引用本文： 孙一鸣, 吴峰, 王松, 夏长军. 经口腔前庭入路腔镜甲状腺术后下颌感觉功能障碍研究现状及展望. 中国普外基础与临床杂志, 2024, 31(8): 1012-1018. doi: 10.7507/1007-9424.202403050 复制
据国家癌症中心最新统计[1]，我国甲状腺癌发病率在所有恶性肿瘤中已上升至第3位，且女性甲状腺癌发病率逐年增高，呈现年轻化的趋势。手术治疗是治疗甲状腺癌的主要方式[2]。传统手术采用颈前切口，部分患者术后可能会留下严重的瘢痕，传统手术已经不能满足年轻患者对美容的需求，腔镜甲状腺手术（endoscopic thyroidectomy，ET）得到迅速的发展。受经自然腔道腔镜手术理念（natual orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES） [3]的影响，经口入路腔镜甲状腺手术（transoral endoscopic thyroidectomy，TOET）因其体表完全无瘢痕的优势逐渐受到国内外学者的关注，历经10余年发展，经口腔前庭入路腔镜甲状腺手术（transoral endoscopic thyroidectomy vestibular approach，TOETVA）是目前国内外广泛应用的经口入路甲状腺手术方法，也是近年来国内外甲状腺外科领域的研究热点之一[4]。下颌感觉功能障碍是TOETVA术后最常见的特有并发症[5]，目前缺乏相关的治疗研究。笔者结合国内外相关文献报道，参考周围神经损伤的治疗方法，就其现状及潜在的治疗方法进行综述，讨论现存的问题，为未来临床治疗或研究提供思路与方法。
1 概念与评估标准
感觉功能障碍根据其病变性质可分为刺激性症状和抑制性症状，刺激性症状包括感觉过敏、感觉倒错、感觉过度、感觉异常、感觉错位、疼痛等；抑制性症状包括感觉缺失和感觉减退[6]。下颌感觉功能障碍是指下颌区域（包括颏部、下唇及其相邻组织）出现的感觉减退、麻木或异常感觉（如疼痛过敏等）的病理状态，常发生于口腔颌面手术、牙科治疗及颌面外伤后[7]。在相关研究中，TOETVA术后下颌感觉功能障碍最早出现在Nakajo等[8]在2013年的报道中，纳入的8例患者均出现了术后持续6个月以上的下颌周围感觉功能障碍。
目前，TOETVA术后下颌感觉功能障碍尚无统一的定义和评估标准。笔者团队认为，TOETVA术后部分患者出现下唇/颏部感觉下降 ［麻木和（或）感觉异常和（或）无法感知热液体］ 或下颌区域功能异常反应（包括下颌麻木、活动受限、张口异常、咀嚼不适等）均可定义为下颌感觉功能障碍[9]。有研究[10]表明，即使没有颏神经损伤，患者术后也会出现下颌麻木的情况。大多数研究将以上症状直接定义为颏神经损伤，部分研究则定义为下颌麻木、下颏/口唇麻木、下颌不适等。颏神经损伤的概念也存在着不统一的问题。一些中心将其定义为颏部严重感觉缺失，一些中心可能将其定义为任何轻度或中度的感觉障碍和感觉异常。有研究[11-12]将短期内可恢复的下颌感觉功能障碍描述为颏神经暂时性损伤，长期或者未能恢复的下颌感觉功能障碍描述为永久性颏神经损伤。
在评估方法方面，一些研究引入了客观量化的评估工具。如Ruan等[13]应用尼龙单丝测试、麻木的视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）、下颌运动功能评估（包括“噘嘴”和“擤脸颊” ）及彩超测量颏区水肿程度来综合评价患者TOETVA术后颏神经损伤程度。Zheng等[14]的研究中使用了简单的棉签触碰试验和VAS评分来评估颏神经损伤程度，并将颏神经的损伤程度按照患者术后感觉异常恢复的时间与程度分为Ⅰ ～Ⅳ级，即Ⅰ级：感觉异常在6个月内完全缓解；Ⅱ级：6个月内部分缓解，6个月以上完全缓解；Ⅲ级：6个月以上至1年内部分缓解；Ⅳ级：感觉异常未缓解或1年以上部分缓解。然而，绝大多数文献中未详述颏神经损伤的评估手段，这导致了各项临床研究数据之间缺乏可比性，难以准确把握这种并发症的真实发生率和性质，从而影响后续有效的临床研究方向和诊疗方案的制定。未来的研究需制定统一的定义和科学的评估标准，以确保术后随访内容的一致性，提高TOETVA术后患者管理的质量。
2 下颌感觉功能障碍的原因与发生率
2.1 颏神经损伤
颏神经损伤是导致下颌感觉功能障碍的主要原因[15]。颏神经是下牙槽神经的末梢分支，在下牙槽神经穿出颏孔的位置，其分支主要分布于下唇皮肤、下颏皮肤及下颌切牙的前庭牙龈[16]。一项关于TOETVA解剖组织学研究[17]显示，口腔前庭正中Trocar与两侧Trocar穿刺路径均有颏神经分支的分布，而这些细小分支未被肉眼发现，这些分支的损伤可能会导致其支配区域失去知觉。
TOETVA开展早期颏神经损伤率较高[8]，随着该入路相关的解剖学研究及对Trocar放置的优化，之后的研究中颏神经损伤率有所降低，在一些大样本量的临床研究[15, 18-20]中颏神经损伤率为0.7%～44.7%，其中暂时性颏神经损伤率为33.6%～42.5%，永久性颏神经损伤率为0.7%～2.2%。这些数据存在着较大差异，可能与术者的手术经验有关，而最主要的原因是上述提及的颏神经损伤的定义参差不齐。另外，有诸多研究未随访及统计患者的颏神经损伤情况[21-26]。
2.2 下颌组织损伤
建腔过程与口轮匝肌、颏肌、下唇角肌、下唇缘肌及颈阔肌密切相关，其中颏肌易受到正中Trocar的牵拉，导致部分肌肉纤维撕裂，而侧面Trocar易损伤下唇缘肌[17]。另外，在手术操作中，器械与下颌组织产生的杠杆作用[14]、取标本时对周围组织的压迫挤压均增加了组织损伤可能。下颌肌群及周围组织的损伤导致炎症反应、组织水肿或血肿以及术后出现的瘢痕粘连[9]可能对周围感觉神经产生压迫，影响神经传导功能。
Tae等[27]运用Semmes-Weinstein单丝试验定量评估TOET手术前后下颌和颈部的感觉障碍变化情况，结果显示颏下与颈前区分别有48.8%和32.6%的患者出现压力阈值升高。这可能意味着大多数研究者低估了TOETVA术后下颌感觉功能障碍的发生率。一项关于免充气TOETVA手术对患者术后口腔功能影响的研究[28]表明，由于组织创伤和瘢痕增生，导致下颌感觉功能下降，影响口腔活动可长达6个月至1年。患者术后下颌感觉功能障碍的早期治疗与康复是十分必要的。
3 下颌感觉功能障碍的预防与治疗
3.1 术中预防
经口腔前庭入路腔镜甲状腺手术专家共识（2018版） [29]指出，下唇及下颏皮肤麻木感是术后患者常见的主诉，多于术后逐渐自行缓解。但TOETVA术后较为严重的下颌感觉功能障碍缺乏有效的治疗方案，大多数临床研究者选择改良手术方案来避免颏神经损伤以预防术后出现的感觉功能障碍。目前主流的方法是合理放置Trocar，避开颏神经走行区域，以减少颏神经损伤风险，建腔过程尽量避免损伤下颌肌群，隧道宜长宜窄[9]。
彭小伟团队[30]提出通过显露颏神经来避免颏神经损伤。多个中心对此方法进行了临床对比分析，武振等[31]的研究结果显示，66例手术患者均采用解剖暴露颏神经法，术后1周多数患者出现下颌与下唇感觉不适，3周后症状明显缓解。何小红等[32]以下颌麻木为指征，对40例患者进行临床对照分析，显露颏神经组颏神经损伤率（1/20）明显低于对照组（10/20）；王迎春等[33]报道纳入的55例患者术后均未出现颏神经损伤，但未提及患者术后下颌感觉功能情况。以上研究表明，显露颏神经法对于颏神经保护作用是积极有效的，且对于下颌感觉功能异常有一定缓解作用。然而，TOETVA手术操作难度较大，学习曲线较长[34]，显露颏神经也会增加手术难度，初学者需要一定时间来掌握。另外，显露颏神经本身也是一种创伤，可能会扩大对下颌肌群的损伤，增加术后下颌疼痛、水肿等不适感。李慧等[35]的研究发现，应用显露颏神经法的患者，术后仍然均有不同程度的颏部麻木肿胀感，但这些症状在术后1～3个月后基本缓解。一项解剖学研究[36]显示，在60例人类尸体上就出现了8种不同的颏神经分支走行的变异，显露颏神经能在直视下保护神经分支的损伤，笔者认为可在临床上推广应用。
2018年，Chen等[37]首次报道了第1例口腔前庭联合入路甲状腺手术（trans oral endoscopic thyroidectomy submental access，TOETSA），将口腔前庭正中切口转移至颏下，该方法的优势在于不需要分离口腔前庭皮瓣，避免了过度分离口腔前庭导致的下颏肿胀、疼痛以及麻木不适感。此外，该方法的建腔时间更短，避免了“筷子效应”，手术操作更容易，且不受下颌骨外形的限制，标本取出也更为便利[38]。TOETSA手术的可行性已得到证实[39-42]，这些实践均显示联合入路可降低颏神经损伤概率。理论上，TOETSA手术避免了口腔前庭正中Trocar路径上颏神经分支的损伤，且减小了下颌肌群创伤，患者术后下颌感觉功能障碍缓解情况较TOETVA手术有明显优势。然而，双侧Trocar仍置于口腔前庭，颏神经仍然有受损风险，少数患者术后仍存在下颌感觉不适的情况。更具争议的是，TOETSA手术违背了NOTES理念，在颏下留有1 cm左右的瘢痕，美容效果有所牺牲。笔者认为，TOETSA手术是一种有效降低TOETVA术后下颌感觉不适的可替代手术方案，对于有颏下胡须遮挡的男性患者具有良好的美容效果[5]，可作为年轻男性患者的首选方案。同时也可作为提高女性患者术后生活质量的折中之选。
3.2 术后治疗
3.2.1 促进神经修复
周围神经损伤之后具有一定再生能力，修复再生是一项非常精准、细化的级联调控过程，涉及施万细胞分化表型的变化、巨噬细胞的募集、血管新生网络的重建以及涉及多条信号通路的高度异质的过程[43]。周围神经损伤的修复可从两个阶段入手，一是早期控制炎症，为神经再生提供适宜的微环境，如果损伤早期阶段的神经炎症控制不佳，胶质瘢痕就会形成从而抑制神经再生[44]；二是加速神经再生过程。
3.2.2 B族维生素
B族维生素参与了这两个阶段的神经修复治疗。维生素B复合物（包括B1、B2、B3、B5、B6 和B12）可通过降低炎症因子的表达和上调抗炎细胞因子，从而抑制炎症反应[45]。此外，研究表明维生素B复合物还可以调节巨噬细胞-施万细胞相互作用的能力从而促进受损神经的再生，它们可促进M1型巨噬细胞向 M2 型巨噬细胞极化，并加速非髓磷脂向髓磷脂形成的施万细胞的转变，而施万细胞参与了神经再生的重要过程[46]。维生素B1、B6和B12是用于神经再生的最常用药物，其中维生素B12的神经再生作用最优[47]。甲钴胺作为活性维生素B12制剂被广泛应用于周围神经损伤的治疗之中。冯彩霞等[48]的研究表明，甲钴胺有抗凋亡作用，其促进神经再生的作用很可能是通过减弱Bax蛋白表达、增强Bcl-2蛋白表达，从而抑制受损神经元的凋亡，为神经功能的恢复创造了条件。但甲钴胺单一使用疗效差，最佳药物输送途径和剂量还有待进一步研究[49]，甲钴胺联合中医药治疗可能是治疗周围神经病变的趋势[50]。
3.2.3 神经生长因子（nerve growth factor，NGF）
NGF是神经损伤后大量表达的一种靶源性神经营养因子，NGF不仅对周围神经损伤有强大的神经保护作用，有研究表明外源性NGF还能在周围神经损伤早期激活去分化施万细胞的自噬，促进髓鞘碎片的清除和吞噬，促进轴突和髓鞘再生[51]。李军等[52]研究表明，鼠NGF穴位注射治疗可有效改善周围神经损伤患者的疼痛、麻木症状，而且能对神经纤维的修复即电生理功能有促进作用，且局部治疗效果优于全身治疗。魏霞等[53]对比了鼠NGF周围神经损伤部位局部注射与肌内注射治疗周围神经损伤的治疗效果，发现局部注射对提高神经功能传导速度疗效更加明显。Zhang等[54]发现，鼠NGF联合术中显露喉上神经外支可预防患者术后因喉上神经损伤导致的嗓音改变。以上研究揭示了增加神经损伤部位周围的药物浓度可提高外源性NGF的治疗效果，该方法可能对TOETVA术后颏神经损伤存在潜在收益。
3.2.4 物理疗法
电刺激、磁刺激、低强度超声、激光治疗等物理疗法对促进神经再生有积极效果[55-57]，目前临床上应用最多的是低频电刺激疗法。电刺激促进神经修复可能的作用机制包括促进神经可塑性、上调神经营养因子、调节神经胶质细胞和神经炎症[58]。有研究[59]表明，低频电刺激通过加速沃勒变性和上调神经营养因子的表达来促进神经再生，低频电刺激可显著促进轴突和髓鞘的变性、清除以及施万细胞的去分化，上调脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF ）和NGF的表达，增加单核细胞和巨噬细胞的数量。一项随机双盲对照试验[60]对指神经完全切断的患者在神经修复术后进行1 h、20 Hz的连续低频电刺激，与接受假刺激的对照组患者相比，在5～6个月后神经功能的改善更为明显。周立义等[61]的随机对照试验观察了神经松动术联合神经肌肉电刺激治疗上肢周围神经损伤效果，其治疗有效率（90.91%）远远高于对照组（65.63%），且观察组治疗后上肢疼痛、麻木等主观症状基本消失，神经功能基本恢复正常的患者达57.58%。目前的电刺激疗法已从动物实验走向临床治疗，但不同的神经损伤性疾病的最佳治疗参数还有待进一步确定[62]。电刺激疗法作为TOETVA术后颏神经损伤的辅助治疗有巨大的应用前景，其临床疗效还需进一步临床试验验证。
3.2.5 中医药治疗
中医药治疗具有多成分、多靶点、多通路的协同调控优势。近年来的研究[63]结果表明，许多中药如黄芪、川芎、枸杞、牛膝、葛根等均能够促进周围神经损伤修复。一些经典方治疗此类病症已取得了一定的临床疗效[64-67]。有研究[68]发现，补阳还五汤可提高神经吻合处微管相关蛋白-2、神经丝蛋白和生长相关蛋白-43 的表达，给神经再生创造良好的微环境以加速神经修复。田佳鑫等[69]研究表明，补阳还五汤可显著提高糖尿病周围神经病变大鼠的神经功能，但该作用不是通过降血糖来完成的，补阳还五汤可能通过腺苷酸活化蛋白激酶/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（AMPK/CREB）通路调节线粒体顺行运输，增加轴突末端能量供给，从而发挥神经保护作用。黄芪桂枝五物汤临床上广泛应用于面神经麻痹、坐骨神经痛、格林-巴利综合征、不安腿综合征等神经疾病的治疗[70]。黄芪桂枝五物汤中的有效活性成分槲皮素、β-胡萝卜素和山柰酚具有强大的抗氧化作用，通过构建黄芪桂枝五物汤干预紫杉醇周围神经毒性的蛋白质-蛋白质相互作用蛋白网络发现，其中的蛋白激酶B可选择性诱导磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路，从而诱导巨噬细胞自噬，进而抑制炎症反应；而c-Jun N 末端激酶和丝裂素活化蛋白激酶可抑制神经细胞凋亡[71]。刘曼曼等[72]研究发现，黄芪桂枝五物汤可通过上调β-连环蛋白、细胞周期蛋白D1和c-Myc 的mRNA表达，下调DKK1 mRNA表达，激活经典Wnt信号通路来促进神经纤维修复及再生，发挥神经保护作用。
3.2.6 中医外治法
中医外治疗效独特、作用迅速、历史悠久，具有简、便、廉、验之特点，包括针灸、推拿、熏洗、针刀、敷贴、膏药、脐疗、足疗、耳穴疗法、物理疗法等数百种疗法[73]。针灸、推拿、熏洗、贴敷、穴位注射等疗法在周围神经损伤领域有明显优势[74]。针刺治疗周围神经损伤的机制包括改善神经细胞的微环境、促进神经组织的血供重建、减少氧化应激损伤、延缓神经细胞凋亡、调节轴突反射等[75]。罗权等[76]研究发现，在常规治疗的基础上应用针灸治疗可以促进糖尿病周围神经病变患者的神经传导速度恢复，提高患者的治疗效果。刘小红等[77]观察手指操联合温针灸治疗乳腺癌化疗致周围神经病变的治疗效果，观察组患者在每日手指操锻炼的基础上进行4周的温针灸治疗，对照组仅每日进行手指操锻炼，结果表明在治疗后2组患者神经功能均有明显改善，而观察组效果更显著。推拿可以通过激活自噬、促进突触可塑性、促进轴突和髓鞘再生等多种途径来促进周围神经损伤的修复[78]，最终实现感觉和运动功能的恢复。中药熏洗是通过煎煮中药并借助蒸汽熏蒸或熏洗患处而发挥治疗作用的一种中医外治法，具有直达病处、毒副反应小的优势[79]。郑梅娟等[80]研究发现，中药熏洗联合雷火灸可促进周围性面瘫患者神经功能恢复。艾为民等[81]研究发现，在基础治疗上加用通络宣痹止痛汤熏洗糖尿病周围神经病变患者的患肢，同样可加快神经传导速度，缓解临床症状。陈雪芳[82]的研究运用活血舒筋通痹方熏洗治疗糖尿病周围神经病变，得到了相同的结论。
目前，周围神经损伤在世界范围内仍是一种复杂而具有挑战性的临床难题，处于研究前沿的治疗方案还有很多，包括神经导管、纳米材料、细胞治疗、基因治疗、营养疗法等[55-56]。笔者仅列举了临床上应用较多、对TOETVA术后下颌感觉障碍治疗具有潜在优势的治疗方案。结合TOETVA的手术特点、颏神经的位置及患者主诉的严重程度，制定一个安全、经济、有效的临床方案是我们未来的研究方向。
4 总结与展望
TOET是NOTES理念的完美体现，目前仍处于发展与推广阶段。术者应严格把握手术适应证，减少下颌组织损伤。肿瘤过大不仅手术中处理困难，取标本时会对加大对下颌组织的压迫；凹型脸患者不建议经口手术[83]，下颏突出导致手术可视性受限，增加建腔难度，且术者操作时会因突出的下颌骨与操作器械形成的杠杆作用，增加对下颌组织的压迫，可尝试行TOETSA手术替代。术者需掌握口腔及下颌部位的精细解剖，了解重要结构的特点以减少损伤，建腔前可通过显露颏神经以避免颏神经的分支变异带来的损伤风险。
根据经口腔前庭入路机器人甲状腺和甲状旁腺手术中国专家共识（2023版） [84]，术后随访内容和频度应同开放手术一致，另需注意观察患者口唇、颏部及颈部感觉异常情况，术后要在医生的指导下进行下颏及颈部的功能锻炼和康复。但目前对于这些临床症状的定义没有统一的标准，绝大多数研究中对患者主诉麻木严重程度的客观、量化的评价仍然缺失，导致目前TOETVA术后下颌感觉功能障碍缺乏一致的诊断标准。这是研究者未来需要共同解决的问题之一。
对于主诉明显甚至影响生活质量的患者，积极干预治疗至关重要。神经损伤早期控制炎症、水肿及胶质瘢痕的形成，可为神经修复提供良好的微环境。B族维生素、NGF、电刺激治疗及中医辅助治疗措施呈现出潜在治疗效果。甲状腺外科医师应与中医师、颌面外科医师、神经康复学专家等密切合作，探索并实施针对TOETVA术后下颌感觉功能障碍问题的中西医联合治疗方案，以综合的多学科方法来解决这一临床问题。
重要声明
利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明：孙一鸣负责文献检索和论文撰写；夏长军、吴峰和王松负责专业指导、论文审校和修改。
据国家癌症中心最新统计[1]，我国甲状腺癌发病率在所有恶性肿瘤中已上升至第3位，且女性甲状腺癌发病率逐年增高，呈现年轻化的趋势。手术治疗是治疗甲状腺癌的主要方式[2]。传统手术采用颈前切口，部分患者术后可能会留下严重的瘢痕，传统手术已经不能满足年轻患者对美容的需求，腔镜甲状腺手术（endoscopic thyroidectomy，ET）得到迅速的发展。受经自然腔道腔镜手术理念（natual orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES） [3]的影响，经口入路腔镜甲状腺手术（transoral endoscopic thyroidectomy，TOET）因其体表完全无瘢痕的优势逐渐受到国内外学者的关注，历经10余年发展，经口腔前庭入路腔镜甲状腺手术（transoral endoscopic thyroidectomy vestibular approach，TOETVA）是目前国内外广泛应用的经口入路甲状腺手术方法，也是近年来国内外甲状腺外科领域的研究热点之一[4]。下颌感觉功能障碍是TOETVA术后最常见的特有并发症[5]，目前缺乏相关的治疗研究。笔者结合国内外相关文献报道，参考周围神经损伤的治疗方法，就其现状及潜在的治疗方法进行综述，讨论现存的问题，为未来临床治疗或研究提供思路与方法。
1 概念与评估标准
感觉功能障碍根据其病变性质可分为刺激性症状和抑制性症状，刺激性症状包括感觉过敏、感觉倒错、感觉过度、感觉异常、感觉错位、疼痛等；抑制性症状包括感觉缺失和感觉减退[6]。下颌感觉功能障碍是指下颌区域（包括颏部、下唇及其相邻组织）出现的感觉减退、麻木或异常感觉（如疼痛过敏等）的病理状态，常发生于口腔颌面手术、牙科治疗及颌面外伤后[7]。在相关研究中，TOETVA术后下颌感觉功能障碍最早出现在Nakajo等[8]在2013年的报道中，纳入的8例患者均出现了术后持续6个月以上的下颌周围感觉功能障碍。
目前，TOETVA术后下颌感觉功能障碍尚无统一的定义和评估标准。笔者团队认为，TOETVA术后部分患者出现下唇/颏部感觉下降 ［麻木和（或）感觉异常和（或）无法感知热液体］ 或下颌区域功能异常反应（包括下颌麻木、活动受限、张口异常、咀嚼不适等）均可定义为下颌感觉功能障碍[9]。有研究[10]表明，即使没有颏神经损伤，患者术后也会出现下颌麻木的情况。大多数研究将以上症状直接定义为颏神经损伤，部分研究则定义为下颌麻木、下颏/口唇麻木、下颌不适等。颏神经损伤的概念也存在着不统一的问题。一些中心将其定义为颏部严重感觉缺失，一些中心可能将其定义为任何轻度或中度的感觉障碍和感觉异常。有研究[11-12]将短期内可恢复的下颌感觉功能障碍描述为颏神经暂时性损伤，长期或者未能恢复的下颌感觉功能障碍描述为永久性颏神经损伤。
在评估方法方面，一些研究引入了客观量化的评估工具。如Ruan等[13]应用尼龙单丝测试、麻木的视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）、下颌运动功能评估（包括“噘嘴”和“擤脸颊” ）及彩超测量颏区水肿程度来综合评价患者TOETVA术后颏神经损伤程度。Zheng等[14]的研究中使用了简单的棉签触碰试验和VAS评分来评估颏神经损伤程度，并将颏神经的损伤程度按照患者术后感觉异常恢复的时间与程度分为Ⅰ ～Ⅳ级，即Ⅰ级：感觉异常在6个月内完全缓解；Ⅱ级：6个月内部分缓解，6个月以上完全缓解；Ⅲ级：6个月以上至1年内部分缓解；Ⅳ级：感觉异常未缓解或1年以上部分缓解。然而，绝大多数文献中未详述颏神经损伤的评估手段，这导致了各项临床研究数据之间缺乏可比性，难以准确把握这种并发症的真实发生率和性质，从而影响后续有效的临床研究方向和诊疗方案的制定。未来的研究需制定统一的定义和科学的评估标准，以确保术后随访内容的一致性，提高TOETVA术后患者管理的质量。
2 下颌感觉功能障碍的原因与发生率
2.1 颏神经损伤
颏神经损伤是导致下颌感觉功能障碍的主要原因[15]。颏神经是下牙槽神经的末梢分支，在下牙槽神经穿出颏孔的位置，其分支主要分布于下唇皮肤、下颏皮肤及下颌切牙的前庭牙龈[16]。一项关于TOETVA解剖组织学研究[17]显示，口腔前庭正中Trocar与两侧Trocar穿刺路径均有颏神经分支的分布，而这些细小分支未被肉眼发现，这些分支的损伤可能会导致其支配区域失去知觉。
TOETVA开展早期颏神经损伤率较高[8]，随着该入路相关的解剖学研究及对Trocar放置的优化，之后的研究中颏神经损伤率有所降低，在一些大样本量的临床研究[15, 18-20]中颏神经损伤率为0.7%～44.7%，其中暂时性颏神经损伤率为33.6%～42.5%，永久性颏神经损伤率为0.7%～2.2%。这些数据存在着较大差异，可能与术者的手术经验有关，而最主要的原因是上述提及的颏神经损伤的定义参差不齐。另外，有诸多研究未随访及统计患者的颏神经损伤情况[21-26]。
2.2 下颌组织损伤
建腔过程与口轮匝肌、颏肌、下唇角肌、下唇缘肌及颈阔肌密切相关，其中颏肌易受到正中Trocar的牵拉，导致部分肌肉纤维撕裂，而侧面Trocar易损伤下唇缘肌[17]。另外，在手术操作中，器械与下颌组织产生的杠杆作用[14]、取标本时对周围组织的压迫挤压均增加了组织损伤可能。下颌肌群及周围组织的损伤导致炎症反应、组织水肿或血肿以及术后出现的瘢痕粘连[9]可能对周围感觉神经产生压迫，影响神经传导功能。
Tae等[27]运用Semmes-Weinstein单丝试验定量评估TOET手术前后下颌和颈部的感觉障碍变化情况，结果显示颏下与颈前区分别有48.8%和32.6%的患者出现压力阈值升高。这可能意味着大多数研究者低估了TOETVA术后下颌感觉功能障碍的发生率。一项关于免充气TOETVA手术对患者术后口腔功能影响的研究[28]表明，由于组织创伤和瘢痕增生，导致下颌感觉功能下降，影响口腔活动可长达6个月至1年。患者术后下颌感觉功能障碍的早期治疗与康复是十分必要的。
3 下颌感觉功能障碍的预防与治疗
3.1 术中预防
经口腔前庭入路腔镜甲状腺手术专家共识（2018版） [29]指出，下唇及下颏皮肤麻木感是术后患者常见的主诉，多于术后逐渐自行缓解。但TOETVA术后较为严重的下颌感觉功能障碍缺乏有效的治疗方案，大多数临床研究者选择改良手术方案来避免颏神经损伤以预防术后出现的感觉功能障碍。目前主流的方法是合理放置Trocar，避开颏神经走行区域，以减少颏神经损伤风险，建腔过程尽量避免损伤下颌肌群，隧道宜长宜窄[9]。
彭小伟团队[30]提出通过显露颏神经来避免颏神经损伤。多个中心对此方法进行了临床对比分析，武振等[31]的研究结果显示，66例手术患者均采用解剖暴露颏神经法，术后1周多数患者出现下颌与下唇感觉不适，3周后症状明显缓解。何小红等[32]以下颌麻木为指征，对40例患者进行临床对照分析，显露颏神经组颏神经损伤率（1/20）明显低于对照组（10/20）；王迎春等[33]报道纳入的55例患者术后均未出现颏神经损伤，但未提及患者术后下颌感觉功能情况。以上研究表明，显露颏神经法对于颏神经保护作用是积极有效的，且对于下颌感觉功能异常有一定缓解作用。然而，TOETVA手术操作难度较大，学习曲线较长[34]，显露颏神经也会增加手术难度，初学者需要一定时间来掌握。另外，显露颏神经本身也是一种创伤，可能会扩大对下颌肌群的损伤，增加术后下颌疼痛、水肿等不适感。李慧等[35]的研究发现，应用显露颏神经法的患者，术后仍然均有不同程度的颏部麻木肿胀感，但这些症状在术后1～3个月后基本缓解。一项解剖学研究[36]显示，在60例人类尸体上就出现了8种不同的颏神经分支走行的变异，显露颏神经能在直视下保护神经分支的损伤，笔者认为可在临床上推广应用。
2018年，Chen等[37]首次报道了第1例口腔前庭联合入路甲状腺手术（trans oral endoscopic thyroidectomy submental access，TOETSA），将口腔前庭正中切口转移至颏下，该方法的优势在于不需要分离口腔前庭皮瓣，避免了过度分离口腔前庭导致的下颏肿胀、疼痛以及麻木不适感。此外，该方法的建腔时间更短，避免了“筷子效应”，手术操作更容易，且不受下颌骨外形的限制，标本取出也更为便利[38]。TOETSA手术的可行性已得到证实[39-42]，这些实践均显示联合入路可降低颏神经损伤概率。理论上，TOETSA手术避免了口腔前庭正中Trocar路径上颏神经分支的损伤，且减小了下颌肌群创伤，患者术后下颌感觉功能障碍缓解情况较TOETVA手术有明显优势。然而，双侧Trocar仍置于口腔前庭，颏神经仍然有受损风险，少数患者术后仍存在下颌感觉不适的情况。更具争议的是，TOETSA手术违背了NOTES理念，在颏下留有1 cm左右的瘢痕，美容效果有所牺牲。笔者认为，TOETSA手术是一种有效降低TOETVA术后下颌感觉不适的可替代手术方案，对于有颏下胡须遮挡的男性患者具有良好的美容效果[5]，可作为年轻男性患者的首选方案。同时也可作为提高女性患者术后生活质量的折中之选。
3.2 术后治疗
3.2.1 促进神经修复
周围神经损伤之后具有一定再生能力，修复再生是一项非常精准、细化的级联调控过程，涉及施万细胞分化表型的变化、巨噬细胞的募集、血管新生网络的重建以及涉及多条信号通路的高度异质的过程[43]。周围神经损伤的修复可从两个阶段入手，一是早期控制炎症，为神经再生提供适宜的微环境，如果损伤早期阶段的神经炎症控制不佳，胶质瘢痕就会形成从而抑制神经再生[44]；二是加速神经再生过程。
3.2.2 B族维生素
B族维生素参与了这两个阶段的神经修复治疗。维生素B复合物（包括B1、B2、B3、B5、B6 和B12）可通过降低炎症因子的表达和上调抗炎细胞因子，从而抑制炎症反应[45]。此外，研究表明维生素B复合物还可以调节巨噬细胞-施万细胞相互作用的能力从而促进受损神经的再生，它们可促进M1型巨噬细胞向 M2 型巨噬细胞极化，并加速非髓磷脂向髓磷脂形成的施万细胞的转变，而施万细胞参与了神经再生的重要过程[46]。维生素B1、B6和B12是用于神经再生的最常用药物，其中维生素B12的神经再生作用最优[47]。甲钴胺作为活性维生素B12制剂被广泛应用于周围神经损伤的治疗之中。冯彩霞等[48]的研究表明，甲钴胺有抗凋亡作用，其促进神经再生的作用很可能是通过减弱Bax蛋白表达、增强Bcl-2蛋白表达，从而抑制受损神经元的凋亡，为神经功能的恢复创造了条件。但甲钴胺单一使用疗效差，最佳药物输送途径和剂量还有待进一步研究[49]，甲钴胺联合中医药治疗可能是治疗周围神经病变的趋势[50]。
3.2.3 神经生长因子（nerve growth factor，NGF）
NGF是神经损伤后大量表达的一种靶源性神经营养因子，NGF不仅对周围神经损伤有强大的神经保护作用，有研究表明外源性NGF还能在周围神经损伤早期激活去分化施万细胞的自噬，促进髓鞘碎片的清除和吞噬，促进轴突和髓鞘再生[51]。李军等[52]研究表明，鼠NGF穴位注射治疗可有效改善周围神经损伤患者的疼痛、麻木症状，而且能对神经纤维的修复即电生理功能有促进作用，且局部治疗效果优于全身治疗。魏霞等[53]对比了鼠NGF周围神经损伤部位局部注射与肌内注射治疗周围神经损伤的治疗效果，发现局部注射对提高神经功能传导速度疗效更加明显。Zhang等[54]发现，鼠NGF联合术中显露喉上神经外支可预防患者术后因喉上神经损伤导致的嗓音改变。以上研究揭示了增加神经损伤部位周围的药物浓度可提高外源性NGF的治疗效果，该方法可能对TOETVA术后颏神经损伤存在潜在收益。
3.2.4 物理疗法
电刺激、磁刺激、低强度超声、激光治疗等物理疗法对促进神经再生有积极效果[55-57]，目前临床上应用最多的是低频电刺激疗法。电刺激促进神经修复可能的作用机制包括促进神经可塑性、上调神经营养因子、调节神经胶质细胞和神经炎症[58]。有研究[59]表明，低频电刺激通过加速沃勒变性和上调神经营养因子的表达来促进神经再生，低频电刺激可显著促进轴突和髓鞘的变性、清除以及施万细胞的去分化，上调脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF ）和NGF的表达，增加单核细胞和巨噬细胞的数量。一项随机双盲对照试验[60]对指神经完全切断的患者在神经修复术后进行1 h、20 Hz的连续低频电刺激，与接受假刺激的对照组患者相比，在5～6个月后神经功能的改善更为明显。周立义等[61]的随机对照试验观察了神经松动术联合神经肌肉电刺激治疗上肢周围神经损伤效果，其治疗有效率（90.91%）远远高于对照组（65.63%），且观察组治疗后上肢疼痛、麻木等主观症状基本消失，神经功能基本恢复正常的患者达57.58%。目前的电刺激疗法已从动物实验走向临床治疗，但不同的神经损伤性疾病的最佳治疗参数还有待进一步确定[62]。电刺激疗法作为TOETVA术后颏神经损伤的辅助治疗有巨大的应用前景，其临床疗效还需进一步临床试验验证。
3.2.5 中医药治疗
中医药治疗具有多成分、多靶点、多通路的协同调控优势。近年来的研究[63]结果表明，许多中药如黄芪、川芎、枸杞、牛膝、葛根等均能够促进周围神经损伤修复。一些经典方治疗此类病症已取得了一定的临床疗效[64-67]。有研究[68]发现，补阳还五汤可提高神经吻合处微管相关蛋白-2、神经丝蛋白和生长相关蛋白-43 的表达，给神经再生创造良好的微环境以加速神经修复。田佳鑫等[69]研究表明，补阳还五汤可显著提高糖尿病周围神经病变大鼠的神经功能，但该作用不是通过降血糖来完成的，补阳还五汤可能通过腺苷酸活化蛋白激酶/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（AMPK/CREB）通路调节线粒体顺行运输，增加轴突末端能量供给，从而发挥神经保护作用。黄芪桂枝五物汤临床上广泛应用于面神经麻痹、坐骨神经痛、格林-巴利综合征、不安腿综合征等神经疾病的治疗[70]。黄芪桂枝五物汤中的有效活性成分槲皮素、β-胡萝卜素和山柰酚具有强大的抗氧化作用，通过构建黄芪桂枝五物汤干预紫杉醇周围神经毒性的蛋白质-蛋白质相互作用蛋白网络发现，其中的蛋白激酶B可选择性诱导磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路，从而诱导巨噬细胞自噬，进而抑制炎症反应；而c-Jun N 末端激酶和丝裂素活化蛋白激酶可抑制神经细胞凋亡[71]。刘曼曼等[72]研究发现，黄芪桂枝五物汤可通过上调β-连环蛋白、细胞周期蛋白D1和c-Myc 的mRNA表达，下调DKK1 mRNA表达，激活经典Wnt信号通路来促进神经纤维修复及再生，发挥神经保护作用。
3.2.6 中医外治法
中医外治疗效独特、作用迅速、历史悠久，具有简、便、廉、验之特点，包括针灸、推拿、熏洗、针刀、敷贴、膏药、脐疗、足疗、耳穴疗法、物理疗法等数百种疗法[73]。针灸、推拿、熏洗、贴敷、穴位注射等疗法在周围神经损伤领域有明显优势[74]。针刺治疗周围神经损伤的机制包括改善神经细胞的微环境、促进神经组织的血供重建、减少氧化应激损伤、延缓神经细胞凋亡、调节轴突反射等[75]。罗权等[76]研究发现，在常规治疗的基础上应用针灸治疗可以促进糖尿病周围神经病变患者的神经传导速度恢复，提高患者的治疗效果。刘小红等[77]观察手指操联合温针灸治疗乳腺癌化疗致周围神经病变的治疗效果，观察组患者在每日手指操锻炼的基础上进行4周的温针灸治疗，对照组仅每日进行手指操锻炼，结果表明在治疗后2组患者神经功能均有明显改善，而观察组效果更显著。推拿可以通过激活自噬、促进突触可塑性、促进轴突和髓鞘再生等多种途径来促进周围神经损伤的修复[78]，最终实现感觉和运动功能的恢复。中药熏洗是通过煎煮中药并借助蒸汽熏蒸或熏洗患处而发挥治疗作用的一种中医外治法，具有直达病处、毒副反应小的优势[79]。郑梅娟等[80]研究发现，中药熏洗联合雷火灸可促进周围性面瘫患者神经功能恢复。艾为民等[81]研究发现，在基础治疗上加用通络宣痹止痛汤熏洗糖尿病周围神经病变患者的患肢，同样可加快神经传导速度，缓解临床症状。陈雪芳[82]的研究运用活血舒筋通痹方熏洗治疗糖尿病周围神经病变，得到了相同的结论。
目前，周围神经损伤在世界范围内仍是一种复杂而具有挑战性的临床难题，处于研究前沿的治疗方案还有很多，包括神经导管、纳米材料、细胞治疗、基因治疗、营养疗法等[55-56]。笔者仅列举了临床上应用较多、对TOETVA术后下颌感觉障碍治疗具有潜在优势的治疗方案。结合TOETVA的手术特点、颏神经的位置及患者主诉的严重程度，制定一个安全、经济、有效的临床方案是我们未来的研究方向。
4 总结与展望
TOET是NOTES理念的完美体现，目前仍处于发展与推广阶段。术者应严格把握手术适应证，减少下颌组织损伤。肿瘤过大不仅手术中处理困难，取标本时会对加大对下颌组织的压迫；凹型脸患者不建议经口手术[83]，下颏突出导致手术可视性受限，增加建腔难度，且术者操作时会因突出的下颌骨与操作器械形成的杠杆作用，增加对下颌组织的压迫，可尝试行TOETSA手术替代。术者需掌握口腔及下颌部位的精细解剖，了解重要结构的特点以减少损伤，建腔前可通过显露颏神经以避免颏神经的分支变异带来的损伤风险。
根据经口腔前庭入路机器人甲状腺和甲状旁腺手术中国专家共识（2023版） [84]，术后随访内容和频度应同开放手术一致，另需注意观察患者口唇、颏部及颈部感觉异常情况，术后要在医生的指导下进行下颏及颈部的功能锻炼和康复。但目前对于这些临床症状的定义没有统一的标准，绝大多数研究中对患者主诉麻木严重程度的客观、量化的评价仍然缺失，导致目前TOETVA术后下颌感觉功能障碍缺乏一致的诊断标准。这是研究者未来需要共同解决的问题之一。
对于主诉明显甚至影响生活质量的患者，积极干预治疗至关重要。神经损伤早期控制炎症、水肿及胶质瘢痕的形成，可为神经修复提供良好的微环境。B族维生素、NGF、电刺激治疗及中医辅助治疗措施呈现出潜在治疗效果。甲状腺外科医师应与中医师、颌面外科医师、神经康复学专家等密切合作，探索并实施针对TOETVA术后下颌感觉功能障碍问题的中西医联合治疗方案，以综合的多学科方法来解决这一临床问题。
重要声明
利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明：孙一鸣负责文献检索和论文撰写；夏长军、吴峰和王松负责专业指导、论文审校和修改。