引用本文： 宗晓福, 谢林艳, 陆娇, 王慧, 李田, 黄茂, 周林福. 厄洛替尼致重度皮疹和致死性间质性肺病一例临床分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2014, 13(3): 273-276. doi: 10.7507/1671-6205.2014066 复制
厄洛替尼(商品名特罗凯)是人Ⅰ型表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。目前，肺癌是全球发病率和死亡率居首位的恶性肿瘤，其中80%肺癌患者为非小细胞肺癌(NSCLC)，并且绝大多数患者首诊时已不能手术切除及远处转移。厄洛替尼靶向治疗NSCLC，可抑制影像学进展、减轻肺癌相关症状和提高患者生存期。厄洛替尼最常见的不良反应为皮疹和腹泻，而继发重度皮疹、间质性肺病(ILD)或睫毛异常生长较少见，均为个案报道[1-2]。尤其，厄洛替尼同时引起重度皮疹和致死性ILD更为少见。随着分子靶向治疗的临床推广，厄洛替尼相关的致死性ILD逐渐见诸报道，但临床医生对此常缺乏足够认识[3]。现报告解放军第八一医院收治的1例晚期NSCLC患者使用厄洛替尼所致的重度皮疹和致死性ILD，分析其临床特征，并进行相关文献复习。
临床资料
患者男性，78岁。因“右腿乏力进行性加重伴腰背痛10 d”，在解放军第八一医院门诊就诊，头颅核磁共振成像(MRI)增强示左顶叶占位。于2010年9月4日转至南京医科大学第一附属医院神经外科。胸部CT示右肺门不规则软组织影，提示中央型肺癌(图 1)。核素骨显像(ECT)示第5胸椎、第3和4腰椎转移征象。2010年9月7日在全身麻醉下行大脑半球转移瘤切除术，切除肿块大小2.0 cm×2.0 cm×1.5 cm。术后病理示转移性鳞癌，确诊为肺鳞癌Ⅳ期。2010年9月12日手术标本行表皮生长因子受体(EGFR)基因检测示第21外显子突变。2010年10月10日因腰背痛加剧入住解放军第八一医院呼吸科，骨ECT示胸椎和腰椎破坏较前加重，予吉西他滨、顺铂(GP方案)化疗及唑来膦酸抑制骨质破坏。于2010年11月3日选用分子靶向治疗，口服EGFR-TKI厄洛替尼150 mg，1次/d。服药第10 d出现Ⅰ~Ⅱ度皮疹，2010年11月23日胸部CT示右下肺肿块显著减小(图 2)，复查核素骨显像示原胸椎和腰椎转移病灶也明显好转。服药第40 d出现高热，头面部、躯干、四肢可见大片状弥漫潮红水肿伴大量脱屑，呈Ⅳ度皮疹(图 3)。停用厄洛替尼，并予糖皮质激素治疗，包括地塞米松静脉滴注和泼尼松口服序贯，以及口服抗组胺药皿治林、外用尿素软膏和支持治疗，皮疹逐渐消退。患者于2011年1月5日起，再次靶向治疗，口服厄洛替尼100 mg，1次/d。服药4 d后，又因出现Ⅳ度皮疹而停药，皮疹经治渐退，遗留色素沉着。此后，患者于2011年2月18日和2月25日各口服厄洛替尼50 mg。2011年2月26日起，再次出现重度皮疹，咳黄脓痰，而且气喘进行性加重。2011年3月1日胸部CT示双肺弥漫性间质性肺病，呈小叶间隔增厚、网状细线和磨玻璃影及实变影，右下肺病灶较前显著增大(图 4和图 5)。2011年3月3日以“肺鳞癌Ⅳ期伴肺部感染，药物性间质性肺炎、药疹”再次入住解放军第八一医院呼吸科。既往有高血压病史20年，口服压氏达，血压控制平稳。无烟酒嗜好，否认食物和药物过敏史。
图1
2010年9月7日胸部CT检查示右肺门不规则软组织影 入院查体：体温37.6 ℃，脉搏98次/min，呼吸21次/min，血压108/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。营养中等，端坐呼吸，被动体位，轮椅推入。双眼睑和面部明显肿胀，颜面皮肤呈暗褐色伴皮疹及白色皮屑。躯干和四肢布满红色斑疹，局部见抓痕，皮疹呈向心性分布。全身浅表淋巴结未扪及肿大。口唇发绀，呼吸急促，气管居中，颈静脉无怒张。两肺呼吸音粗，闻及爆裂音(Velcro啰音)，散在哮鸣音。心脏听诊无异常。双下肢重度凹陷性水肿，无杵状指(趾)。
入院后完善相关检查。血常规示白细胞总数11.7×109/L，中性粒细胞65%，嗜酸粒细胞1%；C反应蛋白(CRP)120 mg/L；血沉23 mm/1h；白蛋白27 g/L；癌胚抗原104 μg/L，细胞角蛋白21~124.7 ng/mL； 乳酸脱氢酶597 U/L；血气分析(未吸氧)为pH 7.47，PaO2 42 mm Hg，PaCO2 29 mm Hg，BE -3.6 mmol/L，提示Ⅰ型呼吸衰竭伴代谢性酸中毒和呼吸性碱中毒；痰培养示白色念珠菌+～；心脏二维超声心动图示左心室收缩功能正常，舒张功能受损。脑利钠肽、结核2项、输血前8项、风湿免疫指标均未见异常。
入院后给予甲基泼尼松龙静脉滴注(500 mg/d×3 d，80 mg/d×4 d)、普米克令舒(布地奈德)雾化吸入抗炎平喘，大剂量盐酸氨溴索(沐舒坦)静脉滴注、N乙酰半胱氨酸(富露施)口服保护肺脏，氨曲南和氟康唑抗感染，同时给予呋塞米利尿、补充白蛋白等对症支持治疗。患者经治喘息症状较前明显缓解，颜面部和双下肢水肿均消失，两肺听诊Velcro啰音亦显著减轻。2011年3月5日CRP下降至13.4 mg/L。 2011年3月10日复查血气分析示pH 7.51，PaO2 73 mm Hg，PaCO2 37 mm Hg，BE 1.8 mmol/L。 停用甲基泼尼松龙，改为泼尼松口服(40 mg/d)。2011年3月16日患者胸闷、气喘消失，双肺Velcro啰音进一步减轻，复查胸部CT示右肺门病灶与前片相仿，两肺间质性病变则较前显著改善(图 6)。患者于2011年3月17日出院，继续口服泼尼松并逐渐减量和停药。2011年5月19日胸部CT示间质性肺炎基本吸收消散，但右下肺癌病灶却较前显著增大(图 7)。电话随访，患者于出院2个月后死亡。
讨论
厄洛替尼和吉非替尼属于小分子EGFR-TKI，适用于含铂方案化疗失败的晚期NSCLC患者，可提高生活质量并延长生存期[4]。临床上，厄洛替尼最常见的不良反应是皮疹和腹泻，发生率分别为76%和55%。现认为，厄洛替尼的皮疹程度与临床获益呈正相关[5]。与之一致的是，本例患者接受厄洛替尼治疗40 d后，肺癌病灶明显缩小，彰显其良好的临床疗效。患者曾3次服用厄洛替尼，每次均出现重度皮疹，并且不会因为减量或停药而减轻症状。尤其，患者于第3次服用厄洛替尼，虽然累计只有100 mg，却合并出现了严重的药源性ILD和急性肺损伤，引起Ⅰ型呼吸衰竭。这表明厄洛替尼可同时或先后导致严重的多器官功能障碍[6]。
厄洛替尼最严重的不良反应是ILD，发生率为0.4%~5.8%，其中致死性ILD约占0.6%[7]。症状常始于口服厄洛替尼治疗5 d~9个月，首次出现ILD临床征象的中位时间约30 d。患者起病隐匿，主要表现为急性进行性加重的呼吸困难，伴咳嗽、咳痰及发热，肺部听诊可闻及典型的Velcro啰音。胸部高分辨率CT(HRCT)显示双肺弥漫性磨玻璃影或大片实变影，可伴支气管充气征。根据典型的临床表现和影像学特征，并排除其他因素，可作出ILD临床诊断。ILD确诊有赖于肺活检。一旦诊断厄洛替尼所致的ILD，糖皮质激素冲击治疗是重要的经验性治疗[1]。本患者经大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗3 d，呼吸困难显著改善。与临床症状好转相平行，炎症指标CRP也较前迅速下降。据此，甲基泼尼松龙减量静脉滴注并口服泼尼松序贯治疗，随访发现患者ILD几近痊愈。
目前，分子靶向药物相关性ILD的病因仍知之甚少。现有的病例报道病理学资料显示，EGFR-TKI治疗可见弥漫性肺泡损伤(DAD)伴透明膜形成，该征象常见于急性间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和药源性肺损伤[8]。EGFR-TKI引起肺毒性的分子机制尚未明了[9]。吉非替尼治疗可通过下调EGFR磷酸化，引起再生上皮增殖相应减少，有助于促进肺纤维化。在博来霉素诱导的肺纤维化中，再生上皮细胞EGFR依赖性增殖被激活。相反，吉非替尼抑制该增殖作用，可潜在地增进肺纤维化[1]。
预示EGFR-TKI有较好疗效的临床病理因素包括性别(女性)、吸烟状态(从不)、种族(东亚)、组织学(腺癌)[5]。吉非替尼疗效似乎主要限于有EGFR基因突变、不吸烟、女性、亚裔肺腺癌患者。然而，厄洛替尼疗效不仅针对有EGFR基因突变的肺腺癌患者，而且肺鳞癌患者也有获益[3]。其中，多数肺鳞癌患者通常是男性和当前吸烟者。据报道，吉非替尼治疗引起的致死性ILD均发生于当前吸烟或既往吸烟者，而且预先存在的肺纤维化是最重要的危险因素[6]。近来发现，对于NSCLC患者，若手术切除标本病理证实肺癌病灶周围有寻常型间质性肺炎(UIP)或HRCT揭示肺纤维化证据，接受厄洛替尼治疗有产生致死性ILD的风险[1](表 1)。本患者虽然未行胸腔镜下肺活检明确间质性肺炎的病理类型，但是胸部CT已提示慢性阻塞性肺疾病合并轻度肺纤维化征象。而且，临床常用的一些细胞毒性化疗药也可引起肺毒性，包括丝裂霉素、多西他赛和吉西他滨[6]。另外，吉西他滨和厄洛替尼甚或两者相互作用，易于产生严重的ILD[10]。
表1
厄洛替尼相关的致死性ILD临床特征
综上所述，晚期NSCLC患者在接受厄洛替尼靶向治疗之前，应评估其基线呼吸症状，仔细排除是否合并ILD。临床怀疑厄洛替尼治疗所致的ILD时，应立即停药，并经验性应用糖皮质激素。NSCLC患者手术切除标本出现寻常型间质性肺炎证据，或临床诊断肺纤维化，就不能接受EGFR-TKI治疗，以免引起致命性ILD。
厄洛替尼(商品名特罗凯)是人Ⅰ型表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。目前，肺癌是全球发病率和死亡率居首位的恶性肿瘤，其中80%肺癌患者为非小细胞肺癌(NSCLC)，并且绝大多数患者首诊时已不能手术切除及远处转移。厄洛替尼靶向治疗NSCLC，可抑制影像学进展、减轻肺癌相关症状和提高患者生存期。厄洛替尼最常见的不良反应为皮疹和腹泻，而继发重度皮疹、间质性肺病(ILD)或睫毛异常生长较少见，均为个案报道[1-2]。尤其，厄洛替尼同时引起重度皮疹和致死性ILD更为少见。随着分子靶向治疗的临床推广，厄洛替尼相关的致死性ILD逐渐见诸报道，但临床医生对此常缺乏足够认识[3]。现报告解放军第八一医院收治的1例晚期NSCLC患者使用厄洛替尼所致的重度皮疹和致死性ILD，分析其临床特征，并进行相关文献复习。
临床资料
患者男性，78岁。因“右腿乏力进行性加重伴腰背痛10 d”，在解放军第八一医院门诊就诊，头颅核磁共振成像(MRI)增强示左顶叶占位。于2010年9月4日转至南京医科大学第一附属医院神经外科。胸部CT示右肺门不规则软组织影，提示中央型肺癌(图 1)。核素骨显像(ECT)示第5胸椎、第3和4腰椎转移征象。2010年9月7日在全身麻醉下行大脑半球转移瘤切除术，切除肿块大小2.0 cm×2.0 cm×1.5 cm。术后病理示转移性鳞癌，确诊为肺鳞癌Ⅳ期。2010年9月12日手术标本行表皮生长因子受体(EGFR)基因检测示第21外显子突变。2010年10月10日因腰背痛加剧入住解放军第八一医院呼吸科，骨ECT示胸椎和腰椎破坏较前加重，予吉西他滨、顺铂(GP方案)化疗及唑来膦酸抑制骨质破坏。于2010年11月3日选用分子靶向治疗，口服EGFR-TKI厄洛替尼150 mg，1次/d。服药第10 d出现Ⅰ~Ⅱ度皮疹，2010年11月23日胸部CT示右下肺肿块显著减小(图 2)，复查核素骨显像示原胸椎和腰椎转移病灶也明显好转。服药第40 d出现高热，头面部、躯干、四肢可见大片状弥漫潮红水肿伴大量脱屑，呈Ⅳ度皮疹(图 3)。停用厄洛替尼，并予糖皮质激素治疗，包括地塞米松静脉滴注和泼尼松口服序贯，以及口服抗组胺药皿治林、外用尿素软膏和支持治疗，皮疹逐渐消退。患者于2011年1月5日起，再次靶向治疗，口服厄洛替尼100 mg，1次/d。服药4 d后，又因出现Ⅳ度皮疹而停药，皮疹经治渐退，遗留色素沉着。此后，患者于2011年2月18日和2月25日各口服厄洛替尼50 mg。2011年2月26日起，再次出现重度皮疹，咳黄脓痰，而且气喘进行性加重。2011年3月1日胸部CT示双肺弥漫性间质性肺病，呈小叶间隔增厚、网状细线和磨玻璃影及实变影，右下肺病灶较前显著增大(图 4和图 5)。2011年3月3日以“肺鳞癌Ⅳ期伴肺部感染，药物性间质性肺炎、药疹”再次入住解放军第八一医院呼吸科。既往有高血压病史20年，口服压氏达，血压控制平稳。无烟酒嗜好，否认食物和药物过敏史。
图1
2010年9月7日胸部CT检查示右肺门不规则软组织影 入院查体：体温37.6 ℃，脉搏98次/min，呼吸21次/min，血压108/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。营养中等，端坐呼吸，被动体位，轮椅推入。双眼睑和面部明显肿胀，颜面皮肤呈暗褐色伴皮疹及白色皮屑。躯干和四肢布满红色斑疹，局部见抓痕，皮疹呈向心性分布。全身浅表淋巴结未扪及肿大。口唇发绀，呼吸急促，气管居中，颈静脉无怒张。两肺呼吸音粗，闻及爆裂音(Velcro啰音)，散在哮鸣音。心脏听诊无异常。双下肢重度凹陷性水肿，无杵状指(趾)。
入院后完善相关检查。血常规示白细胞总数11.7×109/L，中性粒细胞65%，嗜酸粒细胞1%；C反应蛋白(CRP)120 mg/L；血沉23 mm/1h；白蛋白27 g/L；癌胚抗原104 μg/L，细胞角蛋白21~124.7 ng/mL； 乳酸脱氢酶597 U/L；血气分析(未吸氧)为pH 7.47，PaO2 42 mm Hg，PaCO2 29 mm Hg，BE -3.6 mmol/L，提示Ⅰ型呼吸衰竭伴代谢性酸中毒和呼吸性碱中毒；痰培养示白色念珠菌+～；心脏二维超声心动图示左心室收缩功能正常，舒张功能受损。脑利钠肽、结核2项、输血前8项、风湿免疫指标均未见异常。
入院后给予甲基泼尼松龙静脉滴注(500 mg/d×3 d，80 mg/d×4 d)、普米克令舒(布地奈德)雾化吸入抗炎平喘，大剂量盐酸氨溴索(沐舒坦)静脉滴注、N乙酰半胱氨酸(富露施)口服保护肺脏，氨曲南和氟康唑抗感染，同时给予呋塞米利尿、补充白蛋白等对症支持治疗。患者经治喘息症状较前明显缓解，颜面部和双下肢水肿均消失，两肺听诊Velcro啰音亦显著减轻。2011年3月5日CRP下降至13.4 mg/L。 2011年3月10日复查血气分析示pH 7.51，PaO2 73 mm Hg，PaCO2 37 mm Hg，BE 1.8 mmol/L。 停用甲基泼尼松龙，改为泼尼松口服(40 mg/d)。2011年3月16日患者胸闷、气喘消失，双肺Velcro啰音进一步减轻，复查胸部CT示右肺门病灶与前片相仿，两肺间质性病变则较前显著改善(图 6)。患者于2011年3月17日出院，继续口服泼尼松并逐渐减量和停药。2011年5月19日胸部CT示间质性肺炎基本吸收消散，但右下肺癌病灶却较前显著增大(图 7)。电话随访，患者于出院2个月后死亡。
讨论
厄洛替尼和吉非替尼属于小分子EGFR-TKI，适用于含铂方案化疗失败的晚期NSCLC患者，可提高生活质量并延长生存期[4]。临床上，厄洛替尼最常见的不良反应是皮疹和腹泻，发生率分别为76%和55%。现认为，厄洛替尼的皮疹程度与临床获益呈正相关[5]。与之一致的是，本例患者接受厄洛替尼治疗40 d后，肺癌病灶明显缩小，彰显其良好的临床疗效。患者曾3次服用厄洛替尼，每次均出现重度皮疹，并且不会因为减量或停药而减轻症状。尤其，患者于第3次服用厄洛替尼，虽然累计只有100 mg，却合并出现了严重的药源性ILD和急性肺损伤，引起Ⅰ型呼吸衰竭。这表明厄洛替尼可同时或先后导致严重的多器官功能障碍[6]。
厄洛替尼最严重的不良反应是ILD，发生率为0.4%~5.8%，其中致死性ILD约占0.6%[7]。症状常始于口服厄洛替尼治疗5 d~9个月，首次出现ILD临床征象的中位时间约30 d。患者起病隐匿，主要表现为急性进行性加重的呼吸困难，伴咳嗽、咳痰及发热，肺部听诊可闻及典型的Velcro啰音。胸部高分辨率CT(HRCT)显示双肺弥漫性磨玻璃影或大片实变影，可伴支气管充气征。根据典型的临床表现和影像学特征，并排除其他因素，可作出ILD临床诊断。ILD确诊有赖于肺活检。一旦诊断厄洛替尼所致的ILD，糖皮质激素冲击治疗是重要的经验性治疗[1]。本患者经大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗3 d，呼吸困难显著改善。与临床症状好转相平行，炎症指标CRP也较前迅速下降。据此，甲基泼尼松龙减量静脉滴注并口服泼尼松序贯治疗，随访发现患者ILD几近痊愈。
目前，分子靶向药物相关性ILD的病因仍知之甚少。现有的病例报道病理学资料显示，EGFR-TKI治疗可见弥漫性肺泡损伤(DAD)伴透明膜形成，该征象常见于急性间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和药源性肺损伤[8]。EGFR-TKI引起肺毒性的分子机制尚未明了[9]。吉非替尼治疗可通过下调EGFR磷酸化，引起再生上皮增殖相应减少，有助于促进肺纤维化。在博来霉素诱导的肺纤维化中，再生上皮细胞EGFR依赖性增殖被激活。相反，吉非替尼抑制该增殖作用，可潜在地增进肺纤维化[1]。
预示EGFR-TKI有较好疗效的临床病理因素包括性别(女性)、吸烟状态(从不)、种族(东亚)、组织学(腺癌)[5]。吉非替尼疗效似乎主要限于有EGFR基因突变、不吸烟、女性、亚裔肺腺癌患者。然而，厄洛替尼疗效不仅针对有EGFR基因突变的肺腺癌患者，而且肺鳞癌患者也有获益[3]。其中，多数肺鳞癌患者通常是男性和当前吸烟者。据报道，吉非替尼治疗引起的致死性ILD均发生于当前吸烟或既往吸烟者，而且预先存在的肺纤维化是最重要的危险因素[6]。近来发现，对于NSCLC患者，若手术切除标本病理证实肺癌病灶周围有寻常型间质性肺炎(UIP)或HRCT揭示肺纤维化证据，接受厄洛替尼治疗有产生致死性ILD的风险[1](表 1)。本患者虽然未行胸腔镜下肺活检明确间质性肺炎的病理类型，但是胸部CT已提示慢性阻塞性肺疾病合并轻度肺纤维化征象。而且，临床常用的一些细胞毒性化疗药也可引起肺毒性，包括丝裂霉素、多西他赛和吉西他滨[6]。另外，吉西他滨和厄洛替尼甚或两者相互作用，易于产生严重的ILD[10]。
表1
厄洛替尼相关的致死性ILD临床特征
综上所述，晚期NSCLC患者在接受厄洛替尼靶向治疗之前，应评估其基线呼吸症状，仔细排除是否合并ILD。临床怀疑厄洛替尼治疗所致的ILD时，应立即停药，并经验性应用糖皮质激素。NSCLC患者手术切除标本出现寻常型间质性肺炎证据，或临床诊断肺纤维化，就不能接受EGFR-TKI治疗，以免引起致命性ILD。
