据国际癌症研究机构与美国癌症中心最新研究报告[1]显示，2022年全球癌症新发病例近2 000万例，其中女性乳腺癌占11.6%，仅次于肺癌成为全球发病率第2高的肿瘤，也是女性中最常见的肿瘤。2022年中国乳腺癌发病人数35.7万人，占我国全部肿瘤发病人数的11.5%，乳腺癌死亡人数7.5万人，占我国肿瘤死亡人数的6.8%[2]。随着诊断技术的发展与癌症筛查政策的普及，乳腺癌的早期诊断率明显提高，从而降低了乳腺癌的死亡率[3]。不可否认的是乳腺癌的发病率仍然处于较高水平，是威胁女性健康的一大疾病[4-5]。
作为一种高度异质性的疾病，乳腺癌可根据雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表达状态分为若干亚型。大约20%的乳腺癌患者存在HER2过表达，HER2靶向药物如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的应用大大改善了乳腺癌患者的预后[6]。近年来，抗体偶联药的问世更是进一步提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存率，DESTINY-Breast04研究[7]显示，抗体偶联药物能够使HER2低表达的晚期乳腺癌患者获益，HER2低表达这一群体受到广泛关注。为实现进一步的精准治疗，乳腺癌HER2表达的标准历经多次修订，于2021年乳腺癌诊疗指南首次引入HER2低表达概念，具体指乳腺癌标本免疫组化染色结果提示HER2（1+）和HER2（2+）且荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）无扩增[8]。此类HER2低表达乳腺癌能否成为一种新的乳腺癌分子亚型成为新的关注点[9]。分析此类患者的临床病理特征及预后情况有利于我们明确HER2低表达乳腺癌患者的临床特征，是开展精准治疗并判断患者预后的关键基础。因此，本研究将笔者所在科室收治的乳腺癌患者分为HER2阴性、低表达和高表达3组，通过比较3组患者的临床病理特征，同时分析HER2表达情况与患者预后的关系，进一步明确HER2低表达乳腺癌患者的具体临床病理特征和预后情况，以优化此类亚型乳腺癌患者的治疗方案。
1 资料与方法
1.1 病例选择
收集2016年6月至2018年6月期间于西安交通大学第一附属医院（以下简称我院）乳腺外科就诊的1 891例乳腺癌患者的临床病理及随访资料，根据中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版） [10]将患者分为HER2阴性、HER2低表达和HER2高表达3组。纳入标准：① 女性患者；② 于我院接受手术治疗，术后病理学检查及免疫组化结果明确为浸润性乳腺癌；③ 临床资料完整；④ 随访时间5年以上。排除标准：① 合并其他原发肿瘤；② 未接受手术治疗的患者；③ 患者依从性差，或其他原因导致失访。本研究最终纳入1 723例符合上述纳入及排除标准的乳腺癌患者。
1.2 临床病理资料
收集患者的临床病理资料，包括患者的年龄、Ki-67表达情况、婚姻状况、绝经情况、家族史、T分期、N分期、M分期、临床分期、患侧、手术方式、分子分型、ER状态、PR状态、HER2表达情况、组织学类型、脉管内癌栓情况、组织学分级、是否接受新辅助治疗、是否辅助化疗以及是否放疗。依据2022年中国年轻乳腺癌诊疗专家共识[11]，将年轻乳腺癌患者定义为40岁以下。激素受体状态包括ER和PR，以及HER2和Ki-67表达，根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的乳腺癌临床实践指南（2023年第4版） [12]进行评估。TNM分期参照美国癌症联合会乳腺癌分期标准[13]。分子分型依据2024版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范[14]。 根据2024版中国临床肿瘤协会乳腺癌诊疗指南[14]将HER2阴性定义为免疫组织化学染色（immunohistochemistry, IHC）结果为0，HER2低表达定义为IHC 1+ 或IHC 2+ 且原位杂交（insitu hybridization，ISH）结果未扩增，HER2阳性定义为IHC 3+ 或IHC 2+ 且ISH结果提示扩增。依据HER2表达状态将纳入研究患者分为HER2阴性、HER2低表达和HER2阳性3个组别并分析患者的临床病理特征与预后。根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》 [10]，将早期乳腺癌定义为TNM分期为Ⅰ ～Ⅱ期。无病生存（disease free survival，DFS）时间定义为从患者第1次行手术治疗开始至出现局部复发或远处转移或因任何原因死亡之间的时间。 随访通过临床病例中个人电话信息进行电话随访，随访截止日期为2023年7月14日，中位随访时间为65个月。
1.3 统计学方法
本研究中的计量资料用中位数（M）及上下四分位数（P25，P75）表示，采用非参数检验；计数资料以及等级资料用频数和百分比（例，%）表示，采用Pearson卡方检验或Fisher精确概率法或非参数检验。非参数检验为Kruskal-Wallis 检验。生存分析使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并行1og-rank检验，使用CNSknow all平台（
2 结果
2.1 纳入研究患者的基本临床病理特征
本研究共纳入1 723例的女性乳腺癌患者，所有纳入研究的患者基线临床病理特征见表1。由表1可见：大部分患者（71.7%）的年龄在40～65岁，40岁以下的乳腺癌患者248例（14.4%）；有99.0%的患者已婚，仅有11例患者未婚，3例患者离异，3例患者丧偶；大部分患者（95.4%）无肿瘤相关家族史；有95.7%的患者临床分期为早期（Ⅰ ～Ⅱ期），仅有70例患者为局部晚期或晚期，占比4.3%；入选患者发生淋巴结转移（22.2%）及远处转移（1.6%）较少；少部分患者（13.2%）接受保乳手术，多数患者接受单侧乳房切除（46.3%）或乳腺癌改良根治术（40.6%）。大部分乳腺癌患者的分子分型为Luminal型（72.9%），其中Luminal A型占12.9%，Luminal B/HER2– 型占45.1%，Luminal B/HER2+ 型占14.9%，三阴性及HER2过表达型占比较少分别为15.1%和12.0%。 ER表达阳性占比70.9%，PR表达阳性占比58.3%；HER2表达为阴性、低表达及阳性者分别占比29.7%、43.4%和26.9%。大部分患者（87.6%）未接受新辅助治疗，多数患者（87.3%）术后接受辅助化疗。纳入患者的组织学分级及Ki-67表达情况以及是否放疗的分布大致均衡。
表1
纳入研究1 723例患者的基线临床病理特征
2.2 HER2表达状态与患者临床病理特征的关系
HER2表达状态与患者临床病理特征的关系见表2。 由表2可见： 本研究纳入的1 723 例患者中HER2阴性512例，低表达748例，阳性463例。不同HER2表达状态患者的年龄分布不同，HER2低表达的患者40～65岁占比较大，为71.8%；40岁以下患者的占比为11.6%，低于其余2组，差异有统计学意义（P<0.001）。淋巴结转移情况在不同HER2表达状态患者间存在差异，HER2低表达的患者中大多数患者无淋巴结转移，占比78.3%，介于HER2阴性和HER2阳性2个组别之间（P=0.001）。HER2低表达的早期（Ⅰ ～Ⅱ期）乳腺癌患者占比较高为90.6%，高于阴性（87.1%）及阳性（85.7%）患者，其差异有统计学意义（P<0.001）。HER2阴性的患者接受保乳术的比例较其余2组高，为16.8%，其差异有统计学意义（P<0.001）。3组患者的ER表达状态存在差异，HER2低表达患者中ER阳性者的占比较高为83.2%，高于HER2阴性组和HER2阳性组，其差异有统计学意义（P<0.001）。PR表达状态在3组间也存在差异，HER2低表达患者中PR阳性者的比例较高为70.7%，高于HER2阴性组及HER2阳性组，其差异有统计学意义（P<0.001）。3组患者的Ki-67表达情况不同，其差异有统计学意义（P<0.001）；HER2低表达患者的Ki-67表达水平更低，Ki-67 ≤30%者的占比64.0%，高于其余2组患者； HER2阳性患者中Ki-67表达水平 ＞30%者的占比为57.5%，高于其余2组患者。组织学类型在3组患者间的分布差异也存在统计学意义（P<0.001），HER2低表达和HER2阳性的患者多为非特殊型浸润性癌，分别占比为91.2%和94.4%，而HER2阴性的患者组织学类型为特殊型浸润性癌的比例高于其余2组，为12.5%。 HER2阳性的乳腺癌患者组织学分级高的患者占比较大，为51.8%，高于其余2组（P<0.001）。HER2阳性的患者接受新辅助治疗的比例较其余2组高，为19.7%（P<0.001）。多数HER2阳性的患者术后接受辅助化疗，占比72.8%，高于其余2组（P=0.001）。3组不同HER2表达状态乳腺癌患者在婚姻状况、绝经状态、家族史、单独T分期（肿瘤大小）、单独M分期（远处转移情况）、患侧、脉管内癌栓情况以及是否放疗方面的差异均无统计学意义（P>0.05）。
表2
不同HER2表达状态患者的临床病理特征比较［例（%） ］
2.3 不同HER2表达状态患者的生存分析结果
本研究纳入的1 723例乳腺癌患者中有1 472例早期乳腺癌患者有完整的随访信息，随访时间均超过5年，随访截止日期为2023年7月14日，中位随访时间为65个月。截止随访日期，有18例患者出现局部复发、18例患者有远处转移、20例患者死亡。1 472例早期乳腺癌患者中HER2阴性者434例，低表达者662例，阳性者376例。HER2阴性患者的5年DFS率较低、为96.07% ［95%CI为（94.02%，97.98%）］，HER2低表达患者的5年DFS率为97.53% ［95%CI为（96.34%，98.73%）］，HER2阳性患者的5年DFS率为97.04% ［95%CI为（95.23%，98.88%）］，HER低表达及阳性患者的5年DFS率更高，但组间差异无统计学意义（P=0.32），见图1a。在40岁以下早期乳腺癌患者中HER2阴性者67例，低表达者78例，阳性者56例。 HER2阴性患者的5年DFS率较其余2组的高，为98.41% ［95%CI为（95.37%，100%）］，HER2低表达患者为97.44% ［95%CI为（93.99%，100%）］，HER2阳性患者为94.42% ［95%CI为（88.47%，100%）］，但组间差异无统计学意义（P=0.24），见图1b。在40岁以上的早期乳腺癌患者中HER2阴性者367例，低表达者584例，阳性者320例， HER2阴性患者的5年DFS较低、为95.63% ［95%CI为（93.49%，97.83%）］，HER2低表达者为97.54% ［95%CI为（96.28%，98.82%）］，HER2阳性者为97.51% ［95%CI为（95.68%，99.37%）］，但组间差异也无统计学意义（P=0.11），见图1c。
图1
示不同HER2表达状态早期乳腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲线
a：不同HER2表达状态早期乳腺癌患者的DFS；b：不同HER2表达状态40岁以下早期乳腺癌患者的DFS；c：不同HER2表达状态40岁及以上早期乳腺癌患者的DFS
3 讨论
本研究探讨了不同HER2表达状态与乳腺癌临床病理特征的关系，结果显示HER2表达状态在多项临床病理特征中存在差异，提示HER2在乳腺癌的进展中发挥了重要作用。 HER2低表达患者的年龄分布集中在40～65岁，而40岁以下患者的比例较低，这一结果与既往研究一致，提示HER2低表达型乳腺癌可能更多地发生在中老年患者中[15-16]。 在淋巴结转移方面，HER2低表达者中无淋巴结转移患者的占比为78.3%，介于HER2阴性和阳性之间，进一步提示HER2低表达型乳腺癌在淋巴结转移方面可能具有不同于HER2阴性和阳性的生物学行为[6, 17]。HER2低表达的患者临床分期较早，因此HER2低表达型乳腺癌可能在早期阶段就能被诊断出来，这可能与更好的预后有关， HER2阴性患者与HER2低表达患者相比可能具有不良的预后因素[6]，虽然本研究的生存分析结果显示差异无统计学意义，但是HER2低表达可能与更好的预后相关[18]，这与Horisawa等[19]的一项回顾性研究结论一致，该研究结果表明，无论激素受体状态如何，HER2低表达患者的预后优于HER2阴性患者，尽管二者差异没有统计学意义。此外，HER2阳性患者接受新辅助治疗和术后辅助化疗的比例较高，且HER2阳性中Ki-67表达水平 ＞30%者的占比较高，这提示HER2阳性患者的细胞增殖活跃，具有高度侵袭性[20]，提示HER2阳性型乳腺癌需要采取更为积极的治疗策略[21]。在对初诊患者的诊疗过程中，我们更推荐HER2阳性或三阴型乳腺癌患者接受新辅助治疗，新辅助治疗的疗效以及治疗方案也可能会影响本研究结果。本研究发现，ER和PR的表达状态在3组间存在差异，HER2低表达者中ER和PR阳性者的占比较高，HER2低表达的患者更倾向于激素受体阳性，这与Schettini等[22]的研究结论相似。 这可能与不同HER2状态基因组表达差异有关，大多数HER阴性的患者增殖相关基因和酪氨酸激酶受体基因的表达量更高，而HER2低表达的患者管腔相关基因表达更高[22]，但是具体机制尚未阐明。这提示HER低表达患者在激素受体表达方面具有独特的临床特征，对激素治疗有更好的反应，这为今后HER2低表达患者的治疗增加了更多的可能性[23]。总体而言，不同HER2表达状态与乳腺癌的临床病理特征密切相关。HER2低表达型乳腺癌在多项临床病理特征上与HER2阴性和HER2阳性患者存在差异，具有独特的生物学行为和预后特征[24]。这也为三阴性乳腺癌患者中HER2低表达的患者提供了新的治疗思路。未来的研究应进一步探讨HER2在乳腺癌进展中的分子机制，为临床诊疗提供更多依据。
在不考虑年龄的情况下，虽然早期乳腺癌患者总体人群的不同HER2表达对患者5年DFS率统计学意义上的影响，但HER2阴性早期乳腺癌患者的5年DFS率低于HER2低表达及阳性表达2组人群，这与以往研究结果[25]一致。这可能与HER2阴性患者的激素受体表达较HER2低表达乳腺癌更低，部分HER2阴性的患者缺少相应的治疗靶点有关[17]；HER2低表达患者的激素受体表达较高，这部分患者可以选择内分泌治疗，因此可能会提高其生存率[26]；针对HER2阳性的患者，靶向药物的运用也能显著改善预后[27]。本研究中，在40岁以上非年轻早期乳腺癌患者的5年DFS率表现出与总人群相同趋势；然而在早期年轻乳腺癌患者中，虽然不同HER2表达状态的乳腺癌患者的5年DFS率差异无统计学意义，但HER2阳性患者的DFS率低于HER2低表达及阴性患者， Türkel等[28]的研究中也得出类似的结果。可能由于早期年轻乳腺癌具有更强的侵袭性，即使接受了靶向HER2治疗仍然会有远期复发风险，提示针对早期年轻HER2阳性乳腺癌患者可能需要双靶联合加用抗体偶联药物加强治疗，以降低远期疾病复发风险。 而HER2低表达的年轻早期乳腺癌则与HER2阴性年轻早期乳腺癌呈现相同趋势，具有较好的5年DFS率，提示HER2低表达在年轻早期乳腺癌患者中具有不同于HER2阳性年轻早期乳腺癌患者的生物学特性。在本研究中，纳入患者均为临床资料完整，依从性较强，且在诊疗过程中严格按照指南规定并结合患者自身状况制定治疗方案，因此HER2阳性患者接受过HER2靶向治疗，但是由于本研究纳入的是2016–2018年期间的乳腺癌患者，就诊时间较早，部分患者未接受双靶治疗，靶向治疗方案存在一定差别，因此我们并不能忽视辅助靶向治疗方案对研究结果的影响。不可否认的是，目前针对HER2的精准靶向治疗可以显著提升HER2阳性早期乳腺癌患者的远期DFS率，疗效优异[29]。同时，HER2低表达作为一个新的乳腺癌分类组别，在不接受靶向治疗时可以与HER2阳性患者达到几乎一样的远期DFS率，显著优于HER2阴性患者。
综上所述，HER2低表达乳腺癌与HER2阴性乳腺癌可能具有不同的生物学特性，理应作为一个新的乳腺癌分子亚型，以供日后更多前瞻性的多中心临床研究去探寻其生物学特性与治疗方案的差异性，为乳腺癌的精准治疗提供大型循证医学证据及大数据支持，有利于靶向新药的研发与临床应用，改善乳腺癌患者的预后及生存质量[30]。目前，随着DESTINY-Breast04试验结果的公布，德曲妥珠单抗能够显著延长HER2低表达的乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期，为这类患者带来了新的治疗选择[7]。
本研究仍然存在不足之处，首先研究类型为单中心的回顾性研究，因各种不可抗因素，在随访过程中存在少量数据缺失，进而导致预后数据删失，可能造成偏倚。收集的样本数目较少且随访时间较短，由于需要至少5年随访，早期乳腺癌靶向治疗中可能仅为曲妥珠单抗单靶治疗，联合帕妥珠单抗双靶治疗较少开展，因此可能会对结果产生一定的影响。同时，由于患者应用的化疗方案不同，可能存在新辅助治疗或辅助治疗的差异，且内分泌治疗方案与手术方案也不尽相同，因此不能排除上述因素对患者预后产生的影响。经随访，本研究发现绝大多数患者预后较好，出现复发、转移或因任何原因死亡例数较少，仅有极少数患者出现死亡，5年总体生存率很高，因此在研究过程中我们仅使用了DFS这项指标对比预后；且由于结局事件较少，在进行统计学分析的过程中无法使用多因素分析进一步探索影响早期乳腺癌患者的预后因素，这可能产生一定偏倚。因此在将来的研究过程中将进一步延长随访时间,使用多种随访方式，对患者生存状况进行跟踪补充，排除混杂因素对研究结果的影响。但值得注意的是，HER2低表达的乳腺癌患者，因其特殊的生物学特性，有望成为新的治疗相关分子分型。国内外对此类亚型乳腺癌患者研究较少，期待更多的多中心前瞻性临床研究及相关分子生物学研究进一步探寻此类乳腺癌的病理特性及临床特征，为乳腺癌精准分型和精准治疗提供理论依据，以改善乳腺癌患者的预后和生存质量。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：朱丽喆负责数据的收集、整理、分析以及文章的撰写；杜金穗、段程泷、于淑尧和南朝利负责协助收集资料及数据处理；王彬和任予负责文章内容的审阅及提出修改意见。
伦理声明：本研究通过了西安交通大学第一附属医院医学伦理委员会的审批，批文编号：2024 伦审医研字第（291）号。
据国际癌症研究机构与美国癌症中心最新研究报告[1]显示，2022年全球癌症新发病例近2 000万例，其中女性乳腺癌占11.6%，仅次于肺癌成为全球发病率第2高的肿瘤，也是女性中最常见的肿瘤。2022年中国乳腺癌发病人数35.7万人，占我国全部肿瘤发病人数的11.5%，乳腺癌死亡人数7.5万人，占我国肿瘤死亡人数的6.8%[2]。随着诊断技术的发展与癌症筛查政策的普及，乳腺癌的早期诊断率明显提高，从而降低了乳腺癌的死亡率[3]。不可否认的是乳腺癌的发病率仍然处于较高水平，是威胁女性健康的一大疾病[4-5]。
作为一种高度异质性的疾病，乳腺癌可根据雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表达状态分为若干亚型。大约20%的乳腺癌患者存在HER2过表达，HER2靶向药物如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的应用大大改善了乳腺癌患者的预后[6]。近年来，抗体偶联药的问世更是进一步提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存率，DESTINY-Breast04研究[7]显示，抗体偶联药物能够使HER2低表达的晚期乳腺癌患者获益，HER2低表达这一群体受到广泛关注。为实现进一步的精准治疗，乳腺癌HER2表达的标准历经多次修订，于2021年乳腺癌诊疗指南首次引入HER2低表达概念，具体指乳腺癌标本免疫组化染色结果提示HER2（1+）和HER2（2+）且荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）无扩增[8]。此类HER2低表达乳腺癌能否成为一种新的乳腺癌分子亚型成为新的关注点[9]。分析此类患者的临床病理特征及预后情况有利于我们明确HER2低表达乳腺癌患者的临床特征，是开展精准治疗并判断患者预后的关键基础。因此，本研究将笔者所在科室收治的乳腺癌患者分为HER2阴性、低表达和高表达3组，通过比较3组患者的临床病理特征，同时分析HER2表达情况与患者预后的关系，进一步明确HER2低表达乳腺癌患者的具体临床病理特征和预后情况，以优化此类亚型乳腺癌患者的治疗方案。
1 资料与方法
1.1 病例选择
收集2016年6月至2018年6月期间于西安交通大学第一附属医院（以下简称我院）乳腺外科就诊的1 891例乳腺癌患者的临床病理及随访资料，根据中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版） [10]将患者分为HER2阴性、HER2低表达和HER2高表达3组。纳入标准：① 女性患者；② 于我院接受手术治疗，术后病理学检查及免疫组化结果明确为浸润性乳腺癌；③ 临床资料完整；④ 随访时间5年以上。排除标准：① 合并其他原发肿瘤；② 未接受手术治疗的患者；③ 患者依从性差，或其他原因导致失访。本研究最终纳入1 723例符合上述纳入及排除标准的乳腺癌患者。
1.2 临床病理资料
收集患者的临床病理资料，包括患者的年龄、Ki-67表达情况、婚姻状况、绝经情况、家族史、T分期、N分期、M分期、临床分期、患侧、手术方式、分子分型、ER状态、PR状态、HER2表达情况、组织学类型、脉管内癌栓情况、组织学分级、是否接受新辅助治疗、是否辅助化疗以及是否放疗。依据2022年中国年轻乳腺癌诊疗专家共识[11]，将年轻乳腺癌患者定义为40岁以下。激素受体状态包括ER和PR，以及HER2和Ki-67表达，根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的乳腺癌临床实践指南（2023年第4版） [12]进行评估。TNM分期参照美国癌症联合会乳腺癌分期标准[13]。分子分型依据2024版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范[14]。 根据2024版中国临床肿瘤协会乳腺癌诊疗指南[14]将HER2阴性定义为免疫组织化学染色（immunohistochemistry, IHC）结果为0，HER2低表达定义为IHC 1+ 或IHC 2+ 且原位杂交（insitu hybridization，ISH）结果未扩增，HER2阳性定义为IHC 3+ 或IHC 2+ 且ISH结果提示扩增。依据HER2表达状态将纳入研究患者分为HER2阴性、HER2低表达和HER2阳性3个组别并分析患者的临床病理特征与预后。根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》 [10]，将早期乳腺癌定义为TNM分期为Ⅰ ～Ⅱ期。无病生存（disease free survival，DFS）时间定义为从患者第1次行手术治疗开始至出现局部复发或远处转移或因任何原因死亡之间的时间。 随访通过临床病例中个人电话信息进行电话随访，随访截止日期为2023年7月14日，中位随访时间为65个月。
1.3 统计学方法
本研究中的计量资料用中位数（M）及上下四分位数（P25，P75）表示，采用非参数检验；计数资料以及等级资料用频数和百分比（例，%）表示，采用Pearson卡方检验或Fisher精确概率法或非参数检验。非参数检验为Kruskal-Wallis 检验。生存分析使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并行1og-rank检验，使用CNSknow all平台（
2 结果
2.1 纳入研究患者的基本临床病理特征
本研究共纳入1 723例的女性乳腺癌患者，所有纳入研究的患者基线临床病理特征见表1。由表1可见：大部分患者（71.7%）的年龄在40～65岁，40岁以下的乳腺癌患者248例（14.4%）；有99.0%的患者已婚，仅有11例患者未婚，3例患者离异，3例患者丧偶；大部分患者（95.4%）无肿瘤相关家族史；有95.7%的患者临床分期为早期（Ⅰ ～Ⅱ期），仅有70例患者为局部晚期或晚期，占比4.3%；入选患者发生淋巴结转移（22.2%）及远处转移（1.6%）较少；少部分患者（13.2%）接受保乳手术，多数患者接受单侧乳房切除（46.3%）或乳腺癌改良根治术（40.6%）。大部分乳腺癌患者的分子分型为Luminal型（72.9%），其中Luminal A型占12.9%，Luminal B/HER2– 型占45.1%，Luminal B/HER2+ 型占14.9%，三阴性及HER2过表达型占比较少分别为15.1%和12.0%。 ER表达阳性占比70.9%，PR表达阳性占比58.3%；HER2表达为阴性、低表达及阳性者分别占比29.7%、43.4%和26.9%。大部分患者（87.6%）未接受新辅助治疗，多数患者（87.3%）术后接受辅助化疗。纳入患者的组织学分级及Ki-67表达情况以及是否放疗的分布大致均衡。
表1
纳入研究1 723例患者的基线临床病理特征
2.2 HER2表达状态与患者临床病理特征的关系
HER2表达状态与患者临床病理特征的关系见表2。 由表2可见： 本研究纳入的1 723 例患者中HER2阴性512例，低表达748例，阳性463例。不同HER2表达状态患者的年龄分布不同，HER2低表达的患者40～65岁占比较大，为71.8%；40岁以下患者的占比为11.6%，低于其余2组，差异有统计学意义（P<0.001）。淋巴结转移情况在不同HER2表达状态患者间存在差异，HER2低表达的患者中大多数患者无淋巴结转移，占比78.3%，介于HER2阴性和HER2阳性2个组别之间（P=0.001）。HER2低表达的早期（Ⅰ ～Ⅱ期）乳腺癌患者占比较高为90.6%，高于阴性（87.1%）及阳性（85.7%）患者，其差异有统计学意义（P<0.001）。HER2阴性的患者接受保乳术的比例较其余2组高，为16.8%，其差异有统计学意义（P<0.001）。3组患者的ER表达状态存在差异，HER2低表达患者中ER阳性者的占比较高为83.2%，高于HER2阴性组和HER2阳性组，其差异有统计学意义（P<0.001）。PR表达状态在3组间也存在差异，HER2低表达患者中PR阳性者的比例较高为70.7%，高于HER2阴性组及HER2阳性组，其差异有统计学意义（P<0.001）。3组患者的Ki-67表达情况不同，其差异有统计学意义（P<0.001）；HER2低表达患者的Ki-67表达水平更低，Ki-67 ≤30%者的占比64.0%，高于其余2组患者； HER2阳性患者中Ki-67表达水平 ＞30%者的占比为57.5%，高于其余2组患者。组织学类型在3组患者间的分布差异也存在统计学意义（P<0.001），HER2低表达和HER2阳性的患者多为非特殊型浸润性癌，分别占比为91.2%和94.4%，而HER2阴性的患者组织学类型为特殊型浸润性癌的比例高于其余2组，为12.5%。 HER2阳性的乳腺癌患者组织学分级高的患者占比较大，为51.8%，高于其余2组（P<0.001）。HER2阳性的患者接受新辅助治疗的比例较其余2组高，为19.7%（P<0.001）。多数HER2阳性的患者术后接受辅助化疗，占比72.8%，高于其余2组（P=0.001）。3组不同HER2表达状态乳腺癌患者在婚姻状况、绝经状态、家族史、单独T分期（肿瘤大小）、单独M分期（远处转移情况）、患侧、脉管内癌栓情况以及是否放疗方面的差异均无统计学意义（P>0.05）。
表2
不同HER2表达状态患者的临床病理特征比较［例（%） ］
2.3 不同HER2表达状态患者的生存分析结果
本研究纳入的1 723例乳腺癌患者中有1 472例早期乳腺癌患者有完整的随访信息，随访时间均超过5年，随访截止日期为2023年7月14日，中位随访时间为65个月。截止随访日期，有18例患者出现局部复发、18例患者有远处转移、20例患者死亡。1 472例早期乳腺癌患者中HER2阴性者434例，低表达者662例，阳性者376例。HER2阴性患者的5年DFS率较低、为96.07% ［95%CI为（94.02%，97.98%）］，HER2低表达患者的5年DFS率为97.53% ［95%CI为（96.34%，98.73%）］，HER2阳性患者的5年DFS率为97.04% ［95%CI为（95.23%，98.88%）］，HER低表达及阳性患者的5年DFS率更高，但组间差异无统计学意义（P=0.32），见图1a。在40岁以下早期乳腺癌患者中HER2阴性者67例，低表达者78例，阳性者56例。 HER2阴性患者的5年DFS率较其余2组的高，为98.41% ［95%CI为（95.37%，100%）］，HER2低表达患者为97.44% ［95%CI为（93.99%，100%）］，HER2阳性患者为94.42% ［95%CI为（88.47%，100%）］，但组间差异无统计学意义（P=0.24），见图1b。在40岁以上的早期乳腺癌患者中HER2阴性者367例，低表达者584例，阳性者320例， HER2阴性患者的5年DFS较低、为95.63% ［95%CI为（93.49%，97.83%）］，HER2低表达者为97.54% ［95%CI为（96.28%，98.82%）］，HER2阳性者为97.51% ［95%CI为（95.68%，99.37%）］，但组间差异也无统计学意义（P=0.11），见图1c。
图1
示不同HER2表达状态早期乳腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲线
a：不同HER2表达状态早期乳腺癌患者的DFS；b：不同HER2表达状态40岁以下早期乳腺癌患者的DFS；c：不同HER2表达状态40岁及以上早期乳腺癌患者的DFS
3 讨论
本研究探讨了不同HER2表达状态与乳腺癌临床病理特征的关系，结果显示HER2表达状态在多项临床病理特征中存在差异，提示HER2在乳腺癌的进展中发挥了重要作用。 HER2低表达患者的年龄分布集中在40～65岁，而40岁以下患者的比例较低，这一结果与既往研究一致，提示HER2低表达型乳腺癌可能更多地发生在中老年患者中[15-16]。 在淋巴结转移方面，HER2低表达者中无淋巴结转移患者的占比为78.3%，介于HER2阴性和阳性之间，进一步提示HER2低表达型乳腺癌在淋巴结转移方面可能具有不同于HER2阴性和阳性的生物学行为[6, 17]。HER2低表达的患者临床分期较早，因此HER2低表达型乳腺癌可能在早期阶段就能被诊断出来，这可能与更好的预后有关， HER2阴性患者与HER2低表达患者相比可能具有不良的预后因素[6]，虽然本研究的生存分析结果显示差异无统计学意义，但是HER2低表达可能与更好的预后相关[18]，这与Horisawa等[19]的一项回顾性研究结论一致，该研究结果表明，无论激素受体状态如何，HER2低表达患者的预后优于HER2阴性患者，尽管二者差异没有统计学意义。此外，HER2阳性患者接受新辅助治疗和术后辅助化疗的比例较高，且HER2阳性中Ki-67表达水平 ＞30%者的占比较高，这提示HER2阳性患者的细胞增殖活跃，具有高度侵袭性[20]，提示HER2阳性型乳腺癌需要采取更为积极的治疗策略[21]。在对初诊患者的诊疗过程中，我们更推荐HER2阳性或三阴型乳腺癌患者接受新辅助治疗，新辅助治疗的疗效以及治疗方案也可能会影响本研究结果。本研究发现，ER和PR的表达状态在3组间存在差异，HER2低表达者中ER和PR阳性者的占比较高，HER2低表达的患者更倾向于激素受体阳性，这与Schettini等[22]的研究结论相似。 这可能与不同HER2状态基因组表达差异有关，大多数HER阴性的患者增殖相关基因和酪氨酸激酶受体基因的表达量更高，而HER2低表达的患者管腔相关基因表达更高[22]，但是具体机制尚未阐明。这提示HER低表达患者在激素受体表达方面具有独特的临床特征，对激素治疗有更好的反应，这为今后HER2低表达患者的治疗增加了更多的可能性[23]。总体而言，不同HER2表达状态与乳腺癌的临床病理特征密切相关。HER2低表达型乳腺癌在多项临床病理特征上与HER2阴性和HER2阳性患者存在差异，具有独特的生物学行为和预后特征[24]。这也为三阴性乳腺癌患者中HER2低表达的患者提供了新的治疗思路。未来的研究应进一步探讨HER2在乳腺癌进展中的分子机制，为临床诊疗提供更多依据。
在不考虑年龄的情况下，虽然早期乳腺癌患者总体人群的不同HER2表达对患者5年DFS率统计学意义上的影响，但HER2阴性早期乳腺癌患者的5年DFS率低于HER2低表达及阳性表达2组人群，这与以往研究结果[25]一致。这可能与HER2阴性患者的激素受体表达较HER2低表达乳腺癌更低，部分HER2阴性的患者缺少相应的治疗靶点有关[17]；HER2低表达患者的激素受体表达较高，这部分患者可以选择内分泌治疗，因此可能会提高其生存率[26]；针对HER2阳性的患者，靶向药物的运用也能显著改善预后[27]。本研究中，在40岁以上非年轻早期乳腺癌患者的5年DFS率表现出与总人群相同趋势；然而在早期年轻乳腺癌患者中，虽然不同HER2表达状态的乳腺癌患者的5年DFS率差异无统计学意义，但HER2阳性患者的DFS率低于HER2低表达及阴性患者， Türkel等[28]的研究中也得出类似的结果。可能由于早期年轻乳腺癌具有更强的侵袭性，即使接受了靶向HER2治疗仍然会有远期复发风险，提示针对早期年轻HER2阳性乳腺癌患者可能需要双靶联合加用抗体偶联药物加强治疗，以降低远期疾病复发风险。 而HER2低表达的年轻早期乳腺癌则与HER2阴性年轻早期乳腺癌呈现相同趋势，具有较好的5年DFS率，提示HER2低表达在年轻早期乳腺癌患者中具有不同于HER2阳性年轻早期乳腺癌患者的生物学特性。在本研究中，纳入患者均为临床资料完整，依从性较强，且在诊疗过程中严格按照指南规定并结合患者自身状况制定治疗方案，因此HER2阳性患者接受过HER2靶向治疗，但是由于本研究纳入的是2016–2018年期间的乳腺癌患者，就诊时间较早，部分患者未接受双靶治疗，靶向治疗方案存在一定差别，因此我们并不能忽视辅助靶向治疗方案对研究结果的影响。不可否认的是，目前针对HER2的精准靶向治疗可以显著提升HER2阳性早期乳腺癌患者的远期DFS率，疗效优异[29]。同时，HER2低表达作为一个新的乳腺癌分类组别，在不接受靶向治疗时可以与HER2阳性患者达到几乎一样的远期DFS率，显著优于HER2阴性患者。
综上所述，HER2低表达乳腺癌与HER2阴性乳腺癌可能具有不同的生物学特性，理应作为一个新的乳腺癌分子亚型，以供日后更多前瞻性的多中心临床研究去探寻其生物学特性与治疗方案的差异性，为乳腺癌的精准治疗提供大型循证医学证据及大数据支持，有利于靶向新药的研发与临床应用，改善乳腺癌患者的预后及生存质量[30]。目前，随着DESTINY-Breast04试验结果的公布，德曲妥珠单抗能够显著延长HER2低表达的乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期，为这类患者带来了新的治疗选择[7]。
本研究仍然存在不足之处，首先研究类型为单中心的回顾性研究，因各种不可抗因素，在随访过程中存在少量数据缺失，进而导致预后数据删失，可能造成偏倚。收集的样本数目较少且随访时间较短，由于需要至少5年随访，早期乳腺癌靶向治疗中可能仅为曲妥珠单抗单靶治疗，联合帕妥珠单抗双靶治疗较少开展，因此可能会对结果产生一定的影响。同时，由于患者应用的化疗方案不同，可能存在新辅助治疗或辅助治疗的差异，且内分泌治疗方案与手术方案也不尽相同，因此不能排除上述因素对患者预后产生的影响。经随访，本研究发现绝大多数患者预后较好，出现复发、转移或因任何原因死亡例数较少，仅有极少数患者出现死亡，5年总体生存率很高，因此在研究过程中我们仅使用了DFS这项指标对比预后；且由于结局事件较少，在进行统计学分析的过程中无法使用多因素分析进一步探索影响早期乳腺癌患者的预后因素，这可能产生一定偏倚。因此在将来的研究过程中将进一步延长随访时间,使用多种随访方式，对患者生存状况进行跟踪补充，排除混杂因素对研究结果的影响。但值得注意的是，HER2低表达的乳腺癌患者，因其特殊的生物学特性，有望成为新的治疗相关分子分型。国内外对此类亚型乳腺癌患者研究较少，期待更多的多中心前瞻性临床研究及相关分子生物学研究进一步探寻此类乳腺癌的病理特性及临床特征，为乳腺癌精准分型和精准治疗提供理论依据，以改善乳腺癌患者的预后和生存质量。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：朱丽喆负责数据的收集、整理、分析以及文章的撰写；杜金穗、段程泷、于淑尧和南朝利负责协助收集资料及数据处理；王彬和任予负责文章内容的审阅及提出修改意见。
伦理声明：本研究通过了西安交通大学第一附属医院医学伦理委员会的审批，批文编号：2024 伦审医研字第（291）号。
