引用本文： 段生琛, 杨媛华, 米玉红. Ⅷ因子、血管性血友病因子在慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并深静脉血栓中的研究. 中国呼吸与危重监护杂志, 2014, 13(6): 546-549. doi: 10.7507/1671-6205.2014134 复制
慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)发病率及死亡率极高，为社会经济带来沉重负担。最近一项国内调查显示慢阻肺死亡率达5.84%[1]，慢阻肺死亡多发生在急性加重期。多项研究指出静脉血栓栓塞症(VTE)是导致慢阻肺急性加重期患者发病及死亡原因之一[2]。但是由于VTE发病症状与慢阻肺相似，其发生率常被低估。凝血因子Ⅷ及血管性血友病因子(VWF)在凝血过程中起着重要作用。多项研究显示血浆Ⅷ因子水平升高是VTE及再发VTE的危险因素之一。而Ⅷ因子及VWF作为VTE发生危险因素的标记物，其在慢阻肺中的研究较少。所以本研究的主要目的是探讨慢阻肺急性加重期发生深静脉血栓(DVT)的危险因素及VWF及Ⅷ因子在VTE及慢阻肺中的作用。
对象与方法
一 对象
本研究选用北京朝阳医院呼吸科连续收住慢阻肺急性加重期患者108例，慢阻肺急性加重期确诊标准依据2010年慢阻肺全球创议(GOLD)指南[3]。排除标准为：伴有糖尿病、高血压、冠心病、自身免疫病或肾病的患者；消化道、泌尿道等其他系统感染；拒绝参加本项研究者、入组前明确存在DVT的患者；研究前已进行抗凝治疗者；妊娠妇女。本研究经首都医科大学朝阳医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。
二 方法
1．使用彩色多普勒超声作为确诊DVT的手段。住院患者24 h内行双下肢静脉彩超检查。下肢超声设备均满足二维超声、彩色多普勒和脉冲多普勒检查需要，探头选用线阵式，频率5～10 MHz。体型肥胖、下肢过粗或水肿患者检查髂静脉时使用频率3～5 MHz的探头。患者取仰卧位，检查股静脉时大腿稍外旋、外展，腘静脉检查采用俯卧位或侧卧位。检查时患者充分暴露下肢，平静呼吸，放松受检肢体，探头置于检查的血管体表标志处，从腹股沟处开始，顺次检查髂静脉系统、股静脉、股深静脉、股浅静脉、腘静脉、胫前静脉、胫后静脉和腓静脉。先用二维超声观察静脉血管走行、解剖结构、血管腔内有无血栓及静脉瓣的功能。行探头加压试验观察管腔能否被压陷；行彩色多普勒超声检查观察管腔内血流充盈、方向及流速；行脉冲多普勒超声检查观测血流参数，并辅以Valsalva 试验和小腿挤压试验。
2.实验室检查：慢阻肺急性加重期患者入选后30 min内，立即进行血气分析、D-二聚体、Ⅷ因子及VWF因子等相关指标检测，VWF采用荧光免疫测定法，Ⅷ因子采用凝固法检测。
三 统计学处理
使用SPSS 17.0版统计学软件包进行统计学分析。计量资料测定数值用
结果
2009年3月至2010年9月，北京朝阳医院呼吸内科普通病房共收治慢阻肺急性加重期住院患者123例，完成调查人数108例，调查人数占同期该类总住院人数的87.8%；未被调查的人群中，患者或家属拒绝例数为14例，占93.3%；病危或临终状态1例，占6.7%。108例参与此项调查患者中，汉族占96.9%，平均年龄(71.6±9.0)岁，DVT患者11例，占10.1%。
DVT组与无DVT组患者特点如表 1所示。从表 1中可以看出，两组患者从年龄、性别、体重指数(BMI)、病史时间、急性加重时间等方面比较均无明显差异，但DVT组患者住院时间明显延长(P＜0.001)，使用无创呼吸机患者比例明显增加(P=0.024)，近期吸烟人数(指急性加重期后仍未戒烟的患者)明显增加(P=0.001)，合并肺炎(P=0.001)及Ⅱ型呼吸衰竭(P=0.001)患者较多。两组患者年龄分布比例均以71~80岁最高，其次为61~70岁，构成比无差异；BMI两组比较也无差异，均以18.5~24.9 kg/m2居多。
表1
DVT组与无DVT组患者的临床特点比较[例(%)]
从表 2可见，DVT组中白细胞总数、D-二聚体水平及Ⅷ因子浓度均较无DVT组高，差异有统计学意义(P＜0.05)。而凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)及纤维蛋白原(Fbg)在两组中无明显差异。另外，VWF浓度在DVT组及无DVT组中无明显差异。另外，从表 3可以看出，DVT组与无DVT组肺功能[第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1占预计值百分比(FEV1%pred)、FEV1与用力肺活量的比值(FEV1/FVC)]比较无明显差异(P＞0.05)。
表2
DVT组与无DVT组患者的实验室检查结果比较(
表3
DVT组与无DVT组患者的肺功能比较
讨论
有关慢阻肺合并DVT的研究在国内外并不少见，但多是回顾性研究，本研究采取前瞻性描述性研究，为1年内连续性入组患者，排除了抽样误差，结果较为可信。本研究结果与大多数研究结果一致[4]。DVT在慢阻肺急性加重期患者中发生率为10.1%，从危险因素来看，DVT组中Ⅱ型呼吸衰竭患者比例、卧床时间＞3 d、肺炎及近期吸烟人数比例均较无DVT组高，表明存在以上危险因素的慢阻肺急性加重期患者更易合并DVT，更应警惕DVT发生[5-6]。
多项研究显示血浆Ⅷ因子水平增高可使VTE及复发VTE发生率升高[7-10]。Koster等[9]使用病例对照研究回顾了301例年龄小于70岁、确诊为VTE的非肿瘤患者，发现Ⅷ水平升高是VTE发生的危险因素，而且血浆Ⅷ因子水平高于1 500 U/L的患者发生VTE的风险是低于1 000 U/L者的6倍。Tsai等[11]使用前瞻性研究也发现Ⅷ因子水平升高是VTE发生的独立危险因素。有学者提出Ⅷ因子水平升高后导致活化Ⅷ因子水平升高，进而使促凝因子与抗凝因子平衡破坏，从而增加VTE风险。
Ⅷ因子水平在慢阻肺中的研究较少，国内学者曾有研究发现，Ⅷ因子水平在慢性肺心病急性加重期患者血浆中显著升高，经治疗后Ⅷ因子水平下降，认为Ⅷ因子浓度水平是判断病情变化和高凝状态的重要指标[12]。提示Ⅷ因子水平可能是反映慢性肺心病患者体内高凝状态的重要指标。本研究中，慢阻肺急性加重期合并DVT患者的Ⅷ因子水平较未合并DVT患者显著升高，说明Ⅷ因子水平升高可能是反映慢阻肺急性加重期体内高凝状态的重要提示，是导致慢阻肺急性加重期发生DVT的危险因素之一，Ⅷ因子浓度水平升高应警惕DVT的发生。
VWF是血小板粘附于内皮下的桥梁及Ⅷ因子的载体，在止血中发挥着至关重要的作用。VWF作为稳定Ⅷ因子的“伴侣蛋白”的功能。每个VWF单体有两个粘连结构域(D′and D3 domains)，可与游离Ⅷ分子共价结合，因此VWF可以保护这个凝血因子不受蛋白水解，延长其在循环中的半衰期及在血管损伤时可以有效定位在损伤部位。VWF在DVT及慢阻肺急性加重期中研究极少。有研究表明，尽管在单变量分析中显示VWF水平大于1 500 U/L的患者发生静脉血栓的危险是VWF水平低于1 000 U/L患者的3倍，但是用多元分析同时分析血型及FⅧ水平时比值比降到1.2，说明VWF作为静脉血栓危险因素可完全用Ⅷ因子水平来解释[13]。相反，血栓栓塞病因学研究(LITE)的纵向调查跟踪平均7.8年大于45岁的人群显示，VWF、Ⅷ因子与静脉血栓形成呈独立剂量正相关[11]。本研究中，慢阻肺急性加重期患者中，发生DVT患者与无DVT患者VWF浓度水平无显著差异(P=0.789)。但本研究样本例数较少，扩大样本例数后，可能得到较好的结果。但VWF是否可为指标之一反映慢阻肺急性加重期患者的高凝状态，有待进一步讨论。
本研究局限在于合并DVT患者仅有11例，若增加样本量，结果应更真实可信。总之，卧床时间＞3 d、使用无创呼吸机、近期吸烟、Ⅱ型呼吸衰竭的患者需警惕DVT的发生。Ⅷ因子作为较少研究的凝血因子指标，能较好地反映慢阻肺急性加重期患者高凝状态水平，可能是慢阻肺急性加重期发生DVT的危险因素之一。
慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)发病率及死亡率极高，为社会经济带来沉重负担。最近一项国内调查显示慢阻肺死亡率达5.84%[1]，慢阻肺死亡多发生在急性加重期。多项研究指出静脉血栓栓塞症(VTE)是导致慢阻肺急性加重期患者发病及死亡原因之一[2]。但是由于VTE发病症状与慢阻肺相似，其发生率常被低估。凝血因子Ⅷ及血管性血友病因子(VWF)在凝血过程中起着重要作用。多项研究显示血浆Ⅷ因子水平升高是VTE及再发VTE的危险因素之一。而Ⅷ因子及VWF作为VTE发生危险因素的标记物，其在慢阻肺中的研究较少。所以本研究的主要目的是探讨慢阻肺急性加重期发生深静脉血栓(DVT)的危险因素及VWF及Ⅷ因子在VTE及慢阻肺中的作用。
对象与方法
一 对象
本研究选用北京朝阳医院呼吸科连续收住慢阻肺急性加重期患者108例，慢阻肺急性加重期确诊标准依据2010年慢阻肺全球创议(GOLD)指南[3]。排除标准为：伴有糖尿病、高血压、冠心病、自身免疫病或肾病的患者；消化道、泌尿道等其他系统感染；拒绝参加本项研究者、入组前明确存在DVT的患者；研究前已进行抗凝治疗者；妊娠妇女。本研究经首都医科大学朝阳医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。
二 方法
1．使用彩色多普勒超声作为确诊DVT的手段。住院患者24 h内行双下肢静脉彩超检查。下肢超声设备均满足二维超声、彩色多普勒和脉冲多普勒检查需要，探头选用线阵式，频率5～10 MHz。体型肥胖、下肢过粗或水肿患者检查髂静脉时使用频率3～5 MHz的探头。患者取仰卧位，检查股静脉时大腿稍外旋、外展，腘静脉检查采用俯卧位或侧卧位。检查时患者充分暴露下肢，平静呼吸，放松受检肢体，探头置于检查的血管体表标志处，从腹股沟处开始，顺次检查髂静脉系统、股静脉、股深静脉、股浅静脉、腘静脉、胫前静脉、胫后静脉和腓静脉。先用二维超声观察静脉血管走行、解剖结构、血管腔内有无血栓及静脉瓣的功能。行探头加压试验观察管腔能否被压陷；行彩色多普勒超声检查观察管腔内血流充盈、方向及流速；行脉冲多普勒超声检查观测血流参数，并辅以Valsalva 试验和小腿挤压试验。
2.实验室检查：慢阻肺急性加重期患者入选后30 min内，立即进行血气分析、D-二聚体、Ⅷ因子及VWF因子等相关指标检测，VWF采用荧光免疫测定法，Ⅷ因子采用凝固法检测。
三 统计学处理
使用SPSS 17.0版统计学软件包进行统计学分析。计量资料测定数值用
结果
2009年3月至2010年9月，北京朝阳医院呼吸内科普通病房共收治慢阻肺急性加重期住院患者123例，完成调查人数108例，调查人数占同期该类总住院人数的87.8%；未被调查的人群中，患者或家属拒绝例数为14例，占93.3%；病危或临终状态1例，占6.7%。108例参与此项调查患者中，汉族占96.9%，平均年龄(71.6±9.0)岁，DVT患者11例，占10.1%。
DVT组与无DVT组患者特点如表 1所示。从表 1中可以看出，两组患者从年龄、性别、体重指数(BMI)、病史时间、急性加重时间等方面比较均无明显差异，但DVT组患者住院时间明显延长(P＜0.001)，使用无创呼吸机患者比例明显增加(P=0.024)，近期吸烟人数(指急性加重期后仍未戒烟的患者)明显增加(P=0.001)，合并肺炎(P=0.001)及Ⅱ型呼吸衰竭(P=0.001)患者较多。两组患者年龄分布比例均以71~80岁最高，其次为61~70岁，构成比无差异；BMI两组比较也无差异，均以18.5~24.9 kg/m2居多。
表1
DVT组与无DVT组患者的临床特点比较[例(%)]
从表 2可见，DVT组中白细胞总数、D-二聚体水平及Ⅷ因子浓度均较无DVT组高，差异有统计学意义(P＜0.05)。而凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)及纤维蛋白原(Fbg)在两组中无明显差异。另外，VWF浓度在DVT组及无DVT组中无明显差异。另外，从表 3可以看出，DVT组与无DVT组肺功能[第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1占预计值百分比(FEV1%pred)、FEV1与用力肺活量的比值(FEV1/FVC)]比较无明显差异(P＞0.05)。
表2
DVT组与无DVT组患者的实验室检查结果比较(
表3
DVT组与无DVT组患者的肺功能比较
讨论
有关慢阻肺合并DVT的研究在国内外并不少见，但多是回顾性研究，本研究采取前瞻性描述性研究，为1年内连续性入组患者，排除了抽样误差，结果较为可信。本研究结果与大多数研究结果一致[4]。DVT在慢阻肺急性加重期患者中发生率为10.1%，从危险因素来看，DVT组中Ⅱ型呼吸衰竭患者比例、卧床时间＞3 d、肺炎及近期吸烟人数比例均较无DVT组高，表明存在以上危险因素的慢阻肺急性加重期患者更易合并DVT，更应警惕DVT发生[5-6]。
多项研究显示血浆Ⅷ因子水平增高可使VTE及复发VTE发生率升高[7-10]。Koster等[9]使用病例对照研究回顾了301例年龄小于70岁、确诊为VTE的非肿瘤患者，发现Ⅷ水平升高是VTE发生的危险因素，而且血浆Ⅷ因子水平高于1 500 U/L的患者发生VTE的风险是低于1 000 U/L者的6倍。Tsai等[11]使用前瞻性研究也发现Ⅷ因子水平升高是VTE发生的独立危险因素。有学者提出Ⅷ因子水平升高后导致活化Ⅷ因子水平升高，进而使促凝因子与抗凝因子平衡破坏，从而增加VTE风险。
Ⅷ因子水平在慢阻肺中的研究较少，国内学者曾有研究发现，Ⅷ因子水平在慢性肺心病急性加重期患者血浆中显著升高，经治疗后Ⅷ因子水平下降，认为Ⅷ因子浓度水平是判断病情变化和高凝状态的重要指标[12]。提示Ⅷ因子水平可能是反映慢性肺心病患者体内高凝状态的重要指标。本研究中，慢阻肺急性加重期合并DVT患者的Ⅷ因子水平较未合并DVT患者显著升高，说明Ⅷ因子水平升高可能是反映慢阻肺急性加重期体内高凝状态的重要提示，是导致慢阻肺急性加重期发生DVT的危险因素之一，Ⅷ因子浓度水平升高应警惕DVT的发生。
VWF是血小板粘附于内皮下的桥梁及Ⅷ因子的载体，在止血中发挥着至关重要的作用。VWF作为稳定Ⅷ因子的“伴侣蛋白”的功能。每个VWF单体有两个粘连结构域(D′and D3 domains)，可与游离Ⅷ分子共价结合，因此VWF可以保护这个凝血因子不受蛋白水解，延长其在循环中的半衰期及在血管损伤时可以有效定位在损伤部位。VWF在DVT及慢阻肺急性加重期中研究极少。有研究表明，尽管在单变量分析中显示VWF水平大于1 500 U/L的患者发生静脉血栓的危险是VWF水平低于1 000 U/L患者的3倍，但是用多元分析同时分析血型及FⅧ水平时比值比降到1.2，说明VWF作为静脉血栓危险因素可完全用Ⅷ因子水平来解释[13]。相反，血栓栓塞病因学研究(LITE)的纵向调查跟踪平均7.8年大于45岁的人群显示，VWF、Ⅷ因子与静脉血栓形成呈独立剂量正相关[11]。本研究中，慢阻肺急性加重期患者中，发生DVT患者与无DVT患者VWF浓度水平无显著差异(P=0.789)。但本研究样本例数较少，扩大样本例数后，可能得到较好的结果。但VWF是否可为指标之一反映慢阻肺急性加重期患者的高凝状态，有待进一步讨论。
本研究局限在于合并DVT患者仅有11例，若增加样本量，结果应更真实可信。总之，卧床时间＞3 d、使用无创呼吸机、近期吸烟、Ⅱ型呼吸衰竭的患者需警惕DVT的发生。Ⅷ因子作为较少研究的凝血因子指标，能较好地反映慢阻肺急性加重期患者高凝状态水平，可能是慢阻肺急性加重期发生DVT的危险因素之一。
