引用本文： 张海宝, 王朝樣, 林浩, 巨家华, 杨熊飞, 杨伟林, 俞永江. 原发性胃肠间质瘤术后无复发生存危险因素分析及其预测模型建立：历史性队列研究. 中国普外基础与临床杂志, 2024, 31(5): 585-592. doi: 10.7507/1007-9424.202311053 复制
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，由胃肠道Cajal间质细胞分化而来，约占所有肉瘤的18%[1-3]。目前，完整手术切除是原发局限性GIST患者获得治愈性生存的主要治疗方式[4]，且随着伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）的使用，GIST患者的无进展生存和总生存情况均得到显著改善，因此在临床实践中多采取包括手术、介入、化学药物治疗等综合模式[5-6]。然而即使接受完整手术切除，仍有50%～90%的GIST患者在术后出现复发或转移[7]，而且由于TKIs治疗的个体差异性、不可避免的耐药性、长期服用药物的不良反应等问题均可使复发风险提高[8-9]，严重影响患者预后。由于GIST的异质性及缺乏预后相关的有力标志物，评估其复发风险仍具有挑战性，且现有的美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）分类系统、美国军事病理研究所标准[2]、美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分级标准等[10]对于GIST患者术后复发评估的总体精准度有限。因此，鉴定和精准评估GIST患者术后无复发生存期（relapse-free survival，RFS）的相关危险因素及进行危险分类并建立术后RFS预测评估系统具有重要意义。列线图预测模型通过量化患者病理和临床特征并将相关变量整合在一起以预测肿瘤患者术后的预后情况，是预测肿瘤患者疾病风险和预后常见的统计学模型[11]。本研究通过分析影响GIST患者术后RFS的危险因素，并以此构建预测模型并预测GIST患者术后RFS情况，以期在预防GIST患者术后复发和降低术后复发风险方面为临床医师提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2011年1月至2020年12月期间兰州大学第一医院和甘肃省人民医院收治的原发性GIST患者的临床病理资料。患者纳入标准：① 术前实验室检查、术中和术后资料及随访资料完整者；② 术后病理检查结果证实为GIST；③ 术前未行TKIs治疗。排除标准：① 年龄<10岁或>80岁；② 合并其他类型肿瘤。本研究获得了兰州大学第一医院医学伦理委员会（批文编号：LDYYLL2023-484）及甘肃省人民医院医学伦理委员会（批文编号：2023-698）的审批且均免除了患者知情同意。
1.2 研究变量选择和随访方法
选择以下可能的影响因素（表1）进行研究：年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）和血型；术前是否存在消化道出血及围术期有无输血；术前纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、血小板/淋巴细胞比率（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、中细粒细胞/淋巴细胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）及Onodera预后营养指数[12]（Onodera prognostic nutritional index，OPNI），OPNI的计算公式为“OPNI=血清白蛋白（g/L）+5×外周血淋巴细胞计数（×109/L）”；手术方式及淋巴结检出数目；肿瘤位置、肿瘤大小（指肿瘤最大直径）、是否转移、分化程度及AJCC TNM分期[13]；组织学类型、有丝分裂率、Ki-67指数、CD34表达及危险度分级[14]；靶向药物治疗时间。其中PLR、NLR和OPNI最佳截断值采用X-tile软件进行确定。所有患者均通过病案系统及电话进行随访，随访内容主要为患者生存及复发状况、接受TKIs辅助治疗时间情况等。研究的主要结局为GIST患者术后RFS，其定义为：自GIST患者初次手术到首次复发或任何原因死亡的持续时间。
表1
训练集和验证集GIST患者的基线资料比较结果
1.3 统计学方法
采用IBM SPSS R27.0、Rstudio 4.3.0和X-tile软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）描述且组间比较均采用独立样本比较的t检验，偏态分布的计量资料采用中位数（median，M）和四分位间距（interquartile range，IQR）描述且采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用频数描述且组间比较采用连续校正χ2检验或Pearson χ2检验。检验水准 α=0.05。
本研究纳入的GIST患者按7∶3比例随机分为训练集和验证集。采用单因素和多因素Cox回归分析影响GIST患者术后RFS的风险因素，将单因素分析有统计学意义（P＜0.05）的因素或结合临床有意义的因素纳入进行多因素Cox回归分析。采用R软件中boot、caret、ggplot2、pROC、rms、rmda等程序包绘制列线图模型，采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under ROC curve，AUC）、一致性指数及校准曲线评价模型的预测效能，模型的临床效用分析采用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）。
2 结果
2.1 纳入患者的基本情况
本研究最终纳入454例患者（表1），其中训练集317例、验证集137例，除性别、血型及Ki-67指数（P＜0.05）外，训练集和验证集患者的其他基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 影响GIST患者术后RFS的单因素及多因素Cox回归分析结果
单因素分析结果显示，患者的血型、围术期输血、Fib、PLR、手术方式、淋巴结检出数目、肿瘤位置、肿瘤大小、分化程度、AJCC TNM分期、组织学类型、有丝分裂率、Ki-67指数、CD34表达、危险度分级及靶向药物治疗时间与GIST患者术后RFS有关（P＜0.05），见表2；进一步对这些因素进行多因素Cox回归分析结果显示，肿瘤位置为其他部位（主要包括食管、十二指肠及后腹膜，相对于胃部）、肿瘤大小＞5 cm（相对于≤2 cm）、分化程度为较差或未分化（相对于分化良好）、有丝分裂率≤5/50 HPF（相对于>5/50 HPF）、CD34表达 ［（–），相对于表达（+）］、手术方式为消融术（相对于单纯切除术）、淋巴结检出数目≥4枚（相对于0枚）及靶向药物治疗时间≤3个月（相对于12～36个月）是影响GIST患者术后RFS的危险因素（P＜0.05），见表3。
表2
影响GIST患者术后RFS的单因素分析结果
表3
影响GIST患者术后RFS的多因素Cox回归分析结果
2.3 列线图模型的建立、验证及临床应用价值
根据多因素Cox回归分析筛选出的风险因素（其中由于AJCC TNM分期包括肿瘤位置、肿瘤大小及有丝分裂率，故列线图模型构建中不再纳入此变量）构建列线图模型预测GIST患者术后3年和5年无复发生存率概率，结果见图1a。
图1
示预测GIST患者术后RFS的列线图模型及验证结果
a：列线图模型；b、c：列线图区分训练集（b）和验证集（c）术后无复发生存的ROC曲线；d、e：列线图预测训练集（d）和验证集（e）3年和5年无复发生存率与实际情况比较的校准曲线；f、g：列线图和M-NIH分级标准用于判断3年（f）、5年（g）无复发生存率的临床实用价值
在训练集和验证集中GIST患者术后无复发生存率列线图预测模型的一致性指数（95%CI）分别为0.731（0.679，0.783）及0.685（0.647，0.722）；ROC曲线显示，GIST术后患者3、5年无复发生存率的AUC值（95%CI）在训练集中分别为 0.764（0.681，0.846）和 0.724（0.661，0.787）、在验证集中分别为 0.749（0.625，0.872）和 0.739（0.647，0.832），见图1b、1c。
通过Bootstrap抽样1 000次对模型进行验证并绘制校准曲线，从曲线图上看，在训练集中列线图的预测点大致均匀分布在校准线的两侧，偏离不是特别大，一致性尚可（图1d），而在验证集中偏离较大，一致性稍差（图1e）。
在训练集中，采用DCA评估列线图预测模型的临床效用，结果显示阈值概率范围为0.19～0.57时列线图预测GIST术后3年无复发生存率具有较高的净收益（图1f），阈值概率范围为0.44～0.83时模型预测GIST术后5年无复发生存率具有较高的净收益（图1g），且在相应的阈值概率范围内列线图均比M-NIH分级系统的净收益高。
3 讨论
原发性GIST的标准治疗是进行完整手术切除并确保切缘阴性（R0），然而即使接受手术治疗后仍有约50%的患者在术后5年内出现肿瘤复发[14]。虽然伊马替尼等TKIs的使用对于GIST患者的临床结局有了改善[15]，但约14%的GIST患者在最初即对TKIs具有抗药性，高达50%的患者在接受TKIs治疗2年后出现耐药[16]，从而促进术后肿瘤复发。因此，鉴定和精准评估GIST患者预后相关危险因素对术后复发的影响至关重要。
本研究的结果显示，GIST患者肿瘤位于其他部位（主要包括十二指肠、食管、后腹膜等）、肿瘤大小＞5 cm、肿瘤分化程度较差及未分化、有丝分裂率＞5/50 HPF、CD34表达阴性与更短的RFS相关（P<0.05），而行单纯切除术（相对于消融术）、淋巴结未检出（相对于检出淋巴结≥4枚）及靶向药物治疗12～36个月的患者具有更长的RFS（P<0.05），与文献[17-18]报道的结果相似；同样传统的美国军事病理研究所标准及M-NIH风险分层标准均提示，肿瘤直径＜2 cm、有丝分裂率≤5/50 HPF及胃来源的GIST具有较低的危险度。分析其原因，直径越大的GIST突变负荷越高、手术切除的难度增大及TKIs治疗效果受限，其他部位GIST常规检查难以发现或手术效果有限，而有丝分裂率高提示GIST生长较快且恶性程度高，这些危险因素均显著影响患者术后RFS[19]。目前有研究[20]表明，肿瘤分化程度对治疗后病理转归有较大影响，在伊马替尼治疗过程中可能发生去分化，因此形态学和免疫表型会发生改变，表明可能激活了由c-kit非依赖性致癌机制驱动的变化途径。在本研究中发现，GIST分化程度较差 ［RR（95%CI）=10.220（3.195，32.713）］或未分化 ［RR（95%CI）=11.740（3.919，35.181）］患者术后复发更早。CD34表达作为预测GIST术后RFS的危险因素较少见，它作为一种高度糖基化的细胞表面抗原，广泛表达于人类造血干/祖细胞表面[21]，它可能与Cajal细胞在不同部位的分化有关[22]，而且CD34的表达情况具有明显的部位倾向性，CD34阳性多见于胃，而肠道GIST中约1/3患者CD34表达阴性[23]，位于小肠的GIST预后较差[24]是否与CD34的表达相关有待进一步研究证实。本研究还发现，相对于单纯切除术，虽然根治术和减瘤术并未体现出改善患者术后RFS的优势 ［RR（95%CI）=1.432（0.419，4.891）；RR（95%CI）=1.126（0.354，3.578）］，而采用消融术后可明显增加术后RFS缩短的概率 ［RR（95%CI）=9.765（9.279，1 027.703）］，这可能与GIST的异质性和术后较高的肿瘤负荷相关。虽然可手术的GIST在理想情况下都需要R0切除，但即便是R1切除术也不影响生存结果[25]，且当显微镜下呈现切缘阳性时也不需要再次切除，因此对于绝大多数GIST患者可能不需要采用比较激进的根治术。
有文献[26]报道，GIST合并消化道出血是影响患者预后的独立危险因素，消化道出血患者的生存期比无消化道出血患者更差，但在本研究中未发现有无消化道出血对于GIST患者术后RFS有统计学意义，这是否是因为回顾性研究中的样本偏倚引起还需要进一步验证。
GIST淋巴结转移较为罕见，故一般在手术切除后不常规行淋巴结清扫[27]，然而在本研究中发现淋巴结检出数目与GIST术后RFS有关，即检出数目4枚及以上者术后复发时间缩短的概率增大 ［RR（95%CI）=28.800（3.297，251.525）］，这与Bamboat等[28]的研究结果基本一致。
尽管TKIs在GIST患者全程化治疗中可能产生耐药性，但有研究[29-30]结果显示，伊马替尼辅助治疗可有效延长GIST患者术后RFS，对于高度复发风险的GIST，术后伊马替尼辅助治疗3年和2年后的3年无复发生存率分别为86.6%和60.1%，这与本研究中12～36个月的TKIs治疗相较于治疗时间≤3个月者可延长GIST患者术后RFS概率的结果一致，术后较短时间TKIs治疗并可能无法有效抑制c-kit或血小板源性生长因子受体α的突变。值得注意的是，TKIs辅助治疗的决策应综合考虑患者的肿瘤位置、危险分级、肿瘤是否破裂以及术后康复状况且依赖于准确的基因检测结果。
除了以上单个风险因素，本研究结合这些风险因素构建了列线图预测模型，它对GIST患者术后无复发生存的区分度中等，临床实用性良好。一项基于核分裂象和肿瘤位置构建的风险模型评分评估为低、中和高风险GIST患者的5年无复发生存率分别为76.7%、47.5%和8.4%[31]；另一项整合C反应蛋白/白蛋白比率和NIH风险分类构建的预测模型可以提高GIST患者的预后预测性能[32]，然而在本研究中未发现PLR、NLR指标与GIST患者术后的FRS有关。在临床实践中，常采用DCA来直观显示模型在临床应用中的实用性[33]。本研究中，从DCA可以看出，在训练集中预测GIST患者术后3年及5年无复发生存率分别在阈值概率0.19～0.57及0.44～0.83范围内均表现出较高的净收益，且在这些范围内优于M-NIH分级系统，提示本模型具有一定的临床实用性。因此，本研究构建的列线图预测模型在临床实践中可为GIST患者术后复发评估、制定诊疗和随访计划提供参考，帮助医师及时识别高复发风险的潜在患者并实施个体化、全程化的诊疗管理模式。
总之，本研究基于真实世界临床生存随访数据筛选出了影响GIST患者术后RFS的风险因素并以此构建了列线图预测模型，它在一定程度上可协助临床医师预测GIST患者术后的复发及生存情况，以便制定更有效的治疗与随访方案。本研究在进行多因素分析时发现，AJCC TNM分期Ⅵ期患者相对于Ⅰ期患者是保护因素，这与临床常识有悖，可能是由于样本量太小或时间跨度太长在病例选择方面存在偏倚，原因值得进一步分析；同时也需要关注到本研究的不足：① 该列线图预测模型未经外部数据验证，因此模型的鲁棒性和普适性有待更真实估计；② 本研究主要结局指标采用电话随访获取，可能存在样本偏倚、失访偏差及真正的复发或生存情况误差，且相关危险因素间的不均衡也可能产生混杂偏倚；③ 部分研究对象仅通过电话随访而缺乏具体影像学检查结果作为术后复发的有力证据，后续可结合影像组学和基因突变谱进一步进行综合性研究。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：张海宝设计并实施研究及撰写论文；王朝樣和林浩采集和分析数据；巨家华整合图表并核对参考文献；杨熊飞、杨伟林及俞永江指导、审阅和修改文章。
伦理声明：本研究获得了兰州大学第一医院医学伦理委员会（批文编号：LDYYLL2023-484）及甘肃省人民医院医学伦理委员会（批文编号：2023-698）审批通过。
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，由胃肠道Cajal间质细胞分化而来，约占所有肉瘤的18%[1-3]。目前，完整手术切除是原发局限性GIST患者获得治愈性生存的主要治疗方式[4]，且随着伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）的使用，GIST患者的无进展生存和总生存情况均得到显著改善，因此在临床实践中多采取包括手术、介入、化学药物治疗等综合模式[5-6]。然而即使接受完整手术切除，仍有50%～90%的GIST患者在术后出现复发或转移[7]，而且由于TKIs治疗的个体差异性、不可避免的耐药性、长期服用药物的不良反应等问题均可使复发风险提高[8-9]，严重影响患者预后。由于GIST的异质性及缺乏预后相关的有力标志物，评估其复发风险仍具有挑战性，且现有的美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）分类系统、美国军事病理研究所标准[2]、美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分级标准等[10]对于GIST患者术后复发评估的总体精准度有限。因此，鉴定和精准评估GIST患者术后无复发生存期（relapse-free survival，RFS）的相关危险因素及进行危险分类并建立术后RFS预测评估系统具有重要意义。列线图预测模型通过量化患者病理和临床特征并将相关变量整合在一起以预测肿瘤患者术后的预后情况，是预测肿瘤患者疾病风险和预后常见的统计学模型[11]。本研究通过分析影响GIST患者术后RFS的危险因素，并以此构建预测模型并预测GIST患者术后RFS情况，以期在预防GIST患者术后复发和降低术后复发风险方面为临床医师提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2011年1月至2020年12月期间兰州大学第一医院和甘肃省人民医院收治的原发性GIST患者的临床病理资料。患者纳入标准：① 术前实验室检查、术中和术后资料及随访资料完整者；② 术后病理检查结果证实为GIST；③ 术前未行TKIs治疗。排除标准：① 年龄<10岁或>80岁；② 合并其他类型肿瘤。本研究获得了兰州大学第一医院医学伦理委员会（批文编号：LDYYLL2023-484）及甘肃省人民医院医学伦理委员会（批文编号：2023-698）的审批且均免除了患者知情同意。
1.2 研究变量选择和随访方法
选择以下可能的影响因素（表1）进行研究：年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）和血型；术前是否存在消化道出血及围术期有无输血；术前纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、血小板/淋巴细胞比率（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、中细粒细胞/淋巴细胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）及Onodera预后营养指数[12]（Onodera prognostic nutritional index，OPNI），OPNI的计算公式为“OPNI=血清白蛋白（g/L）+5×外周血淋巴细胞计数（×109/L）”；手术方式及淋巴结检出数目；肿瘤位置、肿瘤大小（指肿瘤最大直径）、是否转移、分化程度及AJCC TNM分期[13]；组织学类型、有丝分裂率、Ki-67指数、CD34表达及危险度分级[14]；靶向药物治疗时间。其中PLR、NLR和OPNI最佳截断值采用X-tile软件进行确定。所有患者均通过病案系统及电话进行随访，随访内容主要为患者生存及复发状况、接受TKIs辅助治疗时间情况等。研究的主要结局为GIST患者术后RFS，其定义为：自GIST患者初次手术到首次复发或任何原因死亡的持续时间。
表1
训练集和验证集GIST患者的基线资料比较结果
1.3 统计学方法
采用IBM SPSS R27.0、Rstudio 4.3.0和X-tile软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）描述且组间比较均采用独立样本比较的t检验，偏态分布的计量资料采用中位数（median，M）和四分位间距（interquartile range，IQR）描述且采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用频数描述且组间比较采用连续校正χ2检验或Pearson χ2检验。检验水准 α=0.05。
本研究纳入的GIST患者按7∶3比例随机分为训练集和验证集。采用单因素和多因素Cox回归分析影响GIST患者术后RFS的风险因素，将单因素分析有统计学意义（P＜0.05）的因素或结合临床有意义的因素纳入进行多因素Cox回归分析。采用R软件中boot、caret、ggplot2、pROC、rms、rmda等程序包绘制列线图模型，采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under ROC curve，AUC）、一致性指数及校准曲线评价模型的预测效能，模型的临床效用分析采用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）。
2 结果
2.1 纳入患者的基本情况
本研究最终纳入454例患者（表1），其中训练集317例、验证集137例，除性别、血型及Ki-67指数（P＜0.05）外，训练集和验证集患者的其他基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 影响GIST患者术后RFS的单因素及多因素Cox回归分析结果
单因素分析结果显示，患者的血型、围术期输血、Fib、PLR、手术方式、淋巴结检出数目、肿瘤位置、肿瘤大小、分化程度、AJCC TNM分期、组织学类型、有丝分裂率、Ki-67指数、CD34表达、危险度分级及靶向药物治疗时间与GIST患者术后RFS有关（P＜0.05），见表2；进一步对这些因素进行多因素Cox回归分析结果显示，肿瘤位置为其他部位（主要包括食管、十二指肠及后腹膜，相对于胃部）、肿瘤大小＞5 cm（相对于≤2 cm）、分化程度为较差或未分化（相对于分化良好）、有丝分裂率≤5/50 HPF（相对于>5/50 HPF）、CD34表达 ［（–），相对于表达（+）］、手术方式为消融术（相对于单纯切除术）、淋巴结检出数目≥4枚（相对于0枚）及靶向药物治疗时间≤3个月（相对于12～36个月）是影响GIST患者术后RFS的危险因素（P＜0.05），见表3。
表2
影响GIST患者术后RFS的单因素分析结果
表3
影响GIST患者术后RFS的多因素Cox回归分析结果
2.3 列线图模型的建立、验证及临床应用价值
根据多因素Cox回归分析筛选出的风险因素（其中由于AJCC TNM分期包括肿瘤位置、肿瘤大小及有丝分裂率，故列线图模型构建中不再纳入此变量）构建列线图模型预测GIST患者术后3年和5年无复发生存率概率，结果见图1a。
图1
示预测GIST患者术后RFS的列线图模型及验证结果
a：列线图模型；b、c：列线图区分训练集（b）和验证集（c）术后无复发生存的ROC曲线；d、e：列线图预测训练集（d）和验证集（e）3年和5年无复发生存率与实际情况比较的校准曲线；f、g：列线图和M-NIH分级标准用于判断3年（f）、5年（g）无复发生存率的临床实用价值
在训练集和验证集中GIST患者术后无复发生存率列线图预测模型的一致性指数（95%CI）分别为0.731（0.679，0.783）及0.685（0.647，0.722）；ROC曲线显示，GIST术后患者3、5年无复发生存率的AUC值（95%CI）在训练集中分别为 0.764（0.681，0.846）和 0.724（0.661，0.787）、在验证集中分别为 0.749（0.625，0.872）和 0.739（0.647，0.832），见图1b、1c。
通过Bootstrap抽样1 000次对模型进行验证并绘制校准曲线，从曲线图上看，在训练集中列线图的预测点大致均匀分布在校准线的两侧，偏离不是特别大，一致性尚可（图1d），而在验证集中偏离较大，一致性稍差（图1e）。
在训练集中，采用DCA评估列线图预测模型的临床效用，结果显示阈值概率范围为0.19～0.57时列线图预测GIST术后3年无复发生存率具有较高的净收益（图1f），阈值概率范围为0.44～0.83时模型预测GIST术后5年无复发生存率具有较高的净收益（图1g），且在相应的阈值概率范围内列线图均比M-NIH分级系统的净收益高。
3 讨论
原发性GIST的标准治疗是进行完整手术切除并确保切缘阴性（R0），然而即使接受手术治疗后仍有约50%的患者在术后5年内出现肿瘤复发[14]。虽然伊马替尼等TKIs的使用对于GIST患者的临床结局有了改善[15]，但约14%的GIST患者在最初即对TKIs具有抗药性，高达50%的患者在接受TKIs治疗2年后出现耐药[16]，从而促进术后肿瘤复发。因此，鉴定和精准评估GIST患者预后相关危险因素对术后复发的影响至关重要。
本研究的结果显示，GIST患者肿瘤位于其他部位（主要包括十二指肠、食管、后腹膜等）、肿瘤大小＞5 cm、肿瘤分化程度较差及未分化、有丝分裂率＞5/50 HPF、CD34表达阴性与更短的RFS相关（P<0.05），而行单纯切除术（相对于消融术）、淋巴结未检出（相对于检出淋巴结≥4枚）及靶向药物治疗12～36个月的患者具有更长的RFS（P<0.05），与文献[17-18]报道的结果相似；同样传统的美国军事病理研究所标准及M-NIH风险分层标准均提示，肿瘤直径＜2 cm、有丝分裂率≤5/50 HPF及胃来源的GIST具有较低的危险度。分析其原因，直径越大的GIST突变负荷越高、手术切除的难度增大及TKIs治疗效果受限，其他部位GIST常规检查难以发现或手术效果有限，而有丝分裂率高提示GIST生长较快且恶性程度高，这些危险因素均显著影响患者术后RFS[19]。目前有研究[20]表明，肿瘤分化程度对治疗后病理转归有较大影响，在伊马替尼治疗过程中可能发生去分化，因此形态学和免疫表型会发生改变，表明可能激活了由c-kit非依赖性致癌机制驱动的变化途径。在本研究中发现，GIST分化程度较差 ［RR（95%CI）=10.220（3.195，32.713）］或未分化 ［RR（95%CI）=11.740（3.919，35.181）］患者术后复发更早。CD34表达作为预测GIST术后RFS的危险因素较少见，它作为一种高度糖基化的细胞表面抗原，广泛表达于人类造血干/祖细胞表面[21]，它可能与Cajal细胞在不同部位的分化有关[22]，而且CD34的表达情况具有明显的部位倾向性，CD34阳性多见于胃，而肠道GIST中约1/3患者CD34表达阴性[23]，位于小肠的GIST预后较差[24]是否与CD34的表达相关有待进一步研究证实。本研究还发现，相对于单纯切除术，虽然根治术和减瘤术并未体现出改善患者术后RFS的优势 ［RR（95%CI）=1.432（0.419，4.891）；RR（95%CI）=1.126（0.354，3.578）］，而采用消融术后可明显增加术后RFS缩短的概率 ［RR（95%CI）=9.765（9.279，1 027.703）］，这可能与GIST的异质性和术后较高的肿瘤负荷相关。虽然可手术的GIST在理想情况下都需要R0切除，但即便是R1切除术也不影响生存结果[25]，且当显微镜下呈现切缘阳性时也不需要再次切除，因此对于绝大多数GIST患者可能不需要采用比较激进的根治术。
有文献[26]报道，GIST合并消化道出血是影响患者预后的独立危险因素，消化道出血患者的生存期比无消化道出血患者更差，但在本研究中未发现有无消化道出血对于GIST患者术后RFS有统计学意义，这是否是因为回顾性研究中的样本偏倚引起还需要进一步验证。
GIST淋巴结转移较为罕见，故一般在手术切除后不常规行淋巴结清扫[27]，然而在本研究中发现淋巴结检出数目与GIST术后RFS有关，即检出数目4枚及以上者术后复发时间缩短的概率增大 ［RR（95%CI）=28.800（3.297，251.525）］，这与Bamboat等[28]的研究结果基本一致。
尽管TKIs在GIST患者全程化治疗中可能产生耐药性，但有研究[29-30]结果显示，伊马替尼辅助治疗可有效延长GIST患者术后RFS，对于高度复发风险的GIST，术后伊马替尼辅助治疗3年和2年后的3年无复发生存率分别为86.6%和60.1%，这与本研究中12～36个月的TKIs治疗相较于治疗时间≤3个月者可延长GIST患者术后RFS概率的结果一致，术后较短时间TKIs治疗并可能无法有效抑制c-kit或血小板源性生长因子受体α的突变。值得注意的是，TKIs辅助治疗的决策应综合考虑患者的肿瘤位置、危险分级、肿瘤是否破裂以及术后康复状况且依赖于准确的基因检测结果。
除了以上单个风险因素，本研究结合这些风险因素构建了列线图预测模型，它对GIST患者术后无复发生存的区分度中等，临床实用性良好。一项基于核分裂象和肿瘤位置构建的风险模型评分评估为低、中和高风险GIST患者的5年无复发生存率分别为76.7%、47.5%和8.4%[31]；另一项整合C反应蛋白/白蛋白比率和NIH风险分类构建的预测模型可以提高GIST患者的预后预测性能[32]，然而在本研究中未发现PLR、NLR指标与GIST患者术后的FRS有关。在临床实践中，常采用DCA来直观显示模型在临床应用中的实用性[33]。本研究中，从DCA可以看出，在训练集中预测GIST患者术后3年及5年无复发生存率分别在阈值概率0.19～0.57及0.44～0.83范围内均表现出较高的净收益，且在这些范围内优于M-NIH分级系统，提示本模型具有一定的临床实用性。因此，本研究构建的列线图预测模型在临床实践中可为GIST患者术后复发评估、制定诊疗和随访计划提供参考，帮助医师及时识别高复发风险的潜在患者并实施个体化、全程化的诊疗管理模式。
总之，本研究基于真实世界临床生存随访数据筛选出了影响GIST患者术后RFS的风险因素并以此构建了列线图预测模型，它在一定程度上可协助临床医师预测GIST患者术后的复发及生存情况，以便制定更有效的治疗与随访方案。本研究在进行多因素分析时发现，AJCC TNM分期Ⅵ期患者相对于Ⅰ期患者是保护因素，这与临床常识有悖，可能是由于样本量太小或时间跨度太长在病例选择方面存在偏倚，原因值得进一步分析；同时也需要关注到本研究的不足：① 该列线图预测模型未经外部数据验证，因此模型的鲁棒性和普适性有待更真实估计；② 本研究主要结局指标采用电话随访获取，可能存在样本偏倚、失访偏差及真正的复发或生存情况误差，且相关危险因素间的不均衡也可能产生混杂偏倚；③ 部分研究对象仅通过电话随访而缺乏具体影像学检查结果作为术后复发的有力证据，后续可结合影像组学和基因突变谱进一步进行综合性研究。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：张海宝设计并实施研究及撰写论文；王朝樣和林浩采集和分析数据；巨家华整合图表并核对参考文献；杨熊飞、杨伟林及俞永江指导、审阅和修改文章。
伦理声明：本研究获得了兰州大学第一医院医学伦理委员会（批文编号：LDYYLL2023-484）及甘肃省人民医院医学伦理委员会（批文编号：2023-698）审批通过。
