引用本文： 于天航, 张维汉, 陈心足, 胡建昆. 食管胃结合部腺癌淋巴结转移规律和清扫价值的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2024, 31(8): 1005-1011. doi: 10.7507/1007-9424.202403056 复制
食管癌与胃癌都是发病率较高且预后较差的上消化道恶性肿瘤，美国癌症协会（American Cancer Society，ACS）于2021年发表的2020年全球癌症统计报告[1]中估计了全球185个国家36种癌症的发病率和死亡率，2020年胃癌发病率在众多癌症中排名第5位，死亡率居第4位，有100万以上新增病例，而死亡者达76.9万例；食管癌有60.4万例新增病例和54.4万例死亡病例，发病率居第7位，死亡率居第6位。在我国，胃癌是死亡率排名第3的恶性肿瘤，但是研究[2]显示近10余年来其发病率在逐步下降，可能是由于中国在开展幽门螺杆菌防控以及经济发展和饮食结构改变导致的。然而，食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG）的发病率却在逐年持续上升[3-4]，原因可能与体质量超重和胃食管反流症的发生率明显增长有关[5]。近年来越来越多的研究者开始关注AEG。由于AEG的解剖位置处于胸腔与腹腔之间，且生物学特性与单纯的食管癌和胃癌不同，AEG在定义、外科分型及治疗策略上存有诸多争议[6-7]。淋巴结转移是AEG最主要的转移方式，但是AEG的淋巴结转移既可以向上转移至纵隔淋巴结，包括下纵隔、中纵隔甚至上纵隔，也可以转移至腹部的胃周淋巴结，亦可存在跳跃转移的情况[8]。了解AEG的淋巴结转移规律及清扫价值对外科医生的临床实践有着重要的意义。
1 概述
1.1 AEG的定义与分型
《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018年版） 》 [9]中AEG定义为：不论肿瘤中心处于何种解剖位置，食管与胃解剖交界上下5 cm区间以内的腺癌，并跨越或接触食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ）。根据第 8 版国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会中关于食管癌及胃癌分期系统的章节[10]，肿瘤中心位于EGJ以下2 cm（包括2 cm）近侧且侵犯EGJ，参照食管腺癌TNM分期标准；若肿瘤中心位于EGJ以下2 cm以远且侵犯EGJ，则按胃癌分期标准进行TNM分期。在西方国家普遍采用Siewert分型[11]：Ⅰ型，肿瘤累及 EGJ，中心位于 EGJ 以上1～5 cm；Ⅱ型，肿瘤累及EGJ，中心位于EGJ以上1 cm至EGJ以下2 cm；Ⅲ型，肿瘤累及EGJ，中心位于EGJ以下2～5 cm；仅限于腺癌。日本胃癌协会（Japanese Gastric Cancer Association）使用Nishi分型[12]：肿瘤中心在EGJ 上下 2 cm 以内，直径小于4 cm，不论其组织学类型，均称为EGJ癌。该分型方法根据肿瘤中心与EGJ位置关系可分为5型：E型（主要位于食管侧）、EG型（跨越EGJ偏食管侧）、E=G型（肿瘤中心位于EGJ）、GE型（跨越EJG偏胃侧）和G型（主要位于胃侧）。日本AEG定义涵盖病例范围较Siewert分型更为局限，且不包含Siewert Ⅲ型。
1.2 AEG的手术入路
AEG的解剖位置特殊，手术涉及胸腔和腹腔两个区域，总体可以分为经胸、经腹和胸腹联合入路3种。常见AEG的手术路径有：① 经左胸腹联合切口（left thoracoabdominal，LTA）路径；② 上腹右胸两切口（Ivor-Lewis）路径；③ 上腹、左胸两切口路径；④ 颈、右胸、上腹三切口（McKeown）路径；⑤ 左胸腹联合切口路径；⑥ 经腹膈肌食管裂孔（transhiatal approach，TH）路径。根据《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2024年版） 》 [13]，经胸路径适宜于Siewert Ⅰ型AEG，经腹或TH路径适用于Siewert Ⅲ型AEG，Siewert Ⅱ型AEG的手术路径目前尚有争议，建议食管受累距离 ≤2 cm 者首选TH路径，>2 cm者选择经上腹右胸路径。
2 AEG淋巴结转移规律和清扫价值
AEG的淋巴结转移规律对指导外科医生行淋巴结清扫术十分重要。而淋巴结清扫价值，参考 Sasako等[14]提出的淋巴结清扫估计效益指数（index of estimated benefit from lymph node dissection，IEBLD）。 IEBLD 定义为各组淋巴结出现转移的频率乘以该站点淋巴结阳性患者的5年生存率。来自日本的一项前瞻性全国多中心研究[15]描述了371例EGJ肿瘤患者的淋巴结转移规律，其中转移率超过10%的有No.1、No.2、No.3、No.7、No.9和No.11p组淋巴结，而转移率5%～10%的淋巴结包括腹部No.8a及No.19组和下纵隔No.110组淋巴结。但该研究纳入的病例中既包含鳞癌也包括腺癌。一项荟萃分析纳入了22项研究Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG淋巴结转移率的研究[16]，共涉及3 934例患者，其结果表明： No.1、No.2、No.3及No.7组的转移率均 ≥20%，No.4、No.9、No.11p和No.16组的转移率为10%～20%，No.4sa、No.8a、No.10及No.11d组的转移率为5%～10%。而针对淋巴结清扫效能的研究，一项纳入23项研究的荟萃分析结果[17]表明，IEBLD 大于5%的淋巴结站点有No.1、No.2、No.3和No.7组，IEBLD位于2%～5%之间的有No.9和No.11p组，IEBLD位于1%～2%之间的有No.8a和No.10组。由此可看出淋巴结转移率较高的站点往往IEBLD也较高。
3 影响AEG淋巴结清扫的因素
3.1 手术方式影响淋巴结的清扫范围
AEG的手术路径对于淋巴结清扫范围具有重要影响。经胸入路的AEG手术治疗可以获得更大的视野范围，在保证肿瘤上切缘的安全距离的同时，更有利于纵隔淋巴结的清扫，但经胸入路限制了胃的切除范围和腹腔淋巴结的清扫[18]。一项胸外科与胃肠外科联合数据分析结果[19]提示，经胸入路的淋巴结清扫送检数目明显低于经腹入路。而经腹入路可显著减小手术对呼吸系统和循环系统的影响，减少创伤，缩短手术时间；但是经腹入路在处理下段食管时视野受限，增加了下段食管切除操作以及保证切缘阴性的难度，对纵隔淋巴结的清扫也是难上加难。所以一般认为食管侵犯长度小于3 cm 的肿瘤优先考虑TH路径[9]。而针对胸腹入路，Kurokawa等[20]的研究显示，胸腹入路对患者创伤较大，手术时间较长，死亡率较高并伴有众多并发症发生。Duan等[21-22]的研究显示，Ivor-Lewis手术组平均清扫淋巴结数量显著高于经左胸手术组和经左胸腹手术组，经左胸入路由于经胸经膈肌切口，术野狭小，处理腹腔干和胃左动脉时难度较大，在腹腔淋巴结的清扫上不占优势。此外，通过比较Ivor-Lewis手术和LTA在Siewert Ⅱ型AEG的淋巴结清扫范围和术后并发症方面的差异，结果显示Ivor-Lewis组在胸腔和腹腔淋巴结清扫数量上明显优于LTA组，且2组术后并发症差异不显著，进一步证明了Ivor-Lewis 手术在淋巴结清扫方面的优势[23]。TH手术路径可以减小对呼吸系统和循环系统的影响，术中也不需要改变体位[24]。一项来自日本的随机对照试验纳入了167例AEG患者，其中82例的手术路径为TH，85例为LTA，经过10年随访，与TH方法相比，LTA方法在总体生存率或无病生存率方面没有改善[20, 25]。近年来腹腔镜技术飞速发展，腹腔镜经腹膈肌食管裂孔途径（laparoscopic transhiatal approach，LTH）治疗被广泛地运用到临床上。一项纳入9项研究共2 149例患者的荟萃分析[26]比较了开腹和腹腔镜TH路径手术，结果显示二者淋巴结清扫数量未见明显差异。近年来，随着机器人手术逐渐应用于临床，很多外科医生开始使用机器人进行TH路径的手术，这也许将成为下一步的探索方向。
3.2 肿瘤大小对淋巴结转移的影响
有研究表明肿瘤大小可以影响AEG的预后且和肿瘤的淋巴结转移有明显的关联[27]。《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2024年版） 》 [13]中也针对肿瘤大小明确了切缘距离，对于分期为cT1期的Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG，食管切缘距离建议 ≥1.5 cm（肿瘤直径 ≥4 cm者，食管切缘距离建议 ≥2 cm）；分期cT2期及以上的Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG，在体食管切缘距离推荐 ≥3 cm，并建议术中行快速冰冻切片检查。一项使用SEER数据库的数据研究了Siewert Ⅱ型AEG的患者中年龄、性别、种族、肿瘤分级、T分期、N分期和肿瘤大小与淋巴结转移之间的关系[28]，该研究将肿瘤直径按每增加1 cm进行分组，并建立列线图，结果显示肿瘤直径在4 cm以下时淋巴结转移百分比明显随着肿瘤直径的增大而增高，而直径超过4 cm时肿瘤大小和淋巴结转移百分比之间的关系较弱；同时当食管浸润超过4 cm时，纵隔淋巴结转移可能反而增加。这也验证了既往一些研究的结论，即食管受累超过4 cm，No.111和No.112组淋巴结的转移率将明显升高[15]。综上，对于肿瘤直径 ＞4 cm的AEG，除了常规清扫腹部淋巴结及下纵隔淋巴结外，对上纵隔和中纵隔的淋巴结清扫也可能为患者带来获益。
3.3 肿瘤位置对淋巴结转移的影响
AEG的淋巴结引流途径既包含纵隔也包含腹部区域，肿瘤生长的位置和与EGJ的距离与淋巴结的转移模式密切相关[29]。Siewert Ⅰ型AEG的治疗主要涉及胸外科，其治疗方式参照食管腺癌，争议较少。而Siewert Ⅱ型和Ⅲ型主要涉及胃肠外科。由于Siewert Ⅱ型AEG更加靠近食管部分，所以医生们更加倾向于更多地清扫纵隔淋巴结。而针对Siewert Ⅲ型AEG，因肿瘤更加接近胃体，外科医生们对腹部淋巴结的清扫便更为看重。 Harada等[30]的一项纳入1 199例患者的研究结果表明，近段AEG气管旁淋巴结的转移率高，其中Siewert Ⅰ型气管旁淋巴结转移率约为5%，Siewert Ⅱ型约为3.3%，Siewert Ⅲ型约为1.2%。另一项来自中国的研究[31]也表明，Siewert Ⅱ型相较于Siewert Ⅲ型更容易出现纵隔淋巴结转移，尤其以No.110和No.111组淋巴结为主。一项回顾性研究[32]表明，针对Siewert Ⅰ型AEG，腹部淋巴结中No.1、No.2、No.3及No.7组淋巴结的转移较为常见，而Siewert Ⅲ型除了No.1、No.2、No.3和No.7组淋巴结外，No.4、No.8a、No.9和No.11p组淋巴结转移率也较高。 基于已有的研究，目前临床上认为Siewert Ⅰ型AEG不必常规行全胃切除及远端胃周的淋巴结清扫，而Siewert Ⅲ型由于No.4sa、No.4sb及No.4d组淋巴结转移率较高，全胃切除术被认为是必要的。对于Siewert Ⅱ型AEG患者，争议颇多。Yamashita等[33]的研究表明，Siewert Ⅱ型AEG的No.5和No.6组淋巴结转移率较低。而另一项回顾性研究[34]发现，Siewert Ⅱ型AEG当肿瘤侵犯全层且合并血管神经受侵时，No.5和No.6组淋巴结转移率较高。这些研究结果的不同可能系肿瘤分期及手术方式的不同导致的，仍需进一步的前瞻性多中心研究去验证。
4 Siewert Ⅱ /Ⅲ型AEG淋巴结清扫的争议
4.1 幽门旁淋巴结
针对Siewert Ⅱ型AEG幽门旁区域淋巴结清扫仍有争议。第5版日本胃癌指南[35]评价了肿瘤直径 ≤4 cm的AEG的淋巴结转移状况，并制定了一个流程图来确定淋巴结切除的范围，不建议常规进行幽门旁区域淋巴结的清扫。这可能是由于既往几项研究结果均提示该部位淋巴结转移率较低（转移率为5%～10%） [36-37]。一项来自中国的研究[38]显示，Siewert Ⅱ型AEG的幽门周围淋巴结转移与肿瘤浸润深度和肿瘤直径 >4 cm有明显相关性。同时还有研究[39]采用IEBLD分析幽门淋巴结清扫的获益，结果表明肿瘤直径 >4 cm的Siewert Ⅱ型AEG清扫No.5和No.6组淋巴结可以获得较高收益。 Cao等[37]的研究也使用IEBLD对No.5和No.6组淋巴结进行评估，其得出的结论是Siewert Ⅱ型AEG清扫No.5和No.6组淋巴结无明显受益，而Siewert Ⅲ 型AEG清扫No.5和No.6组淋巴结受益较高。 也有日本学者依据肿瘤下缘距离来评价幽门上下区域淋巴结转移，结果显示：肿瘤下缘距EGJ距离 >5 cm的Siewert Ⅱ型AEG 幽门区淋巴结转移率可达20%[40]。还有一项来自中国的研究[41]也表明，肿瘤直径>5 cm或T4分期的患者更容易出现幽门下区域淋巴结转移。综上所述，基于现有证据，幽门下区域淋巴结转移可能与Siewert分型、肿瘤大小及浸润深度相关，而幽门上下区域淋巴结是否应清扫，需在现有临床治疗指南的基础上综合考虑相关因素，如肿瘤直径 >4 cm并且肿瘤偏向进展期的时候考虑行幽门旁区域淋巴结清扫，即应行全胃切除D2根治术。
4.2 脾门淋巴结的清扫
脾门淋巴结的外科处理一直是胃癌外科争议的焦点[42]。当AEG直接侵犯脾脏或胰腺时，需要行脾脏或胰脾切除术以实现R0切除。即使没有这样的直接侵犯，脾切除术也是为了能完整地清扫脾门淋巴结。第6版日本胃癌治疗指南[12]中对于肿瘤中心在胃上部1/3的进展期胃癌，若肿瘤未侵犯胃大弯则建议不切除脾脏。来自日本的JCOG0110研究[43]也显示，对于未侵犯大弯侧的进展期胃上部癌，预防性脾切除加No.10组淋巴结清扫并未改善生存，却明显增加术后并发症的发生。但随着时代的发展和手术技术的进步，No.10组淋巴结清扫的安全性得到不断提升，目前Siewert Ⅱ型和 Ⅲ型AEG患者行No.10组淋巴结清扫的必要性仍存在争议。
日本一项全国多中心回顾性研究结果[44]显示，肿瘤最大径 <4 cm的AEG的No.10组淋巴结转移率低。Lv等[45]研究发现，肿瘤直径 <4 cm 的Siewert Ⅱ型AEG与肿瘤直径 ≥4 cm的Siewert Ⅱ型AEG比较，No.10组淋巴结转移率无显著性差异，但肿瘤最大径 ≥4 cm的Siewert Ⅲ型AEG的No.10组淋巴结转移率高于肿瘤最大径 <4 cm的Siewert Ⅲ型AEG。 林建贤等[46]的研究也得到了相似的结论，肿瘤最大径 ≥4 cm的Siewert Ⅱ、Ⅲ型患者的No.10组淋巴结转移率较高（12.6%）。一项纳入412例肿瘤长径 ≥4 cm的Siewert Ⅱ型和Siewert Ⅲ型AEG患者的回顾性研究[47]也表明，Siewert Ⅲ型患者中，清扫No.10组淋巴结且保留脾脏的患者3年总体生存率为72.4%，无病生存率为68.3%，明显高于未清扫组的48.3%和42.2%。Siewert Ⅲ型AEG由于具有更接近于胃上部的肿瘤的淋巴结转移途径和生物学行为，更容易发生No.10组淋巴结转移。综上，Siewert Ⅲ型AEG如肿瘤最大径 ≥4 cm可选择行保留脾脏的No.10组淋巴结清扫术，但仍需要高质量的研究进一步验证。
4.3 纵隔淋巴结清扫
由于肿瘤位置与淋巴结引流的关系，肿瘤的位置越高，纵隔淋巴结的转移率越高。Feith等[48]的回顾性研究显示，在纳入研究的1 602例AEG患者中，Siewert Ⅰ型 AEG 纵隔淋巴结转移率为65%，而Siewert Ⅱ型和Siewert Ⅲ型AEG纵隔淋巴结转移率分别为12%和6%。目前认为Siewert Ⅰ型AEG参照中下段食管癌行食管次全切除+近端胃切除术，能彻底清扫纵隔淋巴结及部分腹部胃周淋巴结；Siewert Ⅲ型AEG参照胃癌行全胃切除+远端食管切除术，淋巴结清扫重点部位为腹部淋巴结。日本开展的一项前瞻性多中心观察性研究[15]共纳入358例接受外科切除的EGJ癌症患者，研究使用Nishi分型来研究EGJ癌症的淋巴结转移情况，结果表明No.110、No.111和No.112组这些下纵隔淋巴结的转移率分别为9.3%、3.4%和2.0%；当肿瘤侵犯食管长度 <2 cm时，下纵隔淋巴结转移率均小于10%，但当肿瘤侵犯食管长度 ＞4 cm时，No.110组淋巴结转移率高达28.6%，No.111组淋巴结转移率高达10.7%。上纵隔淋巴结中第106recR组（右喉返神经淋巴结）淋巴结转移率也达到10.7%[20, 42]。一项针对48例 SiewertⅡ型AEG患者的临床研究[49]发现，4例发生纵隔淋巴结转移病例的原发病灶直径均 ＞4 cm，且其中3例有上纵隔和中纵隔的淋巴结转移。Nishiwaki等[50]的研究也认为，肿瘤直径 ＞4 cm可能是导致中纵隔及上纵隔淋巴结转移的危险因素。综上建议，纵隔淋巴结清扫需要依据Siewert分型、肿瘤食管侵犯距离及原发肿瘤大小综合评价。
5 AEG淋巴结转移的术前影像学评估
在AEG的外科治疗中，术前准确评价淋巴结转移情况，制定合适的手术切除与清扫范围，对促进手术的安全性与有效性具有重要作用。影像学技术在这一领域中发挥着关键作用，为医生提供了评估淋巴结情况、制定个性化治疗方案的重要信息。 Li等[51]的一项针对343例AEG患者的回顾性研究结果显示CT测量的AEG的大体肿瘤体积可用于判断肿瘤的可切除性。在传统影像学诊断中，CT诊断淋巴结转移的标准是淋巴结短轴增大超过1 cm[52]。由于在正常大小的淋巴结中也可能存在肿瘤转移，或者由于炎性肿大的淋巴结，因此，CT对胃癌的N分期可能并不是十分准确。这些原因导致CT评估胃癌淋巴结受累的准确性较低，在大多数报告中低于60%[53]。
影像组学技术是一个新兴领域。它是指从医学图像中高通量提取定量特征，通过预定义算法进行进一步分析，以开发用于临床决策支持的模型[54]。影像组学在胃癌领域有巨大的潜能，但是由于缺乏标准化的成像协议和放射组学工作流程，导致不同模型之间存在广泛的异质性[55]。需要临床医生努力实现标准化与加强合作，来利用影响组学协助胃癌的个体化治疗。
正电子发射断层显像术（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）依靠对18F-氟代脱氧葡萄糖（fluorine-18-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）的摄取不同来判断阳性淋巴结[56]。理论上，PET/CT诊断淋巴结转移具有高特异性，这对初始治疗方案决策有显著的影响，可能改变淋巴结清扫的范围或减少可避免的剖腹探查术[57]。 然而，由于胃癌和AEG是异质性较大的恶性肿瘤，诸如胃印戒细胞癌对传统18F-FDG PET/CT的响应率并不理想，18F-FDG PET/CT在评价其淋巴结转移方面的敏感度相对较低。近年来，68Ga标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂PET/CT是通过标记肿瘤转移灶中的成纤维细胞激活蛋白来显像评估肿瘤转移的临床新技术，可能有助于提高胃癌淋巴结转移评价的敏感度与特异度。
6 总结与展望
AEG的淋巴结清扫范围争议颇多，尤其是Siewert Ⅱ型AEG的淋巴结清扫范围，仍需要前瞻性多中心研究去观察分析。基于目前已有的证据，AEG的淋巴结清扫策略的制定应依据不同的肿瘤部位、食管受累长度、肿瘤最大径和肿瘤分期综合评价。术前评价和精准分期技术的应用有望一定程度上帮助外科医生进行手术方案决策，但仍待进一步探索。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：于天航负责文献总结和文章撰写；张维汉负责大纲梳理和文献查阅；陈心足和胡建昆对文章重要论点给予指导性意见并对最终文稿内容进行审阅。
食管癌与胃癌都是发病率较高且预后较差的上消化道恶性肿瘤，美国癌症协会（American Cancer Society，ACS）于2021年发表的2020年全球癌症统计报告[1]中估计了全球185个国家36种癌症的发病率和死亡率，2020年胃癌发病率在众多癌症中排名第5位，死亡率居第4位，有100万以上新增病例，而死亡者达76.9万例；食管癌有60.4万例新增病例和54.4万例死亡病例，发病率居第7位，死亡率居第6位。在我国，胃癌是死亡率排名第3的恶性肿瘤，但是研究[2]显示近10余年来其发病率在逐步下降，可能是由于中国在开展幽门螺杆菌防控以及经济发展和饮食结构改变导致的。然而，食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG）的发病率却在逐年持续上升[3-4]，原因可能与体质量超重和胃食管反流症的发生率明显增长有关[5]。近年来越来越多的研究者开始关注AEG。由于AEG的解剖位置处于胸腔与腹腔之间，且生物学特性与单纯的食管癌和胃癌不同，AEG在定义、外科分型及治疗策略上存有诸多争议[6-7]。淋巴结转移是AEG最主要的转移方式，但是AEG的淋巴结转移既可以向上转移至纵隔淋巴结，包括下纵隔、中纵隔甚至上纵隔，也可以转移至腹部的胃周淋巴结，亦可存在跳跃转移的情况[8]。了解AEG的淋巴结转移规律及清扫价值对外科医生的临床实践有着重要的意义。
1 概述
1.1 AEG的定义与分型
《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018年版） 》 [9]中AEG定义为：不论肿瘤中心处于何种解剖位置，食管与胃解剖交界上下5 cm区间以内的腺癌，并跨越或接触食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ）。根据第 8 版国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会中关于食管癌及胃癌分期系统的章节[10]，肿瘤中心位于EGJ以下2 cm（包括2 cm）近侧且侵犯EGJ，参照食管腺癌TNM分期标准；若肿瘤中心位于EGJ以下2 cm以远且侵犯EGJ，则按胃癌分期标准进行TNM分期。在西方国家普遍采用Siewert分型[11]：Ⅰ型，肿瘤累及 EGJ，中心位于 EGJ 以上1～5 cm；Ⅱ型，肿瘤累及EGJ，中心位于EGJ以上1 cm至EGJ以下2 cm；Ⅲ型，肿瘤累及EGJ，中心位于EGJ以下2～5 cm；仅限于腺癌。日本胃癌协会（Japanese Gastric Cancer Association）使用Nishi分型[12]：肿瘤中心在EGJ 上下 2 cm 以内，直径小于4 cm，不论其组织学类型，均称为EGJ癌。该分型方法根据肿瘤中心与EGJ位置关系可分为5型：E型（主要位于食管侧）、EG型（跨越EGJ偏食管侧）、E=G型（肿瘤中心位于EGJ）、GE型（跨越EJG偏胃侧）和G型（主要位于胃侧）。日本AEG定义涵盖病例范围较Siewert分型更为局限，且不包含Siewert Ⅲ型。
1.2 AEG的手术入路
AEG的解剖位置特殊，手术涉及胸腔和腹腔两个区域，总体可以分为经胸、经腹和胸腹联合入路3种。常见AEG的手术路径有：① 经左胸腹联合切口（left thoracoabdominal，LTA）路径；② 上腹右胸两切口（Ivor-Lewis）路径；③ 上腹、左胸两切口路径；④ 颈、右胸、上腹三切口（McKeown）路径；⑤ 左胸腹联合切口路径；⑥ 经腹膈肌食管裂孔（transhiatal approach，TH）路径。根据《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2024年版） 》 [13]，经胸路径适宜于Siewert Ⅰ型AEG，经腹或TH路径适用于Siewert Ⅲ型AEG，Siewert Ⅱ型AEG的手术路径目前尚有争议，建议食管受累距离 ≤2 cm 者首选TH路径，>2 cm者选择经上腹右胸路径。
2 AEG淋巴结转移规律和清扫价值
AEG的淋巴结转移规律对指导外科医生行淋巴结清扫术十分重要。而淋巴结清扫价值，参考 Sasako等[14]提出的淋巴结清扫估计效益指数（index of estimated benefit from lymph node dissection，IEBLD）。 IEBLD 定义为各组淋巴结出现转移的频率乘以该站点淋巴结阳性患者的5年生存率。来自日本的一项前瞻性全国多中心研究[15]描述了371例EGJ肿瘤患者的淋巴结转移规律，其中转移率超过10%的有No.1、No.2、No.3、No.7、No.9和No.11p组淋巴结，而转移率5%～10%的淋巴结包括腹部No.8a及No.19组和下纵隔No.110组淋巴结。但该研究纳入的病例中既包含鳞癌也包括腺癌。一项荟萃分析纳入了22项研究Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG淋巴结转移率的研究[16]，共涉及3 934例患者，其结果表明： No.1、No.2、No.3及No.7组的转移率均 ≥20%，No.4、No.9、No.11p和No.16组的转移率为10%～20%，No.4sa、No.8a、No.10及No.11d组的转移率为5%～10%。而针对淋巴结清扫效能的研究，一项纳入23项研究的荟萃分析结果[17]表明，IEBLD 大于5%的淋巴结站点有No.1、No.2、No.3和No.7组，IEBLD位于2%～5%之间的有No.9和No.11p组，IEBLD位于1%～2%之间的有No.8a和No.10组。由此可看出淋巴结转移率较高的站点往往IEBLD也较高。
3 影响AEG淋巴结清扫的因素
3.1 手术方式影响淋巴结的清扫范围
AEG的手术路径对于淋巴结清扫范围具有重要影响。经胸入路的AEG手术治疗可以获得更大的视野范围，在保证肿瘤上切缘的安全距离的同时，更有利于纵隔淋巴结的清扫，但经胸入路限制了胃的切除范围和腹腔淋巴结的清扫[18]。一项胸外科与胃肠外科联合数据分析结果[19]提示，经胸入路的淋巴结清扫送检数目明显低于经腹入路。而经腹入路可显著减小手术对呼吸系统和循环系统的影响，减少创伤，缩短手术时间；但是经腹入路在处理下段食管时视野受限，增加了下段食管切除操作以及保证切缘阴性的难度，对纵隔淋巴结的清扫也是难上加难。所以一般认为食管侵犯长度小于3 cm 的肿瘤优先考虑TH路径[9]。而针对胸腹入路，Kurokawa等[20]的研究显示，胸腹入路对患者创伤较大，手术时间较长，死亡率较高并伴有众多并发症发生。Duan等[21-22]的研究显示，Ivor-Lewis手术组平均清扫淋巴结数量显著高于经左胸手术组和经左胸腹手术组，经左胸入路由于经胸经膈肌切口，术野狭小，处理腹腔干和胃左动脉时难度较大，在腹腔淋巴结的清扫上不占优势。此外，通过比较Ivor-Lewis手术和LTA在Siewert Ⅱ型AEG的淋巴结清扫范围和术后并发症方面的差异，结果显示Ivor-Lewis组在胸腔和腹腔淋巴结清扫数量上明显优于LTA组，且2组术后并发症差异不显著，进一步证明了Ivor-Lewis 手术在淋巴结清扫方面的优势[23]。TH手术路径可以减小对呼吸系统和循环系统的影响，术中也不需要改变体位[24]。一项来自日本的随机对照试验纳入了167例AEG患者，其中82例的手术路径为TH，85例为LTA，经过10年随访，与TH方法相比，LTA方法在总体生存率或无病生存率方面没有改善[20, 25]。近年来腹腔镜技术飞速发展，腹腔镜经腹膈肌食管裂孔途径（laparoscopic transhiatal approach，LTH）治疗被广泛地运用到临床上。一项纳入9项研究共2 149例患者的荟萃分析[26]比较了开腹和腹腔镜TH路径手术，结果显示二者淋巴结清扫数量未见明显差异。近年来，随着机器人手术逐渐应用于临床，很多外科医生开始使用机器人进行TH路径的手术，这也许将成为下一步的探索方向。
3.2 肿瘤大小对淋巴结转移的影响
有研究表明肿瘤大小可以影响AEG的预后且和肿瘤的淋巴结转移有明显的关联[27]。《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2024年版） 》 [13]中也针对肿瘤大小明确了切缘距离，对于分期为cT1期的Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG，食管切缘距离建议 ≥1.5 cm（肿瘤直径 ≥4 cm者，食管切缘距离建议 ≥2 cm）；分期cT2期及以上的Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG，在体食管切缘距离推荐 ≥3 cm，并建议术中行快速冰冻切片检查。一项使用SEER数据库的数据研究了Siewert Ⅱ型AEG的患者中年龄、性别、种族、肿瘤分级、T分期、N分期和肿瘤大小与淋巴结转移之间的关系[28]，该研究将肿瘤直径按每增加1 cm进行分组，并建立列线图，结果显示肿瘤直径在4 cm以下时淋巴结转移百分比明显随着肿瘤直径的增大而增高，而直径超过4 cm时肿瘤大小和淋巴结转移百分比之间的关系较弱；同时当食管浸润超过4 cm时，纵隔淋巴结转移可能反而增加。这也验证了既往一些研究的结论，即食管受累超过4 cm，No.111和No.112组淋巴结的转移率将明显升高[15]。综上，对于肿瘤直径 ＞4 cm的AEG，除了常规清扫腹部淋巴结及下纵隔淋巴结外，对上纵隔和中纵隔的淋巴结清扫也可能为患者带来获益。
3.3 肿瘤位置对淋巴结转移的影响
AEG的淋巴结引流途径既包含纵隔也包含腹部区域，肿瘤生长的位置和与EGJ的距离与淋巴结的转移模式密切相关[29]。Siewert Ⅰ型AEG的治疗主要涉及胸外科，其治疗方式参照食管腺癌，争议较少。而Siewert Ⅱ型和Ⅲ型主要涉及胃肠外科。由于Siewert Ⅱ型AEG更加靠近食管部分，所以医生们更加倾向于更多地清扫纵隔淋巴结。而针对Siewert Ⅲ型AEG，因肿瘤更加接近胃体，外科医生们对腹部淋巴结的清扫便更为看重。 Harada等[30]的一项纳入1 199例患者的研究结果表明，近段AEG气管旁淋巴结的转移率高，其中Siewert Ⅰ型气管旁淋巴结转移率约为5%，Siewert Ⅱ型约为3.3%，Siewert Ⅲ型约为1.2%。另一项来自中国的研究[31]也表明，Siewert Ⅱ型相较于Siewert Ⅲ型更容易出现纵隔淋巴结转移，尤其以No.110和No.111组淋巴结为主。一项回顾性研究[32]表明，针对Siewert Ⅰ型AEG，腹部淋巴结中No.1、No.2、No.3及No.7组淋巴结的转移较为常见，而Siewert Ⅲ型除了No.1、No.2、No.3和No.7组淋巴结外，No.4、No.8a、No.9和No.11p组淋巴结转移率也较高。 基于已有的研究，目前临床上认为Siewert Ⅰ型AEG不必常规行全胃切除及远端胃周的淋巴结清扫，而Siewert Ⅲ型由于No.4sa、No.4sb及No.4d组淋巴结转移率较高，全胃切除术被认为是必要的。对于Siewert Ⅱ型AEG患者，争议颇多。Yamashita等[33]的研究表明，Siewert Ⅱ型AEG的No.5和No.6组淋巴结转移率较低。而另一项回顾性研究[34]发现，Siewert Ⅱ型AEG当肿瘤侵犯全层且合并血管神经受侵时，No.5和No.6组淋巴结转移率较高。这些研究结果的不同可能系肿瘤分期及手术方式的不同导致的，仍需进一步的前瞻性多中心研究去验证。
4 Siewert Ⅱ /Ⅲ型AEG淋巴结清扫的争议
4.1 幽门旁淋巴结
针对Siewert Ⅱ型AEG幽门旁区域淋巴结清扫仍有争议。第5版日本胃癌指南[35]评价了肿瘤直径 ≤4 cm的AEG的淋巴结转移状况，并制定了一个流程图来确定淋巴结切除的范围，不建议常规进行幽门旁区域淋巴结的清扫。这可能是由于既往几项研究结果均提示该部位淋巴结转移率较低（转移率为5%～10%） [36-37]。一项来自中国的研究[38]显示，Siewert Ⅱ型AEG的幽门周围淋巴结转移与肿瘤浸润深度和肿瘤直径 >4 cm有明显相关性。同时还有研究[39]采用IEBLD分析幽门淋巴结清扫的获益，结果表明肿瘤直径 >4 cm的Siewert Ⅱ型AEG清扫No.5和No.6组淋巴结可以获得较高收益。 Cao等[37]的研究也使用IEBLD对No.5和No.6组淋巴结进行评估，其得出的结论是Siewert Ⅱ型AEG清扫No.5和No.6组淋巴结无明显受益，而Siewert Ⅲ 型AEG清扫No.5和No.6组淋巴结受益较高。 也有日本学者依据肿瘤下缘距离来评价幽门上下区域淋巴结转移，结果显示：肿瘤下缘距EGJ距离 >5 cm的Siewert Ⅱ型AEG 幽门区淋巴结转移率可达20%[40]。还有一项来自中国的研究[41]也表明，肿瘤直径>5 cm或T4分期的患者更容易出现幽门下区域淋巴结转移。综上所述，基于现有证据，幽门下区域淋巴结转移可能与Siewert分型、肿瘤大小及浸润深度相关，而幽门上下区域淋巴结是否应清扫，需在现有临床治疗指南的基础上综合考虑相关因素，如肿瘤直径 >4 cm并且肿瘤偏向进展期的时候考虑行幽门旁区域淋巴结清扫，即应行全胃切除D2根治术。
4.2 脾门淋巴结的清扫
脾门淋巴结的外科处理一直是胃癌外科争议的焦点[42]。当AEG直接侵犯脾脏或胰腺时，需要行脾脏或胰脾切除术以实现R0切除。即使没有这样的直接侵犯，脾切除术也是为了能完整地清扫脾门淋巴结。第6版日本胃癌治疗指南[12]中对于肿瘤中心在胃上部1/3的进展期胃癌，若肿瘤未侵犯胃大弯则建议不切除脾脏。来自日本的JCOG0110研究[43]也显示，对于未侵犯大弯侧的进展期胃上部癌，预防性脾切除加No.10组淋巴结清扫并未改善生存，却明显增加术后并发症的发生。但随着时代的发展和手术技术的进步，No.10组淋巴结清扫的安全性得到不断提升，目前Siewert Ⅱ型和 Ⅲ型AEG患者行No.10组淋巴结清扫的必要性仍存在争议。
日本一项全国多中心回顾性研究结果[44]显示，肿瘤最大径 <4 cm的AEG的No.10组淋巴结转移率低。Lv等[45]研究发现，肿瘤直径 <4 cm 的Siewert Ⅱ型AEG与肿瘤直径 ≥4 cm的Siewert Ⅱ型AEG比较，No.10组淋巴结转移率无显著性差异，但肿瘤最大径 ≥4 cm的Siewert Ⅲ型AEG的No.10组淋巴结转移率高于肿瘤最大径 <4 cm的Siewert Ⅲ型AEG。 林建贤等[46]的研究也得到了相似的结论，肿瘤最大径 ≥4 cm的Siewert Ⅱ、Ⅲ型患者的No.10组淋巴结转移率较高（12.6%）。一项纳入412例肿瘤长径 ≥4 cm的Siewert Ⅱ型和Siewert Ⅲ型AEG患者的回顾性研究[47]也表明，Siewert Ⅲ型患者中，清扫No.10组淋巴结且保留脾脏的患者3年总体生存率为72.4%，无病生存率为68.3%，明显高于未清扫组的48.3%和42.2%。Siewert Ⅲ型AEG由于具有更接近于胃上部的肿瘤的淋巴结转移途径和生物学行为，更容易发生No.10组淋巴结转移。综上，Siewert Ⅲ型AEG如肿瘤最大径 ≥4 cm可选择行保留脾脏的No.10组淋巴结清扫术，但仍需要高质量的研究进一步验证。
4.3 纵隔淋巴结清扫
由于肿瘤位置与淋巴结引流的关系，肿瘤的位置越高，纵隔淋巴结的转移率越高。Feith等[48]的回顾性研究显示，在纳入研究的1 602例AEG患者中，Siewert Ⅰ型 AEG 纵隔淋巴结转移率为65%，而Siewert Ⅱ型和Siewert Ⅲ型AEG纵隔淋巴结转移率分别为12%和6%。目前认为Siewert Ⅰ型AEG参照中下段食管癌行食管次全切除+近端胃切除术，能彻底清扫纵隔淋巴结及部分腹部胃周淋巴结；Siewert Ⅲ型AEG参照胃癌行全胃切除+远端食管切除术，淋巴结清扫重点部位为腹部淋巴结。日本开展的一项前瞻性多中心观察性研究[15]共纳入358例接受外科切除的EGJ癌症患者，研究使用Nishi分型来研究EGJ癌症的淋巴结转移情况，结果表明No.110、No.111和No.112组这些下纵隔淋巴结的转移率分别为9.3%、3.4%和2.0%；当肿瘤侵犯食管长度 <2 cm时，下纵隔淋巴结转移率均小于10%，但当肿瘤侵犯食管长度 ＞4 cm时，No.110组淋巴结转移率高达28.6%，No.111组淋巴结转移率高达10.7%。上纵隔淋巴结中第106recR组（右喉返神经淋巴结）淋巴结转移率也达到10.7%[20, 42]。一项针对48例 SiewertⅡ型AEG患者的临床研究[49]发现，4例发生纵隔淋巴结转移病例的原发病灶直径均 ＞4 cm，且其中3例有上纵隔和中纵隔的淋巴结转移。Nishiwaki等[50]的研究也认为，肿瘤直径 ＞4 cm可能是导致中纵隔及上纵隔淋巴结转移的危险因素。综上建议，纵隔淋巴结清扫需要依据Siewert分型、肿瘤食管侵犯距离及原发肿瘤大小综合评价。
5 AEG淋巴结转移的术前影像学评估
在AEG的外科治疗中，术前准确评价淋巴结转移情况，制定合适的手术切除与清扫范围，对促进手术的安全性与有效性具有重要作用。影像学技术在这一领域中发挥着关键作用，为医生提供了评估淋巴结情况、制定个性化治疗方案的重要信息。 Li等[51]的一项针对343例AEG患者的回顾性研究结果显示CT测量的AEG的大体肿瘤体积可用于判断肿瘤的可切除性。在传统影像学诊断中，CT诊断淋巴结转移的标准是淋巴结短轴增大超过1 cm[52]。由于在正常大小的淋巴结中也可能存在肿瘤转移，或者由于炎性肿大的淋巴结，因此，CT对胃癌的N分期可能并不是十分准确。这些原因导致CT评估胃癌淋巴结受累的准确性较低，在大多数报告中低于60%[53]。
影像组学技术是一个新兴领域。它是指从医学图像中高通量提取定量特征，通过预定义算法进行进一步分析，以开发用于临床决策支持的模型[54]。影像组学在胃癌领域有巨大的潜能，但是由于缺乏标准化的成像协议和放射组学工作流程，导致不同模型之间存在广泛的异质性[55]。需要临床医生努力实现标准化与加强合作，来利用影响组学协助胃癌的个体化治疗。
正电子发射断层显像术（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）依靠对18F-氟代脱氧葡萄糖（fluorine-18-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）的摄取不同来判断阳性淋巴结[56]。理论上，PET/CT诊断淋巴结转移具有高特异性，这对初始治疗方案决策有显著的影响，可能改变淋巴结清扫的范围或减少可避免的剖腹探查术[57]。 然而，由于胃癌和AEG是异质性较大的恶性肿瘤，诸如胃印戒细胞癌对传统18F-FDG PET/CT的响应率并不理想，18F-FDG PET/CT在评价其淋巴结转移方面的敏感度相对较低。近年来，68Ga标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂PET/CT是通过标记肿瘤转移灶中的成纤维细胞激活蛋白来显像评估肿瘤转移的临床新技术，可能有助于提高胃癌淋巴结转移评价的敏感度与特异度。
6 总结与展望
AEG的淋巴结清扫范围争议颇多，尤其是Siewert Ⅱ型AEG的淋巴结清扫范围，仍需要前瞻性多中心研究去观察分析。基于目前已有的证据，AEG的淋巴结清扫策略的制定应依据不同的肿瘤部位、食管受累长度、肿瘤最大径和肿瘤分期综合评价。术前评价和精准分期技术的应用有望一定程度上帮助外科医生进行手术方案决策，但仍待进一步探索。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：于天航负责文献总结和文章撰写；张维汉负责大纲梳理和文献查阅；陈心足和胡建昆对文章重要论点给予指导性意见并对最终文稿内容进行审阅。