下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的严重血管并发症之一，其主要特征是血管狭窄或闭塞[1]。高血糖水平可引起血管内皮细胞损伤和炎症反应，进而导致血管内层的斑块形成加速，使动脉壁硬化、狭窄或闭塞[2]。合并T2DM并发膝下动脉硬化闭塞时的截肢率是不合并T2DM患者的10倍[3]。低三碘甲状腺原氨酸与慢性肾衰竭、急性心肌梗死和外科败血症患者的死亡率密切相关[4]；另有研究[5-9]发现，较低的游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）/游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）比值与接受经皮冠状动脉介入治疗的冠状动脉疾病患者、扩张型心肌病和结直肠癌患者以及住院的老年患者的死亡率相关。到目前为止，对甲状腺相关激素指标与T2DM合并下肢ASO之间的关系及相关性的研究尚少。本研究中通过结合T2DM患者合并下肢ASO的一般临床资料以及血液相关指标，探讨了T2DM患者发生ASO的危险因素并构造列线图预测模型，为临床早期干预提供参考。
1 资料与方法
1.1 患者的纳入和排除标准
回顾性收集2017年1月至2022年12月期间于新疆医科大学第一附属医院（简称“我院”）内分泌科及血管甲状腺外科收治的T2DM合并ASO的患者作为观察组，同时同期仅有T2DM的患者作为对照组。T2DM的诊断标准参照 《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》[10]的诊断标准。ASO的诊断标准参照2016年发布《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》[1]。排除标准：① 1型糖尿病患者；② 合并恶性肿瘤或神经系统性疾病患者；③ 合并动脉炎、脉管炎、下肢动脉血栓等疾病患者；④ 沟通困难或精神障碍患者；⑤ 合并甲状腺功能亢进、甲状腺恶性肿瘤患者；⑥伴重度肝肾功能不全的患者；⑦ 临床病理资料不全者。本研究经我院伦理委员会审核批准（批文编号：K202405-31），并得到患者和家属的知情同意。
1.2 收集患者的临床资料
1.2.1 人口学指标、既往史、合并症等指标
患者的性别、年龄、身体质量指数、生活习惯（吸烟史、饮酒史）及合并症（高血压）。
1.2.2 血常规指标
白细胞计数（white blood cell count，WBC）、中性粒细胞计数（neutrophil count，Neut）、淋巴细胞计数（lymphocyte count，Lym）、单核细胞计数（monocyte count，MC）、血小板计数（platelet，PLT）。
1.2.3 炎性相关指标
全身免疫炎症指数（systemic immune inflammation index，SII）[11]，其公式为“PLT×Neut/Lym”；系统炎症反应指数（systemic inflammatory response index，SIRI）[12]，其公式为“Neut×MC/Lym”；全身免疫炎症反应指数（systemic immune inflammatory response index，SIIRI）[13]，其公式为“Neut×MC×PLT/Lym”。
1.2.4 脂类指标
总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、甘油三酯（triglycerides，TG）、载脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）、载脂蛋白α（apolipoprotein α，Apoα）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）。
1.2.5 激素或甲状腺相关指标
甲状腺素（thyroid hormone，TH）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、三碘甲状腺原氨酸总量（total triiodothyronine，TT3）、FT3/FT4值、抗甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TGAb）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibodies，TPOAb）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）。
1.2.6 止、凝血指标
凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、血浆纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原降解产物（fibrinogen degradation products，FDP）血浆D二聚体（D-dimer，DD）、国际标准化比率（international normalized ratio，INR）。
1.2.7 肾功指标
血清胱抑素C（cystatin C，CysC）。
1.3 统计学方法
使用SPSS 27.0和R4.3.1软件对数据进行统计学分析。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）描述且2组间比较采用独立样本比较的t检验，不服从正态分布的计量资料以中位数（median，M）和上下四分位数（P25，P75）描述且2组间比较采用秩和检验；对计数资料采用频数和百分率（%）描述且2组间比较采用成组卡方、连续性校正卡方或Fisher确切概率法检验。对2组间比较差异有统计意义（P＜0.05）的指标及结合临床上有意义的指标纳入采用二元logistic回归模型进行多因素分析，以筛选影响T2DM患者发生下肢ASO的可能危险因素。检验水准α=0.05。将筛选出的危险因素构建列线图模型以预测T2DM患者发生下肢ASO的概率。采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线并计算其曲线下面积（area under ROC curve，AUC）值来评估模型的区分能力，同时采用校准曲线Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估列线图模型的预测准确性，运用临床决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）来评估列线图模型的临床实用性。
2 结果
2.1 2组患者的临床资料
本研究单纯T2DM患者119例，T2DM合并下肢ASO患者114例，比较二者的临床资料发现，与单纯T2MD患者比较，T2DM合并ASO患者中有吸烟史患者占比更高（P＜0.05），WBC、Neut、PLT、SII、SIRI、SIIRI、Apoα、CysC、Fib、FDP、DD值更高（P＜0.05），而MC、Lym、HDL、ApoA1、FT3、TT3、FT3/FT4值更低（P＜0.05），而未发现二者的其他临床资料比较差异有统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1
单纯T2DM患者和T2DM合并ASO患者的临床资料比较结果
2.2 多因素分析影响T2DM患者发生下肢ASO的风险因素
将单纯T2DM患者和T2DM合并下肢ASO患者比较差异有统计学意义的指标如有吸烟史、WBC、Neut、PLT、SII、SIRI、SIIRI、Apoα、CysC、Fib、FDP、DD、MC、Lym、HDL、ApoA1、FT3、TT3、FT3/FT4纳入进行多因素Logistic回归分析，结果显示，有吸烟史增加T2DM患者发生下肢ASO的概率［OR（95%CI）=2.921（1.023，4.227），P=0.003］，随纤Fib水平和SIRI增高T2DM患者发生下肢ASO的概率增大［OR（95%CI）=2.641（1.810，4.327），P<0.001；OR（95%CI）=1.020（1.004，1.044），P=0.018］，随载脂蛋白A1、FT3增高T2DM患者发生下肢ASO的概率降低［OR（95%CI）=0.231（0.054，0.782），P=0.018；OR（95%CI）=0.503（0.352，0.809），P=0.003］。见表2。
表2
多因素logistic回归分析影响T2DM患者发生下肢ASO的风险因素
2.3 构建预测T2DM患者发生下肢ASO的风险的列线图模型
利用多因素logistic回归分析筛选得到的风险因素生成了列线图（图1）并建立评分机制，结果表明，得分最高的风险因素为Fib（100分），其次为FT3（71分），第3是载脂蛋白A1（40分），第4位是吸烟史（18分）。各因子得分之和为总分，可用于预测T2DM患者发生下肢ASO的概率，总分越高者对应的T2DM发生ASO的概率越高，可根据得分对T2DM患者发生ASO做出初步预测。列线图模型的ROC曲线（图2a）下面积为0.788 ［95%CI（0.730，0.846）］。预测模型实际曲线靠近理想曲线（图2b），调整后的校准曲线显示与参考线没有显著偏差，表明置信水平良好（Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，χ2=5.952，P=0.653）。决策曲线分析评估列线图预测模型的阈值概率在0.18～0.80范围内对T2DM患者进行干预的临床净收益优于对所有患者不进行和进行干预（图2c）。
图1
示T2DM患者发生下肢ASO的预测模型列线图
图2
示列线图预测模型的ROC曲线（a）、校准曲线（b）及DCA曲线（c）
3 讨论
目前，T2DM的发病率呈显著增长趋势[2]，T2DM患者由于微血管并发症的发生率显著增加，导致缺血性血管生成反应受损，血脂异常伴随的炎症及动脉硬化进程加速，这些因素使得T2DM合并ASO的患者相比于未患T2DM的ASO患者，面临更高的脑血管事件、心血管疾病及全因死亡率的风险[14]，因此对T2DM患者伴发ASO进行探讨是有必要的。本研究探讨了T2DM患者发生ASO的危险因素并构建预测模型，最终筛选出吸烟、Fib、SIRI、ApoA1及FT3是T2DM患者发生ASO的影响因素（P＜0.05），下面将对这些因素结合文献进行分析。
有文献[15-16]报道，吸烟与下肢ASO有着密切联系，吸烟会使外周血管缺血、急性心肌梗死、脑出血乃至死亡的风险上升；吸烟会抑制前列腺素的生成，造成动脉中PLT黏附，加速斑块的形成[17-18]。长期吸烟可导致内皮细胞的损伤，刺激内皮细胞生长因子的释放，进一步加重血管病变的进程[16]。本研究中发现的结果与文献中报道基本相符，也发现吸烟是T2DM患者发生下肢ASO的危险因素（OR=2.92，P=0.003）。
有文献[19-20]报道，甲状腺功能障碍对血脂及其他心血管疾病具有显著影响，它造成血管内皮功能障碍，进而分泌各种炎性细胞因子，促进动脉硬化斑块的形成。其中一种理论认为，显性和亚临床甲状腺功能减退均可导致高水平LDL、凝血功能障碍和心肌功能障碍，进而提高患动脉硬化和血管疾病的可能[21-22]。本研究中发现，单纯T2DM患者和T2DM合并ASO患者在FT3水平和ApoA1浓度有明显差异且二者的水平增高降低T2DM发生ASO的概率（OR＝0.50，P=0.003；OR=0.23，P=0.018）。FT3水平下降可能导致血脂代谢紊乱，同时引起血管内皮细胞破坏，血管壁出现炎症反应[23]，使ASO的出现及进展更加迅速，增加ASO的发病风险。载脂蛋白运输血脂到身体各组织，ApoA1通过清除组织脂质，在动脉粥样硬化和心血管疾病的发生和调控中扮演着重要角色[24]。Edmunds等[25]研究发现，源自ApoAI的短肽序列RG54应用于糖尿病小鼠身上可有效降低小鼠动脉斑块的形成。王冠等[26]研究发现，ApoA1/ApoB比值是T2DM患者发生ASO的独立危险因素，发生风险与ApoAI/ApoB比值呈负相关。在本研究中单纯T2DM患者ApoA1高于T2DM合并ASO患者，基于多因素Logistic回归分析，ApoA1升高在T2DM患者具有避免发生ASO的作用，分析其原因，ApoA1下降导致脂质积累过多，促进血管内斑块的形成，与其他学者研究[25, 27]结果一致。
有多项研究[28-30]证实Fib在炎症反应、自身免疫等情况下均可激活纤维蛋白原，使得动脉粥样硬化的发生风险升高。Fib以多种方式参与其中，如诱导内皮功能紊乱、激活平滑肌细胞增殖和迁移、促进单核细胞或巨噬细胞在动脉粥样病变中的黏附和浸润，共同推动斑块的形成。Rehman等[31]通过验证糖化Fib作为新型生物标志物，提供了一种预测糖尿病合并相关动脉粥样硬化的方法。本研究中发现，Fib是T2DM患者发生下肢ASO的风险因素，Fib水平越高提示T2DM患者发生下肢ASO的风险越高，分析其原因可能与血液黏稠度增加及全身炎症反应相关，从而使血管内皮损伤和动脉硬化加重，与国内外学者研究成果一致。
有文献[32-34]报道，部分炎症相关的血细胞参数与动脉粥样硬化有关。比如，炎症状态已被证明会诱导单核细胞趋化蛋白-1的产生，将单核细胞招募到血管腔内，作为各种细胞因子和分子的来源，单核细胞会与PLT和内皮细胞相互作用，导致炎症和促凝状态的加剧。Neut可浸润血管壁，分泌超氧自由基、细胞因子和多种蛋白水解酶，可引起内皮损伤，总体作用是促进动脉粥样硬化的发展[33-34]。Lym在全身炎症状态下可调节Neut的作用，从而具有抗动脉粥样硬化的作用[35]。在本研究中单因素分析时也发现，与单纯T2DM患者相比，T2DM伴ASO患者的Neut和PLT水平更高，而Lym更低，多因素分析时并未发现它们是T2DM患者发生下肢ASO的风险因素；但是在通过计算这些指标与炎症状态有关的全血细胞参数SII、SIRI、SIIRI等衍生指标分析时发现，SIRI指标是T2DM患者发生ASO的风险因素，其值越高发生下肢ASO的概率越高，该指标中包含了反映炎症状态的Neut计数、MC计数及Lym计数，与前面文献分析的机制比较一致。
总之，对于T2DM患者，需要密切关注其下肢发生ASO并发症的风险，做到早诊断、早治疗，尽可能地减少由下肢血管病变引起的严重后果，改善患者的生活质量和预后。结合本组资料分析结果，对于有吸烟史、Fib水平增高、ApoA1和FT3水平降低的T2DM患者需要密切关注其下肢发生ASO的风险；本研究根据还这几个特征构建了列线图预测模型，它对T2DM患者下肢发生ASO具有一定的区分度，但其价值还需要进一步探讨，比如进一步积累病例避免数据偏倚，采用更加科学的方法学使研究结果准确可靠，纳入多中心的病例以及开展前瞻性的研究使研究结论更加具有普适性，以及纳入更加全面的指标进行分析。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：李虎负责课题设计、统计分析及撰写论文，韩悦、茹翔翔、再英·叶尔宝负责数据收集，李新喜、张磊负责数据核对，田野负责对文章指导、修改和审核，狄涛负责数据补充。
伦理声明：本研究通过了新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审批（项目编号：K202405-31）。
下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的严重血管并发症之一，其主要特征是血管狭窄或闭塞[1]。高血糖水平可引起血管内皮细胞损伤和炎症反应，进而导致血管内层的斑块形成加速，使动脉壁硬化、狭窄或闭塞[2]。合并T2DM并发膝下动脉硬化闭塞时的截肢率是不合并T2DM患者的10倍[3]。低三碘甲状腺原氨酸与慢性肾衰竭、急性心肌梗死和外科败血症患者的死亡率密切相关[4]；另有研究[5-9]发现，较低的游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）/游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）比值与接受经皮冠状动脉介入治疗的冠状动脉疾病患者、扩张型心肌病和结直肠癌患者以及住院的老年患者的死亡率相关。到目前为止，对甲状腺相关激素指标与T2DM合并下肢ASO之间的关系及相关性的研究尚少。本研究中通过结合T2DM患者合并下肢ASO的一般临床资料以及血液相关指标，探讨了T2DM患者发生ASO的危险因素并构造列线图预测模型，为临床早期干预提供参考。
1 资料与方法
1.1 患者的纳入和排除标准
回顾性收集2017年1月至2022年12月期间于新疆医科大学第一附属医院（简称“我院”）内分泌科及血管甲状腺外科收治的T2DM合并ASO的患者作为观察组，同时同期仅有T2DM的患者作为对照组。T2DM的诊断标准参照 《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》[10]的诊断标准。ASO的诊断标准参照2016年发布《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》[1]。排除标准：① 1型糖尿病患者；② 合并恶性肿瘤或神经系统性疾病患者；③ 合并动脉炎、脉管炎、下肢动脉血栓等疾病患者；④ 沟通困难或精神障碍患者；⑤ 合并甲状腺功能亢进、甲状腺恶性肿瘤患者；⑥伴重度肝肾功能不全的患者；⑦ 临床病理资料不全者。本研究经我院伦理委员会审核批准（批文编号：K202405-31），并得到患者和家属的知情同意。
1.2 收集患者的临床资料
1.2.1 人口学指标、既往史、合并症等指标
患者的性别、年龄、身体质量指数、生活习惯（吸烟史、饮酒史）及合并症（高血压）。
1.2.2 血常规指标
白细胞计数（white blood cell count，WBC）、中性粒细胞计数（neutrophil count，Neut）、淋巴细胞计数（lymphocyte count，Lym）、单核细胞计数（monocyte count，MC）、血小板计数（platelet，PLT）。
1.2.3 炎性相关指标
全身免疫炎症指数（systemic immune inflammation index，SII）[11]，其公式为“PLT×Neut/Lym”；系统炎症反应指数（systemic inflammatory response index，SIRI）[12]，其公式为“Neut×MC/Lym”；全身免疫炎症反应指数（systemic immune inflammatory response index，SIIRI）[13]，其公式为“Neut×MC×PLT/Lym”。
1.2.4 脂类指标
总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、甘油三酯（triglycerides，TG）、载脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）、载脂蛋白α（apolipoprotein α，Apoα）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）。
1.2.5 激素或甲状腺相关指标
甲状腺素（thyroid hormone，TH）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、三碘甲状腺原氨酸总量（total triiodothyronine，TT3）、FT3/FT4值、抗甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TGAb）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibodies，TPOAb）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）。
1.2.6 止、凝血指标
凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、血浆纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原降解产物（fibrinogen degradation products，FDP）血浆D二聚体（D-dimer，DD）、国际标准化比率（international normalized ratio，INR）。
1.2.7 肾功指标
血清胱抑素C（cystatin C，CysC）。
1.3 统计学方法
使用SPSS 27.0和R4.3.1软件对数据进行统计学分析。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）描述且2组间比较采用独立样本比较的t检验，不服从正态分布的计量资料以中位数（median，M）和上下四分位数（P25，P75）描述且2组间比较采用秩和检验；对计数资料采用频数和百分率（%）描述且2组间比较采用成组卡方、连续性校正卡方或Fisher确切概率法检验。对2组间比较差异有统计意义（P＜0.05）的指标及结合临床上有意义的指标纳入采用二元logistic回归模型进行多因素分析，以筛选影响T2DM患者发生下肢ASO的可能危险因素。检验水准α=0.05。将筛选出的危险因素构建列线图模型以预测T2DM患者发生下肢ASO的概率。采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线并计算其曲线下面积（area under ROC curve，AUC）值来评估模型的区分能力，同时采用校准曲线Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估列线图模型的预测准确性，运用临床决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）来评估列线图模型的临床实用性。
2 结果
2.1 2组患者的临床资料
本研究单纯T2DM患者119例，T2DM合并下肢ASO患者114例，比较二者的临床资料发现，与单纯T2MD患者比较，T2DM合并ASO患者中有吸烟史患者占比更高（P＜0.05），WBC、Neut、PLT、SII、SIRI、SIIRI、Apoα、CysC、Fib、FDP、DD值更高（P＜0.05），而MC、Lym、HDL、ApoA1、FT3、TT3、FT3/FT4值更低（P＜0.05），而未发现二者的其他临床资料比较差异有统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1
单纯T2DM患者和T2DM合并ASO患者的临床资料比较结果
2.2 多因素分析影响T2DM患者发生下肢ASO的风险因素
将单纯T2DM患者和T2DM合并下肢ASO患者比较差异有统计学意义的指标如有吸烟史、WBC、Neut、PLT、SII、SIRI、SIIRI、Apoα、CysC、Fib、FDP、DD、MC、Lym、HDL、ApoA1、FT3、TT3、FT3/FT4纳入进行多因素Logistic回归分析，结果显示，有吸烟史增加T2DM患者发生下肢ASO的概率［OR（95%CI）=2.921（1.023，4.227），P=0.003］，随纤Fib水平和SIRI增高T2DM患者发生下肢ASO的概率增大［OR（95%CI）=2.641（1.810，4.327），P<0.001；OR（95%CI）=1.020（1.004，1.044），P=0.018］，随载脂蛋白A1、FT3增高T2DM患者发生下肢ASO的概率降低［OR（95%CI）=0.231（0.054，0.782），P=0.018；OR（95%CI）=0.503（0.352，0.809），P=0.003］。见表2。
表2
多因素logistic回归分析影响T2DM患者发生下肢ASO的风险因素
2.3 构建预测T2DM患者发生下肢ASO的风险的列线图模型
利用多因素logistic回归分析筛选得到的风险因素生成了列线图（图1）并建立评分机制，结果表明，得分最高的风险因素为Fib（100分），其次为FT3（71分），第3是载脂蛋白A1（40分），第4位是吸烟史（18分）。各因子得分之和为总分，可用于预测T2DM患者发生下肢ASO的概率，总分越高者对应的T2DM发生ASO的概率越高，可根据得分对T2DM患者发生ASO做出初步预测。列线图模型的ROC曲线（图2a）下面积为0.788 ［95%CI（0.730，0.846）］。预测模型实际曲线靠近理想曲线（图2b），调整后的校准曲线显示与参考线没有显著偏差，表明置信水平良好（Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，χ2=5.952，P=0.653）。决策曲线分析评估列线图预测模型的阈值概率在0.18～0.80范围内对T2DM患者进行干预的临床净收益优于对所有患者不进行和进行干预（图2c）。
图1
示T2DM患者发生下肢ASO的预测模型列线图
图2
示列线图预测模型的ROC曲线（a）、校准曲线（b）及DCA曲线（c）
3 讨论
目前，T2DM的发病率呈显著增长趋势[2]，T2DM患者由于微血管并发症的发生率显著增加，导致缺血性血管生成反应受损，血脂异常伴随的炎症及动脉硬化进程加速，这些因素使得T2DM合并ASO的患者相比于未患T2DM的ASO患者，面临更高的脑血管事件、心血管疾病及全因死亡率的风险[14]，因此对T2DM患者伴发ASO进行探讨是有必要的。本研究探讨了T2DM患者发生ASO的危险因素并构建预测模型，最终筛选出吸烟、Fib、SIRI、ApoA1及FT3是T2DM患者发生ASO的影响因素（P＜0.05），下面将对这些因素结合文献进行分析。
有文献[15-16]报道，吸烟与下肢ASO有着密切联系，吸烟会使外周血管缺血、急性心肌梗死、脑出血乃至死亡的风险上升；吸烟会抑制前列腺素的生成，造成动脉中PLT黏附，加速斑块的形成[17-18]。长期吸烟可导致内皮细胞的损伤，刺激内皮细胞生长因子的释放，进一步加重血管病变的进程[16]。本研究中发现的结果与文献中报道基本相符，也发现吸烟是T2DM患者发生下肢ASO的危险因素（OR=2.92，P=0.003）。
有文献[19-20]报道，甲状腺功能障碍对血脂及其他心血管疾病具有显著影响，它造成血管内皮功能障碍，进而分泌各种炎性细胞因子，促进动脉硬化斑块的形成。其中一种理论认为，显性和亚临床甲状腺功能减退均可导致高水平LDL、凝血功能障碍和心肌功能障碍，进而提高患动脉硬化和血管疾病的可能[21-22]。本研究中发现，单纯T2DM患者和T2DM合并ASO患者在FT3水平和ApoA1浓度有明显差异且二者的水平增高降低T2DM发生ASO的概率（OR＝0.50，P=0.003；OR=0.23，P=0.018）。FT3水平下降可能导致血脂代谢紊乱，同时引起血管内皮细胞破坏，血管壁出现炎症反应[23]，使ASO的出现及进展更加迅速，增加ASO的发病风险。载脂蛋白运输血脂到身体各组织，ApoA1通过清除组织脂质，在动脉粥样硬化和心血管疾病的发生和调控中扮演着重要角色[24]。Edmunds等[25]研究发现，源自ApoAI的短肽序列RG54应用于糖尿病小鼠身上可有效降低小鼠动脉斑块的形成。王冠等[26]研究发现，ApoA1/ApoB比值是T2DM患者发生ASO的独立危险因素，发生风险与ApoAI/ApoB比值呈负相关。在本研究中单纯T2DM患者ApoA1高于T2DM合并ASO患者，基于多因素Logistic回归分析，ApoA1升高在T2DM患者具有避免发生ASO的作用，分析其原因，ApoA1下降导致脂质积累过多，促进血管内斑块的形成，与其他学者研究[25, 27]结果一致。
有多项研究[28-30]证实Fib在炎症反应、自身免疫等情况下均可激活纤维蛋白原，使得动脉粥样硬化的发生风险升高。Fib以多种方式参与其中，如诱导内皮功能紊乱、激活平滑肌细胞增殖和迁移、促进单核细胞或巨噬细胞在动脉粥样病变中的黏附和浸润，共同推动斑块的形成。Rehman等[31]通过验证糖化Fib作为新型生物标志物，提供了一种预测糖尿病合并相关动脉粥样硬化的方法。本研究中发现，Fib是T2DM患者发生下肢ASO的风险因素，Fib水平越高提示T2DM患者发生下肢ASO的风险越高，分析其原因可能与血液黏稠度增加及全身炎症反应相关，从而使血管内皮损伤和动脉硬化加重，与国内外学者研究成果一致。
有文献[32-34]报道，部分炎症相关的血细胞参数与动脉粥样硬化有关。比如，炎症状态已被证明会诱导单核细胞趋化蛋白-1的产生，将单核细胞招募到血管腔内，作为各种细胞因子和分子的来源，单核细胞会与PLT和内皮细胞相互作用，导致炎症和促凝状态的加剧。Neut可浸润血管壁，分泌超氧自由基、细胞因子和多种蛋白水解酶，可引起内皮损伤，总体作用是促进动脉粥样硬化的发展[33-34]。Lym在全身炎症状态下可调节Neut的作用，从而具有抗动脉粥样硬化的作用[35]。在本研究中单因素分析时也发现，与单纯T2DM患者相比，T2DM伴ASO患者的Neut和PLT水平更高，而Lym更低，多因素分析时并未发现它们是T2DM患者发生下肢ASO的风险因素；但是在通过计算这些指标与炎症状态有关的全血细胞参数SII、SIRI、SIIRI等衍生指标分析时发现，SIRI指标是T2DM患者发生ASO的风险因素，其值越高发生下肢ASO的概率越高，该指标中包含了反映炎症状态的Neut计数、MC计数及Lym计数，与前面文献分析的机制比较一致。
总之，对于T2DM患者，需要密切关注其下肢发生ASO并发症的风险，做到早诊断、早治疗，尽可能地减少由下肢血管病变引起的严重后果，改善患者的生活质量和预后。结合本组资料分析结果，对于有吸烟史、Fib水平增高、ApoA1和FT3水平降低的T2DM患者需要密切关注其下肢发生ASO的风险；本研究根据还这几个特征构建了列线图预测模型，它对T2DM患者下肢发生ASO具有一定的区分度，但其价值还需要进一步探讨，比如进一步积累病例避免数据偏倚，采用更加科学的方法学使研究结果准确可靠，纳入多中心的病例以及开展前瞻性的研究使研究结论更加具有普适性，以及纳入更加全面的指标进行分析。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：李虎负责课题设计、统计分析及撰写论文，韩悦、茹翔翔、再英·叶尔宝负责数据收集，李新喜、张磊负责数据核对，田野负责对文章指导、修改和审核，狄涛负责数据补充。
伦理声明：本研究通过了新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审批（项目编号：K202405-31）。
