引用本文： 黄增相, 何超, 陶骅, 徐雯, 徐迅科, 金姝, 魏建东, 张健, 李文放, 林兆奋. 肠源性脓毒症并发肺毛细血管渗漏综合征一例救治. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(1): 98-100. doi: 10.7507/1671-6205.2015025 复制
临床资料 患者女性，40岁。患者于2013年11月10日晚餐食用鱼肉后觉得味道不对，未予重视，餐后2 h出现呕吐胃内容物3次，并解黄色稀水样便5~6次，自服止泻药物后腹泻症状好转，逐渐出现腹痛、腹胀、发热，体温最高39℃，伴有畏寒、寒战，2013年11月11日凌晨于当地医院就诊。当时查体：精神萎靡，腹胀，全腹散在压痛，无反跳痛，心悸、胸闷、四肢湿冷，血压70/47 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，白细胞计数(WBC)12.9×109/L，中性粒细胞百分比(N)0.814，血红蛋白(Hb)89 g/L，C反应蛋白(CRP)65 mg/L，肌酐101μmol/L，淀粉酶、电解质正常。腹部立位X线片提示肠腔积气明显，伴有多发液平，考虑“急性肠胃炎、肠梗阻、休克”。给予胃肠减压、抗感染、抗休克等治疗后腹痛好转，但腹胀症状加重，2013年11月12日出现呼吸急促、尿量减少。血常规示WBC 18.7×109/L，N 0.912，尿素氮18.2 mmol/L，肌酐195μmol/L，为进一步治疗转入我科。既往史：30年前确诊为慢性肾炎，10年前行血液透析，5年前行右肾移植术，术后长期口服抗排异药物，对青霉素及铁剂过敏。
入院查体：体温38.6℃，脉搏124次/min，呼吸31次/min，血压105/78 mm Hg(多巴胺12μg·kg－1·min－1)，神志清楚，精神萎靡，皮肤巩膜无黄染，无皮疹、出血点，颜面浮肿，双肺可闻及大量细湿啰音，腹膨隆，肝脾肋下未及，轻压痛，无反跳痛，莫菲征阴性，肠鸣音消失，无关节红肿、压痛，活动自如，双下肢中度浮肿。
辅助检查：血常规WBC 21.5×109/L，Hb 79 g/L，血小板(Plt)64×109/L，CRP 191 mg/L，白蛋白24 g/L，肌酐279μmol/L，电解质、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、淀粉酶均正常，降钙素原(PCT)12.4 ng/mL，内毒素0.5 EU/mL。血气分析：PO2/FiO2 148 mm Hg。胸部X线片提示双下肺密度影增高，渗出明显，双侧胸腔少量积液。腹部B超提示肝胆胰脾肾正常。
诊断：①肠源性脓毒症，感染性休克，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；②多器官功能障碍综合征(MODS)(循环、呼吸、肾脏、胃肠道)；③急性肠胃炎；④低蛋白血症；⑤贫血；⑥右肾移植术后。
治疗经过与预后：入院后由于患者呼吸急促，血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭、ARDS，给予经鼻气管插管、呼吸机辅助通气，并给予亚胺培南西司他丁钠、甲硝唑加强抗感染，同时给予补充白蛋白、血浆并加强利尿，留置胃管胃肠减压，生大黄胃管注入调节肠道功能，甘油灌肠剂灌肠以及肠外营养支持，提高机体免疫力，稳定内环境，甲基泼尼松龙抗排异，脉波指示剂连续心排出量监测仪(PiCCO)监测血管外肺水。患者入院后持续无尿，当天即给予行连续性血液净化(continous blood purification，CBP)治疗，但病情仍加重，呼吸机参数逐渐升高。入院第2 d气道内吸出较多淡血性液体，将呼吸机参数调整为吸氧浓度100%，呼气末正压(PEEP)10 cm H2O，血气分析提示PO2/FiO2仅102 mm Hg，胸部X线片提示双肺弥漫性渗出改变，较前明显加重。考虑诊断为肠源性脓毒症并发肺毛细血管渗漏综合征，给予加用大剂量乌司他丁(UTI，50万U，q6h)抗炎、减轻肺毛细血管渗漏，并给予大剂量白蛋白快速滴注(20 g/次，q8h)快速提高血浆胶体渗透压，同时加大CBP超滤量，加强肠外营养支持，提高机体免疫力，维持内环境稳定。经治疗48 h后患者气道内淡血性液体减少，入院第5 d患者腹胀症状缓解，有排便、排气，逐步将肠外营养过渡为肠内营养。PiCCO与胸阻抗(TEB)监测结果见表 1。第7 d患者气道内未再吸出淡血性液体，肺部听诊仅少量的湿啰音，呼吸机参数逐步下调，并逐步将UTI和白蛋白的剂量降低。复查胸部X线片较前明显好转，逐步降低呼吸机参数，肺毛细血管渗漏基本控制。入院第10 d予以拔除气管插管，第17 d时患者尿量开始恢复，给予间断行连续肾脏替代疗法(CRRT)治疗，保持出入量平衡。4周后患者肾功能恢复正常，最终痊愈出院。
表1
PiCCO与TEB监测结果
讨论 肠道是人体最大的细菌及内毒素贮存库，这些细菌和毒素在正常情况下并不危害机体健康，但在病理情况下可通过受损的肠黏膜屏障迁移到肠系膜淋巴组织、淋巴液、血液和肠外组织器官，发生肠源性脓毒症甚至感染性休克和多器官功能衰竭，病死率可高达50%以上[1]。根据患者病史及病原学资料来看，其始动因素考虑为胃肠炎、食物中毒等引起患者肠道微生态失衡。肠道微生态破坏后，一方面可致肠道病原微生物粘附、定植能力发生改变；另一方面，由于胃肠炎发生时肠黏膜通透性增加，致使肠道内细菌及产生的肠毒素穿越受损的肠黏膜上皮进入血液和淋巴液中刺激环化酶系统，引起全身炎症介质大量释放，继而产生肠源性感染、休克，本例患者发病之后很快就出现MODS(循环、呼吸、肾脏、胃肠道)，尤其是肺部病情进展很快，出现ARDS，甚至肺毛细血管渗漏综合征。引起毛细血管渗漏综合征的病因有数百种，临床上最常见的为脓毒症[2]，目前尚无有效救治方法。
UTI通过竞争性抑制和非竞争性抑制等多种形式与多种酶的位点结合，能独立抑制多种酶的活性，同时其降解后的低分子量物质均能发挥作用[3]。而UTI治疗ARDS主要通过减少血浆及肺泡细胞中肿瘤坏死因子等多种炎症介质的释放，调节肺血管内皮细胞的功能，改善肺内微循环及组织损伤[4-6]。Nakatani等[7]在体外实验中发现，UTI呈剂量依赖性地抑制细胞外中性粒细胞弹性蛋白酶活性的同时，还抑制其在细胞内的活性和分泌，从而抑制中性粒细胞介导的内皮细胞损伤，大剂量UTI可进一步下调炎症因子水平从而对脓毒症性ARDS起保护作用[8]。而且UTI的不同应用剂量与改善ARDS的发生率的临床疗效呈正相关，表明UTI的临床疗效存在剂量依赖性[9]。陈晓兵等[10]在动物实验应用UTI 10万U/kg的剂量，证实UTI对内毒素所诱导的感染性休克兔肺损伤有明显的保护作用，通过抑制NF-κB信号转导通路抑制TNF-α和IL-6的表达是UTI肺保护作用的重要机制之一，且随着剂量的加大，作用越明显。
ARDS患者急性期是否使用白蛋白始终是临床热点。由于毛细血管渗漏综合征时白蛋白也能渗漏到组织间隙使其胶体渗透压浓度增高，导致更多的水分积聚于此，维持血容量的效果欠佳，因此多数学者不主张毛细血管渗漏综合征扩容时使用白蛋白。国外动物实验和临床应用白蛋白的剂量小，滴速慢，且不追加其他药物，其结论常是病死率更高。而Wilkes等[11]对更多随机对照研究(55项研究3 504例患者)进行的荟萃分析显示采用白蛋白进行液体复苏并不增加病死率，而且白蛋白不会引起全身炎症反应；使用白蛋白已经显示出在休克和复苏后可以调节中性粒细胞和内皮细胞的相互作用，从而减轻肺损伤[12]。Rivers等[13]研究证实补充25%白蛋白有利于改善血浆硫醇依赖性抗氧化剂状态，并且能够抑制多形核白细胞产生氧自由基，被认为是自由基清除剂，能改善ARDS的预后。Martin等[14]发现对于急性肺损伤患者，使用速尿联合白蛋白，比仅使用速尿的患者在24 h的氧合指数有显著改善，提示人血白蛋白提高了肺泡血管的胶体渗透压，减少了血管内容物渗出至肺泡，从而改善了肺泡功能[15-16]。因此，当白蛋白使用剂量和滴注速度超过毛细血管渗漏综合征时胶体外渗量，可将渗至血管外的晶体和胶体回吸收入血管内，然后追加速尿或行CRRT治疗加快水分排出体外，常可起到有益作用[17]。
本例患者病情进展迅速，很快就从气道内吸出较多淡血性液体，呼吸机参数非常高，并且出现了急性肾功能衰竭。我们在控制感染的基础上给予大剂量UTI“堵漏”，大剂量白蛋白快速滴注提高血浆胶体渗透压、将血管外肺水回吸收入血管，CBP治疗将血管内水分排出体外同时清除炎症介质的“三步疗法”取得了明显的效果，患者胸部X线片以及氧合指数明显好转，呼吸机参数明显下调，肺毛细血管渗漏综合征得以控制[18]。
因此，在危重病患者并发肺毛细血管渗漏综合征时，在有效控制原发病的基础上给予大剂量的UTI修复内皮细胞以及大剂量白蛋白快速滴注，并给予速尿或者CBP治疗肺毛细血管渗漏综合征是一种行之有效的方法，值得临床推广。
临床资料 患者女性，40岁。患者于2013年11月10日晚餐食用鱼肉后觉得味道不对，未予重视，餐后2 h出现呕吐胃内容物3次，并解黄色稀水样便5~6次，自服止泻药物后腹泻症状好转，逐渐出现腹痛、腹胀、发热，体温最高39℃，伴有畏寒、寒战，2013年11月11日凌晨于当地医院就诊。当时查体：精神萎靡，腹胀，全腹散在压痛，无反跳痛，心悸、胸闷、四肢湿冷，血压70/47 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，白细胞计数(WBC)12.9×109/L，中性粒细胞百分比(N)0.814，血红蛋白(Hb)89 g/L，C反应蛋白(CRP)65 mg/L，肌酐101μmol/L，淀粉酶、电解质正常。腹部立位X线片提示肠腔积气明显，伴有多发液平，考虑“急性肠胃炎、肠梗阻、休克”。给予胃肠减压、抗感染、抗休克等治疗后腹痛好转，但腹胀症状加重，2013年11月12日出现呼吸急促、尿量减少。血常规示WBC 18.7×109/L，N 0.912，尿素氮18.2 mmol/L，肌酐195μmol/L，为进一步治疗转入我科。既往史：30年前确诊为慢性肾炎，10年前行血液透析，5年前行右肾移植术，术后长期口服抗排异药物，对青霉素及铁剂过敏。
入院查体：体温38.6℃，脉搏124次/min，呼吸31次/min，血压105/78 mm Hg(多巴胺12μg·kg－1·min－1)，神志清楚，精神萎靡，皮肤巩膜无黄染，无皮疹、出血点，颜面浮肿，双肺可闻及大量细湿啰音，腹膨隆，肝脾肋下未及，轻压痛，无反跳痛，莫菲征阴性，肠鸣音消失，无关节红肿、压痛，活动自如，双下肢中度浮肿。
辅助检查：血常规WBC 21.5×109/L，Hb 79 g/L，血小板(Plt)64×109/L，CRP 191 mg/L，白蛋白24 g/L，肌酐279μmol/L，电解质、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、淀粉酶均正常，降钙素原(PCT)12.4 ng/mL，内毒素0.5 EU/mL。血气分析：PO2/FiO2 148 mm Hg。胸部X线片提示双下肺密度影增高，渗出明显，双侧胸腔少量积液。腹部B超提示肝胆胰脾肾正常。
诊断：①肠源性脓毒症，感染性休克，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；②多器官功能障碍综合征(MODS)(循环、呼吸、肾脏、胃肠道)；③急性肠胃炎；④低蛋白血症；⑤贫血；⑥右肾移植术后。
治疗经过与预后：入院后由于患者呼吸急促，血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭、ARDS，给予经鼻气管插管、呼吸机辅助通气，并给予亚胺培南西司他丁钠、甲硝唑加强抗感染，同时给予补充白蛋白、血浆并加强利尿，留置胃管胃肠减压，生大黄胃管注入调节肠道功能，甘油灌肠剂灌肠以及肠外营养支持，提高机体免疫力，稳定内环境，甲基泼尼松龙抗排异，脉波指示剂连续心排出量监测仪(PiCCO)监测血管外肺水。患者入院后持续无尿，当天即给予行连续性血液净化(continous blood purification，CBP)治疗，但病情仍加重，呼吸机参数逐渐升高。入院第2 d气道内吸出较多淡血性液体，将呼吸机参数调整为吸氧浓度100%，呼气末正压(PEEP)10 cm H2O，血气分析提示PO2/FiO2仅102 mm Hg，胸部X线片提示双肺弥漫性渗出改变，较前明显加重。考虑诊断为肠源性脓毒症并发肺毛细血管渗漏综合征，给予加用大剂量乌司他丁(UTI，50万U，q6h)抗炎、减轻肺毛细血管渗漏，并给予大剂量白蛋白快速滴注(20 g/次，q8h)快速提高血浆胶体渗透压，同时加大CBP超滤量，加强肠外营养支持，提高机体免疫力，维持内环境稳定。经治疗48 h后患者气道内淡血性液体减少，入院第5 d患者腹胀症状缓解，有排便、排气，逐步将肠外营养过渡为肠内营养。PiCCO与胸阻抗(TEB)监测结果见表 1。第7 d患者气道内未再吸出淡血性液体，肺部听诊仅少量的湿啰音，呼吸机参数逐步下调，并逐步将UTI和白蛋白的剂量降低。复查胸部X线片较前明显好转，逐步降低呼吸机参数，肺毛细血管渗漏基本控制。入院第10 d予以拔除气管插管，第17 d时患者尿量开始恢复，给予间断行连续肾脏替代疗法(CRRT)治疗，保持出入量平衡。4周后患者肾功能恢复正常，最终痊愈出院。
表1
PiCCO与TEB监测结果
讨论 肠道是人体最大的细菌及内毒素贮存库，这些细菌和毒素在正常情况下并不危害机体健康，但在病理情况下可通过受损的肠黏膜屏障迁移到肠系膜淋巴组织、淋巴液、血液和肠外组织器官，发生肠源性脓毒症甚至感染性休克和多器官功能衰竭，病死率可高达50%以上[1]。根据患者病史及病原学资料来看，其始动因素考虑为胃肠炎、食物中毒等引起患者肠道微生态失衡。肠道微生态破坏后，一方面可致肠道病原微生物粘附、定植能力发生改变；另一方面，由于胃肠炎发生时肠黏膜通透性增加，致使肠道内细菌及产生的肠毒素穿越受损的肠黏膜上皮进入血液和淋巴液中刺激环化酶系统，引起全身炎症介质大量释放，继而产生肠源性感染、休克，本例患者发病之后很快就出现MODS(循环、呼吸、肾脏、胃肠道)，尤其是肺部病情进展很快，出现ARDS，甚至肺毛细血管渗漏综合征。引起毛细血管渗漏综合征的病因有数百种，临床上最常见的为脓毒症[2]，目前尚无有效救治方法。
UTI通过竞争性抑制和非竞争性抑制等多种形式与多种酶的位点结合，能独立抑制多种酶的活性，同时其降解后的低分子量物质均能发挥作用[3]。而UTI治疗ARDS主要通过减少血浆及肺泡细胞中肿瘤坏死因子等多种炎症介质的释放，调节肺血管内皮细胞的功能，改善肺内微循环及组织损伤[4-6]。Nakatani等[7]在体外实验中发现，UTI呈剂量依赖性地抑制细胞外中性粒细胞弹性蛋白酶活性的同时，还抑制其在细胞内的活性和分泌，从而抑制中性粒细胞介导的内皮细胞损伤，大剂量UTI可进一步下调炎症因子水平从而对脓毒症性ARDS起保护作用[8]。而且UTI的不同应用剂量与改善ARDS的发生率的临床疗效呈正相关，表明UTI的临床疗效存在剂量依赖性[9]。陈晓兵等[10]在动物实验应用UTI 10万U/kg的剂量，证实UTI对内毒素所诱导的感染性休克兔肺损伤有明显的保护作用，通过抑制NF-κB信号转导通路抑制TNF-α和IL-6的表达是UTI肺保护作用的重要机制之一，且随着剂量的加大，作用越明显。
ARDS患者急性期是否使用白蛋白始终是临床热点。由于毛细血管渗漏综合征时白蛋白也能渗漏到组织间隙使其胶体渗透压浓度增高，导致更多的水分积聚于此，维持血容量的效果欠佳，因此多数学者不主张毛细血管渗漏综合征扩容时使用白蛋白。国外动物实验和临床应用白蛋白的剂量小，滴速慢，且不追加其他药物，其结论常是病死率更高。而Wilkes等[11]对更多随机对照研究(55项研究3 504例患者)进行的荟萃分析显示采用白蛋白进行液体复苏并不增加病死率，而且白蛋白不会引起全身炎症反应；使用白蛋白已经显示出在休克和复苏后可以调节中性粒细胞和内皮细胞的相互作用，从而减轻肺损伤[12]。Rivers等[13]研究证实补充25%白蛋白有利于改善血浆硫醇依赖性抗氧化剂状态，并且能够抑制多形核白细胞产生氧自由基，被认为是自由基清除剂，能改善ARDS的预后。Martin等[14]发现对于急性肺损伤患者，使用速尿联合白蛋白，比仅使用速尿的患者在24 h的氧合指数有显著改善，提示人血白蛋白提高了肺泡血管的胶体渗透压，减少了血管内容物渗出至肺泡，从而改善了肺泡功能[15-16]。因此，当白蛋白使用剂量和滴注速度超过毛细血管渗漏综合征时胶体外渗量，可将渗至血管外的晶体和胶体回吸收入血管内，然后追加速尿或行CRRT治疗加快水分排出体外，常可起到有益作用[17]。
本例患者病情进展迅速，很快就从气道内吸出较多淡血性液体，呼吸机参数非常高，并且出现了急性肾功能衰竭。我们在控制感染的基础上给予大剂量UTI“堵漏”，大剂量白蛋白快速滴注提高血浆胶体渗透压、将血管外肺水回吸收入血管，CBP治疗将血管内水分排出体外同时清除炎症介质的“三步疗法”取得了明显的效果，患者胸部X线片以及氧合指数明显好转，呼吸机参数明显下调，肺毛细血管渗漏综合征得以控制[18]。
因此，在危重病患者并发肺毛细血管渗漏综合征时，在有效控制原发病的基础上给予大剂量的UTI修复内皮细胞以及大剂量白蛋白快速滴注，并给予速尿或者CBP治疗肺毛细血管渗漏综合征是一种行之有效的方法，值得临床推广。
