39]。
随着新型示踪剂的开发及应用，PET-CT在诊断胃癌腹膜转移方面也取得了新的进展。18F-氟代脱氧胸腺嘧啶（18F-fluorothymidine，18F-FLT）是一种胸腺嘧啶类似物，能够反映细胞增殖情况。与18F-FDG相比，18F-FLT在胃肠道中的生理性摄取更低，有更好的对比度以显示原发或转移性胃癌病变 [40]。Honma等[41]首次评估了18F-FLT PET-CT检测胃癌腹膜转移的能力，发现其对胃癌原发病灶、腹膜转移和淋巴结转移均较敏感，敏感度分别为100%、73.7%和72.7%。但目前18F-FLT尚未在临床广泛应用，现有样本量有限，诊断价值还需进一步验证。
除18F-FLT外，成纤维细胞激活蛋白抑制剂（fibroblast activating protein inhibitor，FAPI）在肿瘤显像的价值也越来越受重视。成纤维细胞激活蛋白在肿瘤相关成纤维细胞中高度表达，68Ga标记的FAPI可以靶向结合该蛋白以显示肿瘤基质[42]。与18F-FDG相比，68Ga-FAPI不会在胃肠道内生理性蓄积。另外，肿瘤侵袭腹膜组织后可导致纤维化改变，这为68Ga-FAPI 检测腹膜病变提供了病理基础[43]。有研究证明68Ga-FAPI 与18F-FDG相比提高了腹膜转移检测的敏感度[34-35]。Lin等[34]的研究指出， 68Ga-FAPI在检测腹膜转移和骨转移方面更优，而在检测原发肿瘤和淋巴结转移方面与18F-FDG并无差异。另一项研究[35]则显示，68Ga-FAPI检测原发病灶和腹膜转移的敏感度均明显优于18F-FDG；该研究同时进行了双示踪剂显影，与单一示踪剂相比显著提高了转移灶的诊断敏感度，双示踪剂诊断腹膜转移的敏感度可达 97.1%。随着更多新型示踪剂的出现，腹膜转移的早期精确诊断有望迎来新突破。
2.5 影像组学与人工智能诊断腹膜转移的应用价值
随着计算机技术的快速发展和医学数据量的迅速增加，影像组学和人工智能技术进入高速发展阶段，在医学图像分析方面取得一定成果。影像组学可以从大量肉眼难以识别的医学图像中提取特征进行分析，能更全面、客观地评估病变特点，为疾病诊断、鉴别诊断、治疗、预后等提供个体化信息。
2.5.1 影像组学
目前，影像组学在胃癌腹膜转移方面的研究主要基于CT图像，聚焦于术前无创预测OPM。Kim等[44]最早分析了胃癌患者术前CT图像中网膜区的纹理特征，发现OPM患者的网膜区的熵值明显增高，熵是OPM的独立危险因素。在验证组中，熵诊断OPM的特异度和敏感度分别为90%和80%。然而，该研究仅勾画了网膜的单一层面，难以保证重复性及鲁棒性；同时，准确勾画消瘦患者的网膜区也存在一定困难。如前所述，脂肪背景下的S-GGO是OPM的典型征象，表现为内脏脂肪CT衰减增加[18]，这反映胃癌细胞浸润腹膜可引起脂肪微环境的变化。Li等[45] 评估了基于术前CT图像的内脏脂肪参数预测胃癌OPM的价值，发现与阴性组比较，腹膜转移阳性组内脏脂肪CT平均衰减存在显著差异，虽然多因素分析显示内脏脂肪平均衰减不是OPM的独立危险因素，但研究初步展现了内脏脂肪参数评估OPM的潜力；该研究还发现，与低内脏脂肪体积组相比，高内脏脂肪体积组的内脏脂肪平均衰减有更好的预测效果，提示高体积内脏脂肪患者可能存在更多代谢紊乱脂肪细胞，分泌更多炎症因子促进肿瘤转移。
除了腹膜转移区域相关特征外，也有研究基于原发肿瘤的纹理特征来预测OPM。Dong等[46]开展的多中心研究纳入554例进展期胃癌患者，将患者分为1个训练组、1个内部验证组和2个外部验证组，该研究同时选取了CT图像中原发肿瘤最大截面以及离原发肿瘤中心最近的腹膜区域，共提取 266 个定量影像组学特征，开发了包含原发肿瘤、腹膜纹理特征及临床因素的综合模型。 其结果显示，该模型在内部及2个外部验证组的AUC值分别为0.936、0.925和0.917，优于包含腹水、Lauren型、Borrmann型等信息的临床模型。该研究显示OPM与胃癌原发灶及临近腹膜特征相关，从侧面验证了 “种子-土壤学说” [10]。Liu等[47]则从术前CT图像中选取胃癌原发肿瘤最大截面，提取539个定量组学特征，建立了包括Compactness2、Max Diameter、Orientation等纹理特征的影像组学模型，该模型的AUC值为0.724，与Dong等[46]的研究结果不同，该研究建立的影像组学模型较临床模型诊断效能差，联合影像组学特征和临床特征可能将获得更好的诊断效果。
Xue等[48]首次评估了基于18F-FDG PET-CT的影像组学模型预测腹膜转移的效果，从355例患者的术前PET图像中提取影像组学特征和代谢参数，最终建立了包括12个影像组学特征和2个相关因素（糖类抗原125和最大标准摄取值）的综合模型，该模型具有良好的预测效果，在训练组和验证组的AUC值分别为0.90和0.88。鉴于现有研究中，68Ga-FAPI相比18F-FDG更具有优势，未来建立基于68Ga-FAPI PET图像的影像组学模型或许能进一步提高诊断效能。
值得注意的是，上述影像组学研究多数采用人工勾画感兴趣区域，仅选取肿瘤最大截面或单一网膜层面，这高度依赖观察者的经验且易受主观影响；同时，从单一层面中提取的二维图像参数可能无法充分反映肿瘤整体的异质性。针对上述问题，有团队开发了一种新的计算机辅助检测工具，可半自动地从所有相关CT图像中分割出肿瘤区域[49]，研究利用该工具对159例胃癌患者的CT图像中原发肿瘤区域进行三维分割，提取三维图像参数并建立了影像组学模型。其结果显示，基于三维特征建立的影像组学模型预测性能明显优于二维模型。半自动及全自动分割方法的应用，为建立稳定性及重复性更佳的模型提供了技术支持。
2.5.2 人工智能与深度学习
随着人工智能技术的快速发展，深度学习等技术与影像组学有机结合，可进一步提升影像组学预测模型的准确度。深度学习基于多层网络结构，采用端到端的方式分析，直接把原始观测数据作为输入，通过多层模型进行逐级特征主动提取与变换，对全图像直接进行操作，避免冗长繁琐的特征提取过程，可提高影像组学流程的智能化程度、改善特征提取结果和提升预测模型的准确性[50]。Huang等[51]首次基于CT图像建立深度卷积神经网络模型以术前预测 OPM，研究建立的深度卷积神经网络模型的AUC达0.900，敏感度为81.0%，诊断效果明显优于临床模型（AUC =0.532）。但该单中心研究缺乏外部验证，模型在不同医疗机构的诊断性能和通用性还需要进一步评估。随后，Jiang等[52]开展了一项多中心研究，建立了基于CT图像的深度神经网络。在训练组中，模型预测OPM的敏感度为83.7%，特异度为92.8%，AUC达0.955；在2个外部验证组中，模型显示出相似的预测性能，AUC分别为0.946和0.920。与同期其他影像组学研究相比，该研究建立的模型具有更好的诊断性能，展示了深度学习技术的潜力。同时也应当注意到，深度学习等人工智能方法在医学图像分析中虽已取得一定成就，但目前总体还处于探索阶段，深度学习作为一种端到端的形式设计，学习过程如同“黑盒子” ，结果缺乏相应解释。此外，如何收集高质量的真实数据，发展可推广并准确诊断的技术，合理解决安全、伦理、隐私等各方面问题，仍是目前人工智能技术面临的巨大挑战[50, 53-54]。
3 总结及展望
腹膜转移是胃癌转移以及复发的常见方式，也是进展期胃癌患者死亡的重要原因。CT是目前最常用的检查方法，虽然其具有诸多优势，但对小病灶敏感度较低，重视S-GGO等典型征象有利于腹膜转移的早期检出。US对腹膜转移诊断价值有限。MRI DWI和WB-DWI技术可提高软组织对比度和全身扫描能力，展现出巨大的应用潜力。PET-CT集成解剖结构和功能信息，新型示踪剂的开发和利用也有助于提高胃癌腹膜转移的检出率。影像组学等新兴技术可从图像中高效提取特征，建立预测模型，大大提高了术前无创检测OPM的效能，进一步联合影像组学与深度学习等新兴技术也是目前研究的热点方向。未来，需要开展更大样本量的多中心前瞻性研究，系统验证各项新技术的诊断价值，并积极探索不同影像技术的有机结合，建立规范的胃癌腹膜转移诊断方案，为临床决策提供有力依据。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：王博负责参考文献搜集与文章撰写；刘丹负责文章撰写；刘曦娇负责文章审阅与修改；伍兵负责论文选题与定稿。
胃癌是全球最常见和致命的恶性肿瘤之一。根据GLOBOCAN 2020的数据，胃癌是世界第5常见的癌症，其死亡率位居第4[1]；在我国，胃癌的发病率和死亡率均排在所有恶性肿瘤的第3位[2]。在进展期胃癌中，腹膜转移是常见的转移和复发方式，文献[3]报道显示胃癌患者首次检查时腹膜转移发生率为14%。伴发腹膜转移的患者预后极差，中位生存时间仅为8～13个月[4]，约占胃癌相关死亡的60%[5]。因此，腹膜转移的早期诊断对患者治疗方案选择及预后至关重要。
目前，腹腔镜检查是术前诊断进展期胃癌患者腹膜转移的可靠手段[6]，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南[7]也建议进展期胃癌患者需要进行腹腔镜检查，以明确是否发生腹膜转移，从而指导临床决策。然而，也有研究指出，近80%进行腹腔镜检查的患者最终结果为阴性[8]，其成本效益及运用于胃癌患者的适用范围仍具有争议[9]。随着影像技术的发展，计算机断层扫描（computed tomography，CT）、超声 （ultrasound，US）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射断层扫描/X射线计算机断层扫描（positron emission tomography/X-ray computed tomography，PET-CT）等无创检查逐渐用于临床评估腹膜转移，但传统影像方法在检测腹膜转移尤其是隐匿性腹膜转移（occult peritoneal metastasis，OPM）方面仍面临挑战。近年来， 计算机技术的快速发展以及医学大数据的推动促进了影像组学和人工智能在医学图像分析方面的发展，在预测胃癌腹膜转移方面表现出巨大潜力。笔者现就CT、MRI、PET-CT、US及新兴的影像组学与人工智能方法在诊断胃癌腹膜转移的价值进行阐述。
1 胃癌腹膜转移定义及发生机制
胃癌腹膜转移是指胃癌原发灶肿瘤细胞经腹膜种植等途径进行转移的方式[6]。大网膜、双侧膈下、脾包膜、盆腔以及胃周韧带均为常见的转移部位。腹膜转移是一个多阶段、多因素参与的复杂过程，其发生机制尚不完全明确。目前较为接受的机制是“种子-土壤”学说，即腹膜转移的发生取决于肿瘤细胞（种子）及腹膜微环境（土壤）的共同作用[10]。该理论认为腹膜转移过程包括：肿瘤细胞从原发肿瘤脱离、肿瘤细胞移行并附着于远处的腹膜、肿瘤细胞侵犯腹膜下组织并伴新生血管形成，最终发展成癌结节，游离的肿瘤细胞主要通过间皮细胞途径和淋巴孔途径形成腹膜转移癌[11-12]。还有研究[13]指出，腹膜转移也可以通过血行转移和淋巴转移途径实现。
2 胃癌腹膜转移的影像诊断进展
2.1 CT诊断腹膜转移的应用价值
目前， CT仍是评估胃癌腹膜转移最主要的非侵入性影像学检查方法[14]，具有高空间分辨力、扫描时间短、多维成像等优势。现有研究表明，CT检测腹膜转移的特异度高而敏感度低，其诊断敏感度受病变部位、大小、形态、腹水等多种因素影响。Koh等[15]的研究发现，当腹膜结节直径大于5 cm时，CT诊断腹膜转移的敏感度可达94%；而对于直径小于0.5 cm的结节，敏感度仅为11%。CT检查敏感度降低的主要原因是软组织分辨率有限，难以将小结节与周围正常结构明确区分开来[15-16]。
腹膜转移在CT上的表现多样，目前认为典型的CT征象包括网膜饼样改变、大量腹水、壁层腹膜增厚等[16-17]。然而，这些典型表现常见于胃癌晚期，此时可能已错过最佳治疗时机。因此，如何检测早期、隐匿性的腹膜转移灶成为当前影像学研究的重点方向。Li等[18]将腹腔镜检查发现的OPM区域与术前CT对应区域逐一关联，总结了OPM区的CT征象，发现脂肪密集背景下类似肺磨玻璃影表现的“污渍样磨玻璃影（smudge-like ground-glass opacity， S-GGO）”是OPM的典型表现。该研究进一步对CT图像中OPM区域的特征进行分级，最后构建了一个4分评分系统。研究前瞻性纳入了143例胃癌患者，应用该评分系统评估患者的OPM状态。结果显示，以2分为分界点时，诊断OPM的敏感度为87.5%，特异度为76.4%，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.848。该评分系统为术前无创评估OPM提供了新的方案。然而，由于部分术前CT遗漏的OPM征象难以客观准确定义，该评分系统的临床应用存在一定限制，使用影像组学等方法获取定量参数可能有助于完善评分系统。
除了腹膜转移本身的典型影像学表现外，原发肿瘤特征、相关间接影像学征象等对腹膜转移的检出也十分重要。Li等[8]发现，CT下胃癌浸润深度 ≥21 mm以及占据胃壁两处以上是腹膜转移的独立危险因素，对存在至少一种危险因素的患者，诊断腹膜转移的敏感度可达90.0%。大量腹水是腹膜转移最常见的伴随征象，文献[19]报道，在排除合并肝硬化或慢性肾功能衰竭的患者后，腹水量 <50 mL者腹膜转移发生率为10.5%，而 >50 mL者发生率达60%。因此，腹水量超过50 mL对腹膜转移有重要的提示意义。也有研究[20]分析了心膈角淋巴结特征评估胃癌腹膜转移的价值，发现最大心膈角淋巴结长径/短径、心膈角淋巴结数量等与腹膜转移相关； 在单因素分析中，最大心膈角淋巴结长径有着更好的诊断效能，AUC值为0.867，以5 mm作为最佳截断值，诊断敏感度为68.3%，特异度为89.6%；最大心膈角淋巴结短径及心膈角淋巴结数量诊断腹膜转移的AUC值分别为0.841和0.823，其最佳截断值分别为3 mm和1个；多因素分析显示，最大心膈角淋巴结长径是腹膜转移的独立危险因素，基于心膈角淋巴结影像特征和临床特点建立的预测模型的AUC值达到0.907，提示心膈角淋巴结特征有助于评估胃癌腹膜转移。
随着CT技术的不断发展，一些新技术也逐步被应用于胃癌腹膜转移的诊断中。双能CT是近年来新兴的一种检查技术，其利用高、低两种能量进行成像，能够提供多模态参数，在精确定位病灶的同时，能够通过定量分析反映组织成分差异，在疾病诊断中具有独特优势[21]。基于双能CT的数据,通过后处理技术可以重建出虚拟单能图像，可以进一步模拟各级能量下不同物质的衰减，并有助于提高图像质量[22]。Darras等[23]首次评价了虚拟单能成像技术在检测胃癌腹膜转移方面的价值。该研究使用双源双能CT系统（100/140 keV） 扫描了43例经病理学检查证实的腹膜转移患者，在40～110 keV的能量范围对扫描图像进行重建。结果显示，相比其他能量水平，40 keV的虚拟单能图像有着最高的对比度噪声比及更好的分辨率。与传统CT图像相比，40 keV的虚拟单能图像可增加腹膜转移病灶与正常组织的对比度，能够提高对腹膜转移的诊断信心。 双能CT等新技术的应用，将有助于进一步改善CT图像质量，提高胃癌腹膜转移的检出率和诊断效果。
2.2 US 诊断腹膜转移的应用价值
US 具有操作简便、无创无辐射的优点，但探及范围有限，且与操作者手法密切相关，目前主要用于胃癌原发病灶的初步诊断，对腹膜转移诊断价值有限。超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS）将高频超声与内镜检查相结合，可以提供高分辨率图像，能精确显示病变胃壁解剖层次的浸润程度，已广泛应用于胃癌分期[24]。 然而，EUS穿透能力有限，在直接评估远处转移的应用中十分受限。Power等[25]最早报道了根据EUS分期结果将常规影像检查未发现腹膜转移的患者进行风险分层，以预测发生腹膜转移的可能性。其研究显示， EUS“低风险”组（T1～2和N0）患者有4%最终在腹腔镜检查下被证实为OPM，而“高风险” 组 ［T3～4和（或）N+］发生腹膜转移的风险为25%。该研究初步表明EUS低风险胃癌患者可以避免腹腔镜检查。最近，Ayoub等[26]进一步验证了该风险分层系统评估OPM的能力。研究发现，“高风险”组发生腹膜转移的风险为27%，与Power等[25]的研究结果接近；而EUS “低风险”组患者均未发生腹膜转移，该系统诊断OPM的阴性预测值为100%，有7%的患者最终可避免腹腔镜检查。上述研究表明，基于EUS的风险分层可与其他影像学检查结果相结合，以确定腹膜转移低风险患者，为临床决策提供有价值的参考信息。
2.3 MRI诊断腹膜转移的应用价值
MRI 检查的软组织分辨率高，能够进行多方位成像以及功能成像。目前，关于MRI诊断胃癌腹膜转移的相关研究较少。一些研究评估了MRI诊断腹膜肿瘤以及卵巢癌、结直肠癌继发腹膜转移的价值，可为MRI诊断胃癌腹膜转移提供一定参考。
腹膜恶性肿瘤在MRI上的典型表现与CT类似，包括腹膜不规则增厚、多发结节或呈饼状、污垢状，呈等T1、稍长T2信号。常规MRI的诊断价值有限，直径小于1 cm的腹膜肿瘤在平扫MRI上通常容易被漏诊，当弥漫性腹膜转移合并腹水时，可能只会观察到腹水，而难以直接显示腹膜肿瘤小结节[27-28]。
现有研究显示，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）对识别腹膜转移具有一定价值。在DWI图像上，腹膜肿瘤病变弥散受限呈高信号，DWI同时能抑制周围脂肪信号，可提高病灶对比度，有利于肿瘤显示。Bozkurt等[27]报道，常规MRI与高b值DWI（b=800 s/mm2）序列联合扫描有利于提高诊断腹膜肿瘤的敏感度，敏感度最高可达83%。一项meta分析纳入24项关于CT、PET-CT以及DWI-MRI诊断腹膜转移的研究（包括10项胃癌研究） [14]，结果显示DWI诊断腹膜转移的敏感度为92%，特异度为85%，敏感度明显高于CT（68%），与PET-CT（敏感度80%，特异度90%）相比，DWI诊断效能更佳，临床工作中也更常用，因此建议将DWI-MRI作为腹膜转移诊断的首选方法。 但是该研究纳入卵巢癌和胃肠道肿瘤患者，未进行进一步分层分析，且不同研究在肠道准备以及b值等参数选择上也并不一致，研究设计存在较大的异质性。因此，DWI诊断胃癌腹膜转移的价值还需研究进一步证实，并有待建立规范化的扫描与诊断程序。
在DWI的基础上， 全身弥散加权成像（diffusion weighted whole body imaging，WB-DWI）结合短时反转恢复序列和平面回波成像技术，实现在自由呼吸状态下从颅脑到大腿中上段的扫描，是继核素骨扫描和PET/CT之后的又一全身影像检查技术[29]。短时反转恢复序列可以进一步抑制肠壁背景，纠正不均匀性脂肪抑制和磁敏感伪影[30]，大大改善了WB-DWI的背景抑制效果、图像质量和信噪比，有利于腹膜转移的检出。WB-DWI已被证实在卵巢癌腹膜转移的诊断中有重要意义[31]，其总体准确性高达91%，明显优于CT（75%）及PET-CT（71%）。与CT相比，WB-DWI更有利于评估膈下和肠系膜转移灶以及亚厘米病灶，这可能与其图像高对比度有关。De Vuysere 等[32]首次评估了WB-DWI对胃癌分期及腹膜转移诊断的价值，在原发肿瘤诊断方面，WB-DWI与CT的准确率无显著差异；在腹膜转移诊断方面，WB-DWI正确诊断了全部13例腹膜转移患者，而CT仅识别出2例。该研究初步表明，WB-DWI是一种有潜力的一站式胃癌分期成像方法，可以提供胃癌位置、范围、远处转移等完整信息。在更多大规模前瞻性多中心试验的验证下，MRI有望取代CT成为胃癌分期的重要工具。
2.4 PET-CT 诊断腹膜转移的应用价值
PET-CT是将PET与CT组合而成的多模式成像系统，可以同时提供解剖结构和功能代谢信息。PET-CT最常用的示踪剂为18 F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG），其可反映肿瘤的糖代谢水平，广泛应用于肿瘤分期。目前，18F-FDG PET-CT对胃癌腹膜转移的检出价值尚有争议，报道的敏感度波动在41.7%～84.8%[33-37]。研究[36]认为，18F-FDG PET-CT在局部进展期胃癌的分期中具有重要意义，但无法代替腹腔镜检查来排除腹膜转移。18F-FDG PET-CT诊断腹膜转移受限于图像分辨率、转移部位、肿瘤病理类型等因素。PET-CT空间分辨率有限，对于小肿瘤灶的诊断效能有限[14]，特别是对亚厘米病灶，诊断能力明显下降[38]；胃肠道本身对18F-FDG有较高生理性摄取，难以获得病灶高对比的清晰图像，影响了诊断准确性[35]。此外，印戒细胞癌、黏液腺癌或低分化腺癌等是常见的胃癌腹膜转移组织学类型，这类胃癌低表达葡萄糖转运体，对18F-FDG亲和力低，诊断腹膜转移效果不佳[39]。
随着新型示踪剂的开发及应用，PET-CT在诊断胃癌腹膜转移方面也取得了新的进展。18F-氟代脱氧胸腺嘧啶（18F-fluorothymidine，18F-FLT）是一种胸腺嘧啶类似物，能够反映细胞增殖情况。与18F-FDG相比，18F-FLT在胃肠道中的生理性摄取更低，有更好的对比度以显示原发或转移性胃癌病变 [40]。Honma等[41]首次评估了18F-FLT PET-CT检测胃癌腹膜转移的能力，发现其对胃癌原发病灶、腹膜转移和淋巴结转移均较敏感，敏感度分别为100%、73.7%和72.7%。但目前18F-FLT尚未在临床广泛应用，现有样本量有限，诊断价值还需进一步验证。
除18F-FLT外，成纤维细胞激活蛋白抑制剂（fibroblast activating protein inhibitor，FAPI）在肿瘤显像的价值也越来越受重视。成纤维细胞激活蛋白在肿瘤相关成纤维细胞中高度表达，68Ga标记的FAPI可以靶向结合该蛋白以显示肿瘤基质[42]。与18F-FDG相比，68Ga-FAPI不会在胃肠道内生理性蓄积。另外，肿瘤侵袭腹膜组织后可导致纤维化改变，这为68Ga-FAPI 检测腹膜病变提供了病理基础[43]。有研究证明68Ga-FAPI 与18F-FDG相比提高了腹膜转移检测的敏感度[34-35]。Lin等[34]的研究指出， 68Ga-FAPI在检测腹膜转移和骨转移方面更优，而在检测原发肿瘤和淋巴结转移方面与18F-FDG并无差异。另一项研究[35]则显示，68Ga-FAPI检测原发病灶和腹膜转移的敏感度均明显优于18F-FDG；该研究同时进行了双示踪剂显影，与单一示踪剂相比显著提高了转移灶的诊断敏感度，双示踪剂诊断腹膜转移的敏感度可达 97.1%。随着更多新型示踪剂的出现，腹膜转移的早期精确诊断有望迎来新突破。
2.5 影像组学与人工智能诊断腹膜转移的应用价值
随着计算机技术的快速发展和医学数据量的迅速增加，影像组学和人工智能技术进入高速发展阶段，在医学图像分析方面取得一定成果。影像组学可以从大量肉眼难以识别的医学图像中提取特征进行分析，能更全面、客观地评估病变特点，为疾病诊断、鉴别诊断、治疗、预后等提供个体化信息。
2.5.1 影像组学
目前，影像组学在胃癌腹膜转移方面的研究主要基于CT图像，聚焦于术前无创预测OPM。Kim等[44]最早分析了胃癌患者术前CT图像中网膜区的纹理特征，发现OPM患者的网膜区的熵值明显增高，熵是OPM的独立危险因素。在验证组中，熵诊断OPM的特异度和敏感度分别为90%和80%。然而，该研究仅勾画了网膜的单一层面，难以保证重复性及鲁棒性；同时，准确勾画消瘦患者的网膜区也存在一定困难。如前所述，脂肪背景下的S-GGO是OPM的典型征象，表现为内脏脂肪CT衰减增加[18]，这反映胃癌细胞浸润腹膜可引起脂肪微环境的变化。Li等[45] 评估了基于术前CT图像的内脏脂肪参数预测胃癌OPM的价值，发现与阴性组比较，腹膜转移阳性组内脏脂肪CT平均衰减存在显著差异，虽然多因素分析显示内脏脂肪平均衰减不是OPM的独立危险因素，但研究初步展现了内脏脂肪参数评估OPM的潜力；该研究还发现，与低内脏脂肪体积组相比，高内脏脂肪体积组的内脏脂肪平均衰减有更好的预测效果，提示高体积内脏脂肪患者可能存在更多代谢紊乱脂肪细胞，分泌更多炎症因子促进肿瘤转移。
除了腹膜转移区域相关特征外，也有研究基于原发肿瘤的纹理特征来预测OPM。Dong等[46]开展的多中心研究纳入554例进展期胃癌患者，将患者分为1个训练组、1个内部验证组和2个外部验证组，该研究同时选取了CT图像中原发肿瘤最大截面以及离原发肿瘤中心最近的腹膜区域，共提取 266 个定量影像组学特征，开发了包含原发肿瘤、腹膜纹理特征及临床因素的综合模型。 其结果显示，该模型在内部及2个外部验证组的AUC值分别为0.936、0.925和0.917，优于包含腹水、Lauren型、Borrmann型等信息的临床模型。该研究显示OPM与胃癌原发灶及临近腹膜特征相关，从侧面验证了 “种子-土壤学说” [10]。Liu等[47]则从术前CT图像中选取胃癌原发肿瘤最大截面，提取539个定量组学特征，建立了包括Compactness2、Max Diameter、Orientation等纹理特征的影像组学模型，该模型的AUC值为0.724，与Dong等[46]的研究结果不同，该研究建立的影像组学模型较临床模型诊断效能差，联合影像组学特征和临床特征可能将获得更好的诊断效果。
Xue等[48]首次评估了基于18F-FDG PET-CT的影像组学模型预测腹膜转移的效果，从355例患者的术前PET图像中提取影像组学特征和代谢参数，最终建立了包括12个影像组学特征和2个相关因素（糖类抗原125和最大标准摄取值）的综合模型，该模型具有良好的预测效果，在训练组和验证组的AUC值分别为0.90和0.88。鉴于现有研究中，68Ga-FAPI相比18F-FDG更具有优势，未来建立基于68Ga-FAPI PET图像的影像组学模型或许能进一步提高诊断效能。
值得注意的是，上述影像组学研究多数采用人工勾画感兴趣区域，仅选取肿瘤最大截面或单一网膜层面，这高度依赖观察者的经验且易受主观影响；同时，从单一层面中提取的二维图像参数可能无法充分反映肿瘤整体的异质性。针对上述问题，有团队开发了一种新的计算机辅助检测工具，可半自动地从所有相关CT图像中分割出肿瘤区域[49]，研究利用该工具对159例胃癌患者的CT图像中原发肿瘤区域进行三维分割，提取三维图像参数并建立了影像组学模型。其结果显示，基于三维特征建立的影像组学模型预测性能明显优于二维模型。半自动及全自动分割方法的应用，为建立稳定性及重复性更佳的模型提供了技术支持。
2.5.2 人工智能与深度学习
随着人工智能技术的快速发展，深度学习等技术与影像组学有机结合，可进一步提升影像组学预测模型的准确度。深度学习基于多层网络结构，采用端到端的方式分析，直接把原始观测数据作为输入，通过多层模型进行逐级特征主动提取与变换，对全图像直接进行操作，避免冗长繁琐的特征提取过程，可提高影像组学流程的智能化程度、改善特征提取结果和提升预测模型的准确性[50]。Huang等[51]首次基于CT图像建立深度卷积神经网络模型以术前预测 OPM，研究建立的深度卷积神经网络模型的AUC达0.900，敏感度为81.0%，诊断效果明显优于临床模型（AUC =0.532）。但该单中心研究缺乏外部验证，模型在不同医疗机构的诊断性能和通用性还需要进一步评估。随后，Jiang等[52]开展了一项多中心研究，建立了基于CT图像的深度神经网络。在训练组中，模型预测OPM的敏感度为83.7%，特异度为92.8%，AUC达0.955；在2个外部验证组中，模型显示出相似的预测性能，AUC分别为0.946和0.920。与同期其他影像组学研究相比，该研究建立的模型具有更好的诊断性能，展示了深度学习技术的潜力。同时也应当注意到，深度学习等人工智能方法在医学图像分析中虽已取得一定成就，但目前总体还处于探索阶段，深度学习作为一种端到端的形式设计，学习过程如同“黑盒子” ，结果缺乏相应解释。此外，如何收集高质量的真实数据，发展可推广并准确诊断的技术，合理解决安全、伦理、隐私等各方面问题，仍是目前人工智能技术面临的巨大挑战[50, 53-54]。
3 总结及展望
腹膜转移是胃癌转移以及复发的常见方式，也是进展期胃癌患者死亡的重要原因。CT是目前最常用的检查方法，虽然其具有诸多优势，但对小病灶敏感度较低，重视S-GGO等典型征象有利于腹膜转移的早期检出。US对腹膜转移诊断价值有限。MRI DWI和WB-DWI技术可提高软组织对比度和全身扫描能力，展现出巨大的应用潜力。PET-CT集成解剖结构和功能信息，新型示踪剂的开发和利用也有助于提高胃癌腹膜转移的检出率。影像组学等新兴技术可从图像中高效提取特征，建立预测模型，大大提高了术前无创检测OPM的效能，进一步联合影像组学与深度学习等新兴技术也是目前研究的热点方向。未来，需要开展更大样本量的多中心前瞻性研究，系统验证各项新技术的诊断价值，并积极探索不同影像技术的有机结合，建立规范的胃癌腹膜转移诊断方案，为临床决策提供有力依据。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：王博负责参考文献搜集与文章撰写；刘丹负责文章撰写；刘曦娇负责文章审阅与修改；伍兵负责论文选题与定稿。