结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第3大恶性肿瘤，约占所有恶性肿瘤的10% ，是全球第2大癌症相关死因[1-2]。印戒细胞癌（signet-ring cell carcinoma，SRCC）是CRC的一种罕见组织病理学亚型，它由Laufman和Saphir于1951年首次提出[3]，占结直肠腺癌的0.6%～2.7%[4]。印戒细胞胞浆内含有较多黏蛋白，将细胞核挤压至细胞的周边，SRCC中的印戒细胞超过50%[5]。与经典结直肠腺癌相比，SRCC具有独特的分子和肿瘤生物学特征，它多发生于年轻患者，晚期患者较多，较易发生远处转移（distant metastasis，DM），预后较差[6]。DM是结直肠SRCC预后不良的一个重要危险因素，严重影响患者的生存率。最常见的转移部位是腹膜，其次是肝和肺，常出现多发转移[7]。较罕见的转移部位如心脏、骨骼、胰腺等在SRCC中的发生率是经典结直肠腺癌的3倍[8]。因此，研究与结直肠SRCC发生DM相关的风险因素很有必要。
列线图模型可通过整合不同临床病理特征直观地预测某一临床事件发生的概率，可以帮助改善临床决策，已广泛应用于肿瘤研究领域，如肺癌、胃癌、肝癌[9-11]等。由于结直肠SRCC发病率较低，目前国内外关于结直肠SRCC的报道多为个案报道和临床病理特征及预后因素分析，而关于结直肠SRCC发生DM风险因素的列线图预测模型的相关报道较少。美国监测、流行病学和最终结果（the Surveillance Epidemiology and End Results，SEER）数据库是美国最大的公共卫生数据库之一，已被广泛用于多种肿瘤的临床研究[12-13]。本研究通过提取SEER数据库中结直肠SRCC患者的临床病理资料，构建其发生DM风险的列线图模型，从而为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
通过SEER*Stat Version 8.4.3软件提取2004-2015年期间SEER数据库中17个地区登记为结直肠SRCC的患者4 752例。纳入标准：① 肿瘤发生部位为结肠及直肠；② 组织病理学为SRCC，肿瘤疾病分类编码（ICD-O-3）中组织学编码
1.2 观察指标
数据清洗后纳入研究的变量包括：① 一般资料，如性别、年龄、种族及婚姻状况（未婚包括离异、单身、丧偶），其中，年龄根据既往报道进行分组[14-15]；② 肿瘤部位，右结肠包括阑尾、盲肠、升结肠、结肠肝区和横结肠，左结肠包括结肠脾区、降结肠和乙状结肠，直肠包括直乙交界区和直肠；③ 肿瘤组织学分级， 1级、2级、3级和4级分别为高分化、中分化、低分化和未分化；④ 肿瘤T分期、N分期、手术、放疗和化疗。
1.3 统计学方法
基于R-4.3.1（https://www.R-project.org）和IBM SPSS Statistics 26.0软件进行统计学分析。将连续性变量转变为分类变量，分类变量用频数和百分比表示，无序分类变量组间比较采用χ2检验，等级资料采用两独立样本Mann-Whitney U检验。应用SPSS软件，采用单因素logistic回归分析方法对训练集中各因素进行统计学分析，连同临床上认为对预后有影响因素，以“向后LR法”纳入多因素logistic回归分析并获取每个独立风险因素的比值比 （odds ratio，OR）和95% 可信区间（confidence interval，CI）。根据多因素回归分析结果，应用R“rms包”构建SRCC发生DM列线图模型。通过绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线和曲线下面积（area under the curve，AUC）评价模型的分辨力。采用Bootstrap法进行内部验证（B=1 000），绘制校准曲线并进行拟合优度Hosmer–Lemeshow检验以评价模型的校准度。通过决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评价模型的临床实用性。通过ROC曲线的最大约登指数（敏感度+特异度–1）确定预测模型的最佳截断值，以敏感度、特异度、准确度、预测值和似然比评估最佳截断值的准确性。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般情况
本研究共纳入2 595例结直肠SRCC患者，包括训练集1 819例，验证集776例。男性1 263例（48.7%），女性1 332例（51.3%）；中位年龄64岁（18～85岁），65岁及以上1 405例（54.1%）。肿瘤发生部位右结肠较多，共1 571例（60.5%），其次为直肠530例（20.4%），左结肠425（16.4%）。组织学分级3级和4级共2 425例（93.4%），发生DM 1 022例（39.4%）。训练集和验证集患者的临床病理资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，具体见表1。训练集患者中有DM者697例（有DM组），无DM者1 122例（无DM组），2组患者的临床病理资料比较见表2，由表2可见，2组患者在不同年龄、肿瘤部位、T分期和N分期以及是否手术治疗、放疗和化疗方面所占比例的差异均有统计学意义（P＜0.05）。
表1
训练集和验证集结直肠SRCC患者临床病理资料比较［例（%） ］
表2
训练集发生DM组及未发生DM组结直肠SRCC患者临床病理资料比较［例（%） ］
2.2 单因素及多因素logistic回归分析结果
在训练集中，通过单因素logistic回归分析，结果显示：年龄、肿瘤部位、T分期、N分期、手术治疗、放疗和化疗均与DM相关（P＜0.05），见表3。既往研究认为组织学分级是SRCC预后的风险因素，故将“组织学分级”和单因素分析P＜0.2的因素一同进行多因素logistic回归分析，结果显示：性别、年龄、T分期、N分期、手术治疗、放疗和化疗是结直肠SRCC患者发生DM的独立危险因素（P＜0.05），男性、≤65岁、T分期高、N分期高、未行手术治疗以及未行放疗和化疗的结直肠SRCC患者更易发生DM，具体见表4。
表3
基于训练集结直肠SRCC患者发生DM单因素 logistic回归分析结果
表4
基于训练集结直肠SRCC患者发生DM多因素 logistic回归分析结果
2.3 列线图预测模型的构建
根据多因素logistic回归分析筛选出的7个独立危险因素，构建结直肠SRCC发生DM风险的列线图预测模型（图1a）。利用该列线图可获得每位患者每项危险因素的单项评分，将各项得分相加即得到总分，总分所对应的预测概率即为结直肠SRCC发生DM的风险。
图1
示结直肠SRCC发生DM风险的列线图及其ROC曲线、校准曲线和DCA曲线
a：列线图预测模型；b、c：列线图预测模型在训练集（b）与验证集（c）中的ROC曲线；d、e：列线图预测模型在训练集（d）与验证集（e）中的校准曲线；f、g：列线图预测模型在训练集（f）与验证集（g）中的DCA曲线
2.4 列线图预测模型的内部验证
2.4.1 区分度
分别绘制训练集和验证集ROC曲线，得到2组人群列线图模型，AUC分别为0.78 ［95%CI为（0.76，0.80）］ 和0.77 ［95%CI为（0.74，0.81］。AUC均大于0.75，且比单个因素的AUC值要大（表5），表明该列线图预测模型具有良好的区分度（图1b和1c）。
表5
训练集和验证集列线图及各单因素AUC值
2.4.2 校准度
列线图预测模型在训练集和验证集中的校准曲线见图1d和1e。由图1d和1e可见，2组人群的校准曲线均靠近45° 理想曲线，表明预测值和实际值之间具有较好的一致性。分别在训练集和验证集中对预测模型进行拟合优度 Hosmer-Lemeshow检验：χ2=9.43，P=0.31和χ2=12.47，P=0.13，表明预测值与实际值之间拟合良好。
2.4.3 临床实用性
分别绘制训练集和验证集的DCA曲线，当2组人群阈概率分别在10%～95%和11%～90%范围内时，使用该列线图模型预测结直肠SRCC患者发生DM风险比“全”或“无”以及单个因素产生更高的净获益（图1f和1g）。
2.4.4 诊断试验评价指标
在最大约登指数下，预测模型ROC曲线的最佳临界值为0.43，对应的截断值为187.92分，以该截断值将SCRR患者分为发生DM高风险组和低风险组，此时在训练集中用于区分DM的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为78%、65%、58%和83%，在验证集中分别为85%、57%、59%和85%（表6）。
表6
结直肠SRCC发生DM风险预测模型的准确性结果
3 讨论
结直肠SRCC是一种非常罕见的肿瘤类型，占结直肠腺癌的0.6%～2.7%[4]。目前关于结直肠SRCC的报道较少，其生物学特征包括晚期病例较多，好发于右半结肠，易发生血管和神经浸润，易发生腹膜转移和淋巴结转移，预后较差[7, 16-17]。目前，对结直肠SRCC伴DM的治疗效果不佳[18]。因此，有必要开发一种预测模型以预测结直肠SRCC患者发生DM的风险，以增强临床医生对患者的监测并及早预防DM的发生。目前，国内外关于结直肠SRCC发生DM风险列线图预测模型的相关报道较少。本研究通过单因素和多因素logistic回归分析筛选出影响结直肠SRCC发生DM的风险因素，包括性别、年龄、T分期、N分期、手术、放疗和化疗，并构建了列线图预测模型。
临床实践表明，结直肠SRCC腹膜转移的发生率很高。Tamhankar等[19]研究发现，大部分Ⅳ期患者有腹膜转移（86.5%）。在Wang等[17]的研究中也发现结直肠SRCC组57%的Ⅳ期患者出现腹膜转移。腹膜转移会影响患者的生存期，预后极差[19-21]。其他较罕见的转移部位有食管、乳腺、前列腺、眼眶、皮肤、椎骨等[22-27]。血行途径和淋巴通道可能在结直肠SRCC的DM中发挥了重要作用。有研究[28]发现，E-钙粘蛋白、β-连环蛋白和纤维连接蛋白在结直肠SRCC中的表达明显降低，而基质金属蛋白酶-1表达升高，它们与肿瘤的高侵袭性、局部浸润及DM有关。Wang等[29]回顾性研究了59例结直肠SRCC患者的病理标本，通过免疫组化染色发现36例（61%）出现E-钙粘蛋白表达缺失，14例（23.7%）出现DM。关于SRCC的独特表型和高度的侵袭性还需要进一步研究，以阐明其分子机制。
本研究分析了影响结直肠SRCC发生DM的风险因素，结果显示：是否手术治疗是SRCC发生DM的主要风险因素，未手术者OR为7.85 ［95%CI为（5.19，11.86），P＜0.01］。未手术者比手术者更容易发生DM，因为手术切除或破坏了肿瘤组织，减轻了肿瘤负荷，从而降低了肿瘤发生DM的风险[30]。Yang等[15]的一项大样本回顾性研究发现接受手术治疗是结直肠SRCC的一个独立预后因子 ［HR=0.69， 95%CI为（0.57，0.84），P＜0.01］。手术治疗在可切除的转移性肿瘤中已被证实仍然是一种标准治疗方法，它能够提供更好的局部控制和更长的生存期[31]。因此在没有手术禁忌证的情况下，对于有DM风险的结直肠SRCC患者建议行手术治疗以获得较好的预后。在本研究中性别和年龄也是DM的风险因素。一项基于人群的大样本研究[32]显示，结直肠SRCC的平均发病年龄为65岁，比结直肠腺癌早3.5年。本研究中患者中位发病年龄为64岁。T分期和N分期也是DM的风险因素，本研究发现T分期越高，肿瘤发生DM的风险越高，因为T分期越高，越容易发生血行播散，导致肿瘤出现DM。Weng等[4]发现，与非SRCC相比，SRCC更易发生淋巴结转移（77.8% 比44.4%，P=0.01）。Hugen等[33]的研究指出，结直肠SRCC患者可以从化疗中获益，尤其是Ⅱ期和Ⅲ期患者。Shi等[34]发现，化疗在结直肠SRCC远处转移组比非转移组疗效要好。而在本研究中化疗是DM的一个危险因素（否vs是，OR=0.55，P＜0.01），可能与本研究患者都是Ⅳ期有关。本研究中放疗是DM的保护性因素，（否vs是，OR=3.91，P＜0.01），有报道放疗使结直肠SRCC患者的死亡风险降低39% ［HR=0.61，95%CI为（0.39，0.95），P=0.03］[35]。既往研究[36]发现结直肠SRCC好发于右半结肠，本研究结果与既往研究结果一致。
列线图是一种新型临床预测模型，目前已广泛应用于临床研究中[37-38]。本研究通过单因素和多因素logistic回归分析，筛选出性别、年龄、T分期、N分期、手术、放疗和化疗7个临床中容易获取的独立危险因素，构建了结直肠SRCC发生DM风险的列线图预测模型。通过该模型可个体化预测结直肠SRCC患者发生DM的风险。此外，本研究对列线图预测模型的区分度、校准度和临床实用性进行了内部验证，证实了该模型的预测能力。此外，本研究也给出了敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值以提高预测模型的临床应用价值，根据预测模型的最佳截断值将SRCC患者分为发生DM的高风险组和低风险组，协助临床医生做出最佳决策。因此，该预测模型可以为临床医生的临床决策提供参考。但本研究也存在一定的局限性。首先，该研究是一项大样本回顾性研究，难免会产生选择偏倚。因此，将来需要前瞻性、多中心临床研究以验证该模型的准确性。其次，SEER数据库中缺乏一些相关的危险因子，如高血压、糖尿病、肿瘤切缘情况以及具体的手术方式、放化疗方案等。最后，本研究仅对预测模型进行了内部验证，尚需外部数据进行外部验证以进一步验证该模型的准确性及可靠性。尽管存在以上局限性，但该列线图模型对临床医生的临床决策有一定的参考意义。
综上，本研究结果显示患者性别、年龄、T分期、N分期、手术、放疗和化疗是影响结直肠SRCC发生DM的独立危险因素，并构建了列线图预测模型，该模型具有较高的准确性，可以帮助临床医生对结直肠SRCC患者进行监测和随访，提高患者的生存率。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：董海峰负责研究设计、收集和分析数据并撰写论文；李康宁负责收集和分析数据、修改论文；张恒负责指导论文撰写及控制论文质量；郑英斌对论文逻辑、表述方式进行审阅及修改。
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第3大恶性肿瘤，约占所有恶性肿瘤的10% ，是全球第2大癌症相关死因[1-2]。印戒细胞癌（signet-ring cell carcinoma，SRCC）是CRC的一种罕见组织病理学亚型，它由Laufman和Saphir于1951年首次提出[3]，占结直肠腺癌的0.6%～2.7%[4]。印戒细胞胞浆内含有较多黏蛋白，将细胞核挤压至细胞的周边，SRCC中的印戒细胞超过50%[5]。与经典结直肠腺癌相比，SRCC具有独特的分子和肿瘤生物学特征，它多发生于年轻患者，晚期患者较多，较易发生远处转移（distant metastasis，DM），预后较差[6]。DM是结直肠SRCC预后不良的一个重要危险因素，严重影响患者的生存率。最常见的转移部位是腹膜，其次是肝和肺，常出现多发转移[7]。较罕见的转移部位如心脏、骨骼、胰腺等在SRCC中的发生率是经典结直肠腺癌的3倍[8]。因此，研究与结直肠SRCC发生DM相关的风险因素很有必要。
列线图模型可通过整合不同临床病理特征直观地预测某一临床事件发生的概率，可以帮助改善临床决策，已广泛应用于肿瘤研究领域，如肺癌、胃癌、肝癌[9-11]等。由于结直肠SRCC发病率较低，目前国内外关于结直肠SRCC的报道多为个案报道和临床病理特征及预后因素分析，而关于结直肠SRCC发生DM风险因素的列线图预测模型的相关报道较少。美国监测、流行病学和最终结果（the Surveillance Epidemiology and End Results，SEER）数据库是美国最大的公共卫生数据库之一，已被广泛用于多种肿瘤的临床研究[12-13]。本研究通过提取SEER数据库中结直肠SRCC患者的临床病理资料，构建其发生DM风险的列线图模型，从而为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
通过SEER*Stat Version 8.4.3软件提取2004-2015年期间SEER数据库中17个地区登记为结直肠SRCC的患者4 752例。纳入标准：① 肿瘤发生部位为结肠及直肠；② 组织病理学为SRCC，肿瘤疾病分类编码（ICD-O-3）中组织学编码
1.2 观察指标
数据清洗后纳入研究的变量包括：① 一般资料，如性别、年龄、种族及婚姻状况（未婚包括离异、单身、丧偶），其中，年龄根据既往报道进行分组[14-15]；② 肿瘤部位，右结肠包括阑尾、盲肠、升结肠、结肠肝区和横结肠，左结肠包括结肠脾区、降结肠和乙状结肠，直肠包括直乙交界区和直肠；③ 肿瘤组织学分级， 1级、2级、3级和4级分别为高分化、中分化、低分化和未分化；④ 肿瘤T分期、N分期、手术、放疗和化疗。
1.3 统计学方法
基于R-4.3.1（https://www.R-project.org）和IBM SPSS Statistics 26.0软件进行统计学分析。将连续性变量转变为分类变量，分类变量用频数和百分比表示，无序分类变量组间比较采用χ2检验，等级资料采用两独立样本Mann-Whitney U检验。应用SPSS软件，采用单因素logistic回归分析方法对训练集中各因素进行统计学分析，连同临床上认为对预后有影响因素，以“向后LR法”纳入多因素logistic回归分析并获取每个独立风险因素的比值比 （odds ratio，OR）和95% 可信区间（confidence interval，CI）。根据多因素回归分析结果，应用R“rms包”构建SRCC发生DM列线图模型。通过绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线和曲线下面积（area under the curve，AUC）评价模型的分辨力。采用Bootstrap法进行内部验证（B=1 000），绘制校准曲线并进行拟合优度Hosmer–Lemeshow检验以评价模型的校准度。通过决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评价模型的临床实用性。通过ROC曲线的最大约登指数（敏感度+特异度–1）确定预测模型的最佳截断值，以敏感度、特异度、准确度、预测值和似然比评估最佳截断值的准确性。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般情况
本研究共纳入2 595例结直肠SRCC患者，包括训练集1 819例，验证集776例。男性1 263例（48.7%），女性1 332例（51.3%）；中位年龄64岁（18～85岁），65岁及以上1 405例（54.1%）。肿瘤发生部位右结肠较多，共1 571例（60.5%），其次为直肠530例（20.4%），左结肠425（16.4%）。组织学分级3级和4级共2 425例（93.4%），发生DM 1 022例（39.4%）。训练集和验证集患者的临床病理资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，具体见表1。训练集患者中有DM者697例（有DM组），无DM者1 122例（无DM组），2组患者的临床病理资料比较见表2，由表2可见，2组患者在不同年龄、肿瘤部位、T分期和N分期以及是否手术治疗、放疗和化疗方面所占比例的差异均有统计学意义（P＜0.05）。
表1
训练集和验证集结直肠SRCC患者临床病理资料比较［例（%） ］
表2
训练集发生DM组及未发生DM组结直肠SRCC患者临床病理资料比较［例（%） ］
2.2 单因素及多因素logistic回归分析结果
在训练集中，通过单因素logistic回归分析，结果显示：年龄、肿瘤部位、T分期、N分期、手术治疗、放疗和化疗均与DM相关（P＜0.05），见表3。既往研究认为组织学分级是SRCC预后的风险因素，故将“组织学分级”和单因素分析P＜0.2的因素一同进行多因素logistic回归分析，结果显示：性别、年龄、T分期、N分期、手术治疗、放疗和化疗是结直肠SRCC患者发生DM的独立危险因素（P＜0.05），男性、≤65岁、T分期高、N分期高、未行手术治疗以及未行放疗和化疗的结直肠SRCC患者更易发生DM，具体见表4。
表3
基于训练集结直肠SRCC患者发生DM单因素 logistic回归分析结果
表4
基于训练集结直肠SRCC患者发生DM多因素 logistic回归分析结果
2.3 列线图预测模型的构建
根据多因素logistic回归分析筛选出的7个独立危险因素，构建结直肠SRCC发生DM风险的列线图预测模型（图1a）。利用该列线图可获得每位患者每项危险因素的单项评分，将各项得分相加即得到总分，总分所对应的预测概率即为结直肠SRCC发生DM的风险。
图1
示结直肠SRCC发生DM风险的列线图及其ROC曲线、校准曲线和DCA曲线
a：列线图预测模型；b、c：列线图预测模型在训练集（b）与验证集（c）中的ROC曲线；d、e：列线图预测模型在训练集（d）与验证集（e）中的校准曲线；f、g：列线图预测模型在训练集（f）与验证集（g）中的DCA曲线
2.4 列线图预测模型的内部验证
2.4.1 区分度
分别绘制训练集和验证集ROC曲线，得到2组人群列线图模型，AUC分别为0.78 ［95%CI为（0.76，0.80）］ 和0.77 ［95%CI为（0.74，0.81］。AUC均大于0.75，且比单个因素的AUC值要大（表5），表明该列线图预测模型具有良好的区分度（图1b和1c）。
表5
训练集和验证集列线图及各单因素AUC值
2.4.2 校准度
列线图预测模型在训练集和验证集中的校准曲线见图1d和1e。由图1d和1e可见，2组人群的校准曲线均靠近45° 理想曲线，表明预测值和实际值之间具有较好的一致性。分别在训练集和验证集中对预测模型进行拟合优度 Hosmer-Lemeshow检验：χ2=9.43，P=0.31和χ2=12.47，P=0.13，表明预测值与实际值之间拟合良好。
2.4.3 临床实用性
分别绘制训练集和验证集的DCA曲线，当2组人群阈概率分别在10%～95%和11%～90%范围内时，使用该列线图模型预测结直肠SRCC患者发生DM风险比“全”或“无”以及单个因素产生更高的净获益（图1f和1g）。
2.4.4 诊断试验评价指标
在最大约登指数下，预测模型ROC曲线的最佳临界值为0.43，对应的截断值为187.92分，以该截断值将SCRR患者分为发生DM高风险组和低风险组，此时在训练集中用于区分DM的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为78%、65%、58%和83%，在验证集中分别为85%、57%、59%和85%（表6）。
表6
结直肠SRCC发生DM风险预测模型的准确性结果
3 讨论
结直肠SRCC是一种非常罕见的肿瘤类型，占结直肠腺癌的0.6%～2.7%[4]。目前关于结直肠SRCC的报道较少，其生物学特征包括晚期病例较多，好发于右半结肠，易发生血管和神经浸润，易发生腹膜转移和淋巴结转移，预后较差[7, 16-17]。目前，对结直肠SRCC伴DM的治疗效果不佳[18]。因此，有必要开发一种预测模型以预测结直肠SRCC患者发生DM的风险，以增强临床医生对患者的监测并及早预防DM的发生。目前，国内外关于结直肠SRCC发生DM风险列线图预测模型的相关报道较少。本研究通过单因素和多因素logistic回归分析筛选出影响结直肠SRCC发生DM的风险因素，包括性别、年龄、T分期、N分期、手术、放疗和化疗，并构建了列线图预测模型。
临床实践表明，结直肠SRCC腹膜转移的发生率很高。Tamhankar等[19]研究发现，大部分Ⅳ期患者有腹膜转移（86.5%）。在Wang等[17]的研究中也发现结直肠SRCC组57%的Ⅳ期患者出现腹膜转移。腹膜转移会影响患者的生存期，预后极差[19-21]。其他较罕见的转移部位有食管、乳腺、前列腺、眼眶、皮肤、椎骨等[22-27]。血行途径和淋巴通道可能在结直肠SRCC的DM中发挥了重要作用。有研究[28]发现，E-钙粘蛋白、β-连环蛋白和纤维连接蛋白在结直肠SRCC中的表达明显降低，而基质金属蛋白酶-1表达升高，它们与肿瘤的高侵袭性、局部浸润及DM有关。Wang等[29]回顾性研究了59例结直肠SRCC患者的病理标本，通过免疫组化染色发现36例（61%）出现E-钙粘蛋白表达缺失，14例（23.7%）出现DM。关于SRCC的独特表型和高度的侵袭性还需要进一步研究，以阐明其分子机制。
本研究分析了影响结直肠SRCC发生DM的风险因素，结果显示：是否手术治疗是SRCC发生DM的主要风险因素，未手术者OR为7.85 ［95%CI为（5.19，11.86），P＜0.01］。未手术者比手术者更容易发生DM，因为手术切除或破坏了肿瘤组织，减轻了肿瘤负荷，从而降低了肿瘤发生DM的风险[30]。Yang等[15]的一项大样本回顾性研究发现接受手术治疗是结直肠SRCC的一个独立预后因子 ［HR=0.69， 95%CI为（0.57，0.84），P＜0.01］。手术治疗在可切除的转移性肿瘤中已被证实仍然是一种标准治疗方法，它能够提供更好的局部控制和更长的生存期[31]。因此在没有手术禁忌证的情况下，对于有DM风险的结直肠SRCC患者建议行手术治疗以获得较好的预后。在本研究中性别和年龄也是DM的风险因素。一项基于人群的大样本研究[32]显示，结直肠SRCC的平均发病年龄为65岁，比结直肠腺癌早3.5年。本研究中患者中位发病年龄为64岁。T分期和N分期也是DM的风险因素，本研究发现T分期越高，肿瘤发生DM的风险越高，因为T分期越高，越容易发生血行播散，导致肿瘤出现DM。Weng等[4]发现，与非SRCC相比，SRCC更易发生淋巴结转移（77.8% 比44.4%，P=0.01）。Hugen等[33]的研究指出，结直肠SRCC患者可以从化疗中获益，尤其是Ⅱ期和Ⅲ期患者。Shi等[34]发现，化疗在结直肠SRCC远处转移组比非转移组疗效要好。而在本研究中化疗是DM的一个危险因素（否vs是，OR=0.55，P＜0.01），可能与本研究患者都是Ⅳ期有关。本研究中放疗是DM的保护性因素，（否vs是，OR=3.91，P＜0.01），有报道放疗使结直肠SRCC患者的死亡风险降低39% ［HR=0.61，95%CI为（0.39，0.95），P=0.03］[35]。既往研究[36]发现结直肠SRCC好发于右半结肠，本研究结果与既往研究结果一致。
列线图是一种新型临床预测模型，目前已广泛应用于临床研究中[37-38]。本研究通过单因素和多因素logistic回归分析，筛选出性别、年龄、T分期、N分期、手术、放疗和化疗7个临床中容易获取的独立危险因素，构建了结直肠SRCC发生DM风险的列线图预测模型。通过该模型可个体化预测结直肠SRCC患者发生DM的风险。此外，本研究对列线图预测模型的区分度、校准度和临床实用性进行了内部验证，证实了该模型的预测能力。此外，本研究也给出了敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值以提高预测模型的临床应用价值，根据预测模型的最佳截断值将SRCC患者分为发生DM的高风险组和低风险组，协助临床医生做出最佳决策。因此，该预测模型可以为临床医生的临床决策提供参考。但本研究也存在一定的局限性。首先，该研究是一项大样本回顾性研究，难免会产生选择偏倚。因此，将来需要前瞻性、多中心临床研究以验证该模型的准确性。其次，SEER数据库中缺乏一些相关的危险因子，如高血压、糖尿病、肿瘤切缘情况以及具体的手术方式、放化疗方案等。最后，本研究仅对预测模型进行了内部验证，尚需外部数据进行外部验证以进一步验证该模型的准确性及可靠性。尽管存在以上局限性，但该列线图模型对临床医生的临床决策有一定的参考意义。
综上，本研究结果显示患者性别、年龄、T分期、N分期、手术、放疗和化疗是影响结直肠SRCC发生DM的独立危险因素，并构建了列线图预测模型，该模型具有较高的准确性，可以帮助临床医生对结直肠SRCC患者进行监测和随访，提高患者的生存率。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：董海峰负责研究设计、收集和分析数据并撰写论文；李康宁负责收集和分析数据、修改论文；张恒负责指导论文撰写及控制论文质量；郑英斌对论文逻辑、表述方式进行审阅及修改。
