引用本文： 李林蔚, 杜晶, 邓燕, 祖萍, 何太灵, 袁玉茹, 梁斌苗. 类风湿关节炎合并间质性肺疾病的临床特点. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(2): 165-167. doi: 10.7507/1671-6205.2015042 复制
类风湿关节炎(RA)是一种自身免疫性系统性疾病，临床上以慢性、进行性关节侵蚀破坏为主。近50% RA 可累及关节外脏器，其中肺部是最常见的受累器官之一，表现为胸膜炎、间质性肺疾病(ILD)、类风湿结节等[1]。在各种肺部并发症中，ILD是最严重的，其起病隐匿，可发生在关节炎出现之前，也可发生在关节炎的中晚期，一般难以早期发现[2]。本研究拟通过对RA是否合并ILD的资料进行分析，探讨RA-ILD患者的临床特点以及RA与ILD之间的相互关系，以便对RA-ILD进行早期识别。
对象与方法
一 对象
收集2011年5月至2014年11月期间在四川大学华西医院风湿免疫科住院的RA患者。所有RA患者诊断均符合1987年美国风湿病学会(ACR)修订的RA诊断标准[3]。
二 方法
1.一般资料收集：收集所有RA患者的临床资料及实验室数据，包括性别、年龄、病程、关节肿胀数、关节压痛数、血沉(ESR)、类风湿因子(RF)、免疫球蛋白G(IgG)、补体(C3、C4)、抗环瓜氨酸肽 (ACCP)、抗角蛋白抗体(AKA)、抗核抗体(ANA)、抗干燥综合征抗体(SSA)、白细胞介素6(IL-6)、癌胚抗原 (CEA)、糖蛋白抗原15-3(CA15-3)、糖蛋白抗原12-5 (CA125)以及糖蛋白抗原19-9(CA19-9)水平。
2.高分辨CT(HRCT)：所有患者在住院期间均完成胸部HRCT检查，并有两位医师独立进行阅片。若HRCT中出现特征性的表现，如网状影、斑片状影、索条影及胸膜增厚，或磨玻璃影、蜂窝状影、小叶间隔增厚等改变，在排除临床感染后即可诊断为ILD[4]。
3.肺功能测定：采用Master Screen肺功能测定仪(德国Jaeger公司)测定每位患者的最大呼气流量-容积曲线、肺容量和弥散功能，记录肺功能指标，包括：肺活量(VC)、肺总量(TLC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FVC)、深吸气量(IC)和肺一氧化碳弥散量(DLCO)。各数据均以实测值/预计值%表示。
三 统计学处理
所有数据分析均采用SPSS 16.0统计学软件进行。计量资料以
结果
一 一般情况
59例患者中，男33例，女26例，平均年龄60岁。根据临床症状和HRCT结果，RA患者被分为两组：RA-ILD患者25例，占42.3%；未合并ILD的患者34例，占57.6%。
二 两者患者相关项目的比较
两组患者的性别、年龄、病程、关节肿胀数、关节压痛数、ESR、CRP、ACCP、IgG、C3、C4、ANA、抗SSA、AKA、CEA、CA19-9、IL-6和肺功能指标包括VC、TLC、FEV1和FEV1/FVC均无差异。在RA-ILD患者组中，RF与肿瘤标志物CA15-3与CA125明显增高，而肺功能指标包括IC和DLCO明显低于RA无ILD患者(P<0.05)。结果见表 1。
表1
RA-ILD组与RA无ILD组临床资料及实验室指标比较
三 相关性分析
为探讨RA与ILD之间的关系，在单变量Logistic回归分析中有意义的因素(P<0.2)纳入多变量Logistic回归分析。结果显示，增高的CA15-3 和降低的DLCO可能是RA合并ILD的危险因素。结果见表 2。
表2
RA合并ILD的Logistic回归分析
讨论
ILD是最常见的RA肺外表现之一，目前诊断RA-ILD的金标准是肺活检。由于RA-ILD患者在较长时间内保持稳定，且多数RA-ILD患者病理类型为非特异性间质性肺炎，在HRCT具有典型的改变，所以目前专家不建议常规行肺活检，认为如有典型的症状和HRCT改变即可确诊为RA-ILD[5]。但是，多数RA-ILD患者早期临床症状不明显，大部分RA-ILD起病隐匿，疾病进展缓慢，约70%的RA在关节炎发作5年后才出现干咳和进行性呼吸困难等症状，直到疾病晚期才会出现杵状指及双下肺Velcro啰音等典型临床表现。所以RA早期患者，临床医师不会常规要求进行HRCT检查，以至错过了早期诊断和治疗的最佳时期。本研究发现，RA合并ILD的发生率高达42.3%，但很多患者呼吸症状不明显，提示对于RA患者需早期进行筛查以便及时发现肺部并发症。
既往研究发现，RF是抗IgG分子Fc片段上抗原决定簇的特异抗体，能与自身IgG分子稳定结合形成免疫复合物，沉积于血管壁，通过经典途径激活补体引起坏死性血管炎。高滴度的RF可能增加了靶器官的损伤，导致ILD的发生[6]。在RA中，RF滴度高时易出现ILD，与是否存在呼吸系统症状无关[7]。本研究发现，RA-ILD组患者中RF浓度明显高于RA无ILD组。既往研究也证实，RF阳性是导致RA-ILD的危险因素，即使是在RA病程早期，RF滴度高的患者更容易合并ILD[8]。尽管ACCP已被列入RA的诊断标准中，而且ACCP用于诊断RA具有高度的敏感性和特异性[9-10]。但是，本研究发现，ACCP在两组患者之间无差异。既往研究也证实，ACCP与RA-ILD和支气管病变的发生并无相关性，ACCP水平在RA-ILD和RA无ILD患者之间无显著差异[11-12]。
除了RF、ACCP等常规的血清学指标外，近年来肿瘤标志物在RA-ILD中的作用受到了一定的关注[13]。肿瘤标志物主要是指癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质。这些物质在炎症损伤过程也能产生，但是它们产生的机制目前还不十分清楚，可能由增生的肺泡上皮细胞分泌入血。本研究中，RA-ILD患者的CA125和CA15-3表达水平普遍升高，而且增高的CA15-3可能是RA合并ILD的危险因素之一。既往对多肌炎/皮肌炎合并ILD患者的研究证实，其血清CEA和CA15-3水平明显升高[14]。尽管不同的结缔组织疾病累及肺间质的病理生理机制可能有所不同，但是肿瘤标志物CA125、CA15-3和CEA，尤其是CA15-3可作为是否合并ILD的观察指标之一。
目前，主要依据患者临床症状和胸部HRCT结果对其是否合并ILD做出判断，而且对于肺纤维化程度的评估，HRCT不失为一种准确的、全面的方法。但是，某些间质性病变仅仅是微小的肺泡炎症或者浸润，并未出现典型的磨玻璃样改变，以至在HRCT上未能明显表现出来。既往研究也发现，在有呼吸系统症状或肺功能损害的疑似RA患者中，HRCT与肺活检结果并无相关性，而且HRCT未能对确诊的RA患者的疾病进展进行预测[15]。本研究发现，RA-ILD组患者肺容量和弥散功能指标降低，其中弥散功能降低尤为明显，而且降低的DLCO可能是RA合并ILD的危险因素之一。在RA-ILD患者中，通气血流比例失调、弥散距离增加以及肺毛细血管床和血流量的减少等原因导致弥散功能减退。DLCO下降是肺间质病变早期最常见的病理生理变化，在一定程度上可以反映RA-ILD肺部损害的严重程度。既往研究显示，DLCO<54%预计值是反映肺泡炎进展的指标之一，敏感性和特异性都很高[16]。HRCT可以了解RA-ILD病变的结构改变，而肺功能测定尤其是降低的DLCO可以对RA-ILD的发生进行早期预测。
综上所述，在RA患者中，ILD发生率明显增高。RA-ILD患者的肿瘤标志物和肺功能指标出现典型的改变，而且增高的CA15-3和降低的DLCO与RA-ILD的发生相关，可能是RA合并ILD的危险因素，这些有助于临床医生能对RA-ILD提高认识，以便早期监测早期干预。
类风湿关节炎(RA)是一种自身免疫性系统性疾病，临床上以慢性、进行性关节侵蚀破坏为主。近50% RA 可累及关节外脏器，其中肺部是最常见的受累器官之一，表现为胸膜炎、间质性肺疾病(ILD)、类风湿结节等[1]。在各种肺部并发症中，ILD是最严重的，其起病隐匿，可发生在关节炎出现之前，也可发生在关节炎的中晚期，一般难以早期发现[2]。本研究拟通过对RA是否合并ILD的资料进行分析，探讨RA-ILD患者的临床特点以及RA与ILD之间的相互关系，以便对RA-ILD进行早期识别。
对象与方法
一 对象
收集2011年5月至2014年11月期间在四川大学华西医院风湿免疫科住院的RA患者。所有RA患者诊断均符合1987年美国风湿病学会(ACR)修订的RA诊断标准[3]。
二 方法
1.一般资料收集：收集所有RA患者的临床资料及实验室数据，包括性别、年龄、病程、关节肿胀数、关节压痛数、血沉(ESR)、类风湿因子(RF)、免疫球蛋白G(IgG)、补体(C3、C4)、抗环瓜氨酸肽 (ACCP)、抗角蛋白抗体(AKA)、抗核抗体(ANA)、抗干燥综合征抗体(SSA)、白细胞介素6(IL-6)、癌胚抗原 (CEA)、糖蛋白抗原15-3(CA15-3)、糖蛋白抗原12-5 (CA125)以及糖蛋白抗原19-9(CA19-9)水平。
2.高分辨CT(HRCT)：所有患者在住院期间均完成胸部HRCT检查，并有两位医师独立进行阅片。若HRCT中出现特征性的表现，如网状影、斑片状影、索条影及胸膜增厚，或磨玻璃影、蜂窝状影、小叶间隔增厚等改变，在排除临床感染后即可诊断为ILD[4]。
3.肺功能测定：采用Master Screen肺功能测定仪(德国Jaeger公司)测定每位患者的最大呼气流量-容积曲线、肺容量和弥散功能，记录肺功能指标，包括：肺活量(VC)、肺总量(TLC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FVC)、深吸气量(IC)和肺一氧化碳弥散量(DLCO)。各数据均以实测值/预计值%表示。
三 统计学处理
所有数据分析均采用SPSS 16.0统计学软件进行。计量资料以
结果
一 一般情况
59例患者中，男33例，女26例，平均年龄60岁。根据临床症状和HRCT结果，RA患者被分为两组：RA-ILD患者25例，占42.3%；未合并ILD的患者34例，占57.6%。
二 两者患者相关项目的比较
两组患者的性别、年龄、病程、关节肿胀数、关节压痛数、ESR、CRP、ACCP、IgG、C3、C4、ANA、抗SSA、AKA、CEA、CA19-9、IL-6和肺功能指标包括VC、TLC、FEV1和FEV1/FVC均无差异。在RA-ILD患者组中，RF与肿瘤标志物CA15-3与CA125明显增高，而肺功能指标包括IC和DLCO明显低于RA无ILD患者(P<0.05)。结果见表 1。
表1
RA-ILD组与RA无ILD组临床资料及实验室指标比较
三 相关性分析
为探讨RA与ILD之间的关系，在单变量Logistic回归分析中有意义的因素(P<0.2)纳入多变量Logistic回归分析。结果显示，增高的CA15-3 和降低的DLCO可能是RA合并ILD的危险因素。结果见表 2。
表2
RA合并ILD的Logistic回归分析
讨论
ILD是最常见的RA肺外表现之一，目前诊断RA-ILD的金标准是肺活检。由于RA-ILD患者在较长时间内保持稳定，且多数RA-ILD患者病理类型为非特异性间质性肺炎，在HRCT具有典型的改变，所以目前专家不建议常规行肺活检，认为如有典型的症状和HRCT改变即可确诊为RA-ILD[5]。但是，多数RA-ILD患者早期临床症状不明显，大部分RA-ILD起病隐匿，疾病进展缓慢，约70%的RA在关节炎发作5年后才出现干咳和进行性呼吸困难等症状，直到疾病晚期才会出现杵状指及双下肺Velcro啰音等典型临床表现。所以RA早期患者，临床医师不会常规要求进行HRCT检查，以至错过了早期诊断和治疗的最佳时期。本研究发现，RA合并ILD的发生率高达42.3%，但很多患者呼吸症状不明显，提示对于RA患者需早期进行筛查以便及时发现肺部并发症。
既往研究发现，RF是抗IgG分子Fc片段上抗原决定簇的特异抗体，能与自身IgG分子稳定结合形成免疫复合物，沉积于血管壁，通过经典途径激活补体引起坏死性血管炎。高滴度的RF可能增加了靶器官的损伤，导致ILD的发生[6]。在RA中，RF滴度高时易出现ILD，与是否存在呼吸系统症状无关[7]。本研究发现，RA-ILD组患者中RF浓度明显高于RA无ILD组。既往研究也证实，RF阳性是导致RA-ILD的危险因素，即使是在RA病程早期，RF滴度高的患者更容易合并ILD[8]。尽管ACCP已被列入RA的诊断标准中，而且ACCP用于诊断RA具有高度的敏感性和特异性[9-10]。但是，本研究发现，ACCP在两组患者之间无差异。既往研究也证实，ACCP与RA-ILD和支气管病变的发生并无相关性，ACCP水平在RA-ILD和RA无ILD患者之间无显著差异[11-12]。
除了RF、ACCP等常规的血清学指标外，近年来肿瘤标志物在RA-ILD中的作用受到了一定的关注[13]。肿瘤标志物主要是指癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质。这些物质在炎症损伤过程也能产生，但是它们产生的机制目前还不十分清楚，可能由增生的肺泡上皮细胞分泌入血。本研究中，RA-ILD患者的CA125和CA15-3表达水平普遍升高，而且增高的CA15-3可能是RA合并ILD的危险因素之一。既往对多肌炎/皮肌炎合并ILD患者的研究证实，其血清CEA和CA15-3水平明显升高[14]。尽管不同的结缔组织疾病累及肺间质的病理生理机制可能有所不同，但是肿瘤标志物CA125、CA15-3和CEA，尤其是CA15-3可作为是否合并ILD的观察指标之一。
目前，主要依据患者临床症状和胸部HRCT结果对其是否合并ILD做出判断，而且对于肺纤维化程度的评估，HRCT不失为一种准确的、全面的方法。但是，某些间质性病变仅仅是微小的肺泡炎症或者浸润，并未出现典型的磨玻璃样改变，以至在HRCT上未能明显表现出来。既往研究也发现，在有呼吸系统症状或肺功能损害的疑似RA患者中，HRCT与肺活检结果并无相关性，而且HRCT未能对确诊的RA患者的疾病进展进行预测[15]。本研究发现，RA-ILD组患者肺容量和弥散功能指标降低，其中弥散功能降低尤为明显，而且降低的DLCO可能是RA合并ILD的危险因素之一。在RA-ILD患者中，通气血流比例失调、弥散距离增加以及肺毛细血管床和血流量的减少等原因导致弥散功能减退。DLCO下降是肺间质病变早期最常见的病理生理变化，在一定程度上可以反映RA-ILD肺部损害的严重程度。既往研究显示，DLCO<54%预计值是反映肺泡炎进展的指标之一，敏感性和特异性都很高[16]。HRCT可以了解RA-ILD病变的结构改变，而肺功能测定尤其是降低的DLCO可以对RA-ILD的发生进行早期预测。
综上所述，在RA患者中，ILD发生率明显增高。RA-ILD患者的肿瘤标志物和肺功能指标出现典型的改变，而且增高的CA15-3和降低的DLCO与RA-ILD的发生相关，可能是RA合并ILD的危险因素，这些有助于临床医生能对RA-ILD提高认识，以便早期监测早期干预。
