引用本文： 喻淑慧, 李园园, 胡克. 去肾交感神经术治疗顽固性高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停的研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(3): 317-320. doi: 10.7507/1671-6205.2015079 复制
随着人口数量增长以及老龄化的加剧，高血压已成为全球严重威胁人类健康的最常见的慢性疾病，是多种心血管病、慢性肾损害及脑卒中等疾病的重要危险因素。顽固性高血压是指在改善生活方式的基础上，合理联合应用3种不同机制的足量降压药物(含利尿剂)后，血压仍在目标值以上，或至少服用4种降压药物才能使血压达标[1]。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是影响顽固性高血压发生发展的重要因素之一，主要通过激活交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)导致全身内皮功能障碍和慢性炎症反应，加重机体水钠潴留，最终导致血压升高[2]。OSA患者多伴随高血压、糖耐量异常、血脂紊乱及中心性肥胖等心血管危险因素。经皮导管射频消融去肾交感神经术(RDN)通过阻断神经-体液调节机制，减少去甲肾上腺素的释放，在显著降低患者血压的同时，葡萄糖代谢及睡眠呼吸暂停严重程度也得到改善[3]。RDN不失为一种顽固性高血压合并OSA患者潜在的治疗方法，尤其是合并其他代谢综合征的患者。
一 顽固性高血压合并OSA的流行病学
OSA与顽固性高血压有密切的联系。与无睡眠呼吸障碍的患者对比，OSA患者睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)波动在0~4.9次/h、5~14.9次/h和>15次/h时，其发生顽固性高血压的风险比分别为1.42、2.03和2.89，可见AHI轻微变化都可显著增加顽固性高血压的患病风险[4]。我国OSA人群的高血压患病率为56.2%，主要人群集中在中老年男性和绝经后妇女，其中男女比例为10∶1[5-6]。国外有研究报道，超过80%的OSA患者合并高血压，而30%～50%的高血压患者同时伴有OSA，肥胖和OSA均为顽固性高血压发展的独立危险因素，而这部分患者多被漏诊而贻误治疗[7]。
二 顽固性高血压合并OSA的血压特点
顽固性高血压合并OSA患者的血压失去昼夜节律变化，表现为反复发作的一过性夜间及晨起血压升高，24 h动态血压监测曲线呈“非杓型改变”[5]。这可能与夜间反复发生低氧血症，导致机体副交感神经传导冲动减弱和交感神经传导冲动增强有关，血压峰值的产生一般发生在呼吸暂停事件的末期和微觉醒刚恢复通气时。机体心、脑、肾等重要靶器官长时间处于压力负荷状态，导致神经体液调节紊乱，增加血管外周阻力及心血管事件发生的风险。
三 顽固性高血压合并OSA的发病机制
交感神经活性是串联顽固性高血压与OSA之间的纽带[5]。顽固性高血压患者交感神经的过度兴奋，导致咽壁厚度增加以及咽部周围积液聚集，加重上气道阻塞，最终导致OSA的发生[8]。OSA患者夜间频繁发作的呼吸暂停和低通气引起一系列神经体液调节、压力反射机制的变化。一方面，可刺激外周化学感受器，兴奋交感神经，使儿茶酚胺、肾素、醛固酮、内皮素、活性氧等物质分泌增加，一氧化氮生成和分泌减少，血管平滑肌重构和肥厚；另一方面，由于OSA患者上呼吸道阻塞，用力吸气时，胸腔内负压增大，静脉回流增多，导致右心室舒张末期容积增大，右心室前负荷增大，机体产生相应的适应性调节[9]。当这种调节机制超越机体代偿能力时，机体外周及压力感受器敏感性受损，感受器调定点重新设定在一个较高水平，最终导致血压升高。
此外，交感神经兴奋还可减少肾血流量，收缩肾小动脉血管，激活RAAS系统，导致机体水钠潴留。其中血管紧张素Ⅱ是强烈的缩血管活性物质，作用于全身微血管平滑肌，外周血管阻力上升；作用于脑内后缘区使交感缩血管紧张活动增强，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增加，最终导致血压升高[10]。有一项研究显示血浆醛固酮水平与OSA的严重程度呈正相关，醛固酮竞争性抑制剂螺内酯可以降低AHI[11]。
四 RDN
早在上世纪40年代发现腰、腹交感神经节切除术治疗顽固性高血压疗效确切，但围手术期的高并发症率和死亡率严重影响了该手术方式在临床上的大力推广。而现代降压药物疗效有限且须终身服药，患者依从性较差，也影响高血压患者的平稳降压。近年来RDN为顽固性高血压患者的治疗带来了福音。国内外学者通过大量调查发现肾交感神经系统，特别是最靠近肾动脉壁的传出和传入神经，对于诱发和保持系统性高血压起着决定性作用。早期大量动物实验研究显示，切除肾交感神经可以阻止或延缓高血压的进展，临床上阻断交感神经和RAAS系统后，高血压患者血压明显降低[12]。肾交感神经活性在高血压、心力衰竭及慢性肾脏病的发生发展中起关键作用。RDN主要通过肾动脉的射频导管透过肾动脉的内、中膜选择性释放能量，毁坏外膜的肾交感神经纤维，切断双侧肾交感神经支配而不影响腹腔内其他脏器、下肢等神经支配，疗效显著，手术和恢复时间非常短，不良事件发生率低[13]。
近年来国外陆续开展了几项关于RDN治疗顽固性高血压的Symplicity临床试验。最早Symplicity HTN-1是一项非随机对照试验，5个临床中心纳入45个病例，83%患者的血压在1、3、6、9及12个月平均分别改变-14/-10、-21/10、-22/-11、-24/-11和-27/-17 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，只有13%无反应，总体降压效果显著，术后1例出现消融导管相关性肾动脉夹层，3例出现肾假性动脉瘤，无显著不良反应[14]。Symplicity HTN-2属随机、对照、非盲法临床试验，选取24个临床中心共纳入106例患者，其中RDN组52例，术后12个月RDN组与对照组血压平均下降32/17 mm Hg，发现心动过缓和肾假性动脉瘤各1例，这一研究结果进一步支持HTN-1试验RDN降低顽固性高血压这一结论[15]。在Symplicity HTN-1为期2年的随访中共纳入153例顽固性高血压，其中31%合并糖尿病，22%合并冠状动脉疾病，结果显示RDN手术后1、3、6、12、18和24个月血压分别降低20/10、24/11、25/11、23/11、26/14和32/14 mm Hg[16]。 在Symplicity HTN-1为期36个月的随访中，88例患者收缩压(SBP)和舒张压(DBP)分别下降(-32.0 mm Hg，95%CI-35.0～-28.2)和(-14.4 mm Hg，95%CI-14.9～-11.9)。患者SBP在1、6、12、24和36个月分别降低69%、81%、85%、83%和93%，术后只有1例出现肾动脉狭窄需要植入支架[17]。在Symplicity HTN-2为期36个月的随访中，患者SBP及DBP分别下降(-33 mm Hg，95% CI-40～-25，P<0.01)和(-14 mm Hg，95% CI-17～-10，P<0.01)，术后出现2例急性肾功能衰竭和3例死亡[18]。随着术后随访时间的延长，RDN手术对顽固性高血压患者显示了降压的持续性，无显著不良反应。
Symplicity HTN-3采用随机、双盲、双模拟、多中心对照及假手术临床实验，设计科学严谨[19]。其中535例患者按2∶1随机纳入RDN组及假手术组，第6个月RDN组诊室SBP的基线水平下降14.1 mm Hg，与对照组下降11.7 mm Hg对比，两组间的SBP差异无统计学意义(P=0.26)。24 h动态血压监测平均值下降6.8 mm Hg。主要不良事件发生率，RDN组为1.4%，假手术组为0.6%，二组比较差异却无统计学意义(P=0.67)。
值得一提，同年全球Symplicity注册研究对1 000例顽固性高血压患者行RDN治疗，751例患者随访6个月，治疗后SBP与基线相比平均下降11.9 mm Hg，基线SBP≥160 mm Hg的患者，SBP平均下降19.8 mm Hg[20]。6个月动态血压监测结果示404例患者血压较基线平均下降7.9 mm Hg，基线SBP≥160 mm Hg的患者SBP平均下降9.2 mm Hg，且基线血压越高者，治疗后血压下降越明显。
五 RDN对睡眠呼吸参数及糖耐量的影响
Symplicity HTN-1、2研究均报道RDN对顽固性高血压患者SBP及DBP降压效果显著，但Symplicity HTN-3却是阴性结果，而且3项研究均未对合并OSA的顽固性高血压患者的睡眠呼吸参数进行评估，也未探讨RDN对OSA患者严重程度的影响。
Witkowski等[3]对10例接受RDN的顽固性高血压合并睡眠呼吸暂停(SAS)患者进行随访，其中8例为OSA患者，2例为混合性SAS患者。术后6个月患者血压平均下降34/13 mm Hg，餐后2 h血糖(均值：7.0比6.4 mmol/L，P=0.05)，糖化血红蛋白(均值：6.1%比5.6%，P<0.05)，AHI(均值：16.3比4.5次/h，P=0.059)，氧减指数ODI(均值：13.0比8.7，P=0.11)，ESS嗜睡评分量表(均值：9比7，P<0.05)。在体质指数(BMI)未发生显著变化时，RDN手术后患者在OSA严重程度降低、血压下降的同时，糖耐量异常也有一定程度改善。但该研究属于小样本、非随机对照实验，结论可能存在一定的临床异质性及偏倚。
一项荟萃分析纳入5项临床试验共49例患者，4项关于RDN手术前、后对AHI指数的影响，1项关于RDN和持续气道正压通气(CPAP)治疗效果的对比研究。结果显示，RDN手术后6个月患者AHI下降显著(-9.61，95% CI-15.43～3.79，P=0.001)，其中3项研究显示仅平均SBP明显改善(-14.72 mm Hg，95% CI-25.06~4.38)，仅1项研究报道术后6个月ODI及ESS评分有改善[21]。
目前国内仅有1项小样本单中心研究比较了RDN与经鼻持续气道正压通气(nCPAP)治疗顽固性高血压合并OSA患者30 d后的疗效[22]。结果显示，RDN组及CPAP组治疗30 d后夜间AHI及睡眠期间SpO2低于90%时间占总睡眠时间的百分比均降低，但RDN组平均SpO2增高，但最低SpO2变化不明显；而CPAP组平均SpO2和最低SpO2均显著增高。该研究认为CPAP及RDN均能改善睡眠参数，但CPAP疗效优于RDN。
六 RDN治疗顽固性高血压合并OSA及影响血糖的作用机制
CPAP是中、重度OSA患者治疗首选，主要通过给予一定程度气道正压，防止气道塌陷，增加肺的功能残气量，改善肺顺应性；同时增加上气道肌张力，阻止睡眠时上气道塌陷，减轻慢性间歇低氧对血管内皮功能损害，减少高血压的发生。有资料显示，严重OSA患者存在夜间腿部液体向颈部转移，增加颈围直径，CPAP可显著减弱这一变化[23]。
RDN对于OSA严重程度的改善主要通过降低中枢交感神经张力，减少盐离子亲和力和液体潴留，降低咽部组织液体积聚，从而减少阻塞性事件的发生。此外，RDN还可能提高血管顺应性，减轻机体从卧位到直立咽部组织中毛细血管丛压力变化，在改善OSA的同时，改善动态血压变化更显著，且有统计学意义[24]。肾传出神经活性影响肾血管阻力，提高肾素释放，调节水钠排泄。有研究报道高钠饮食可激活肾传出神经介导的动脉压力感受器，抑制水钠潴留，维持机体水钠平衡。值得一提的是，患者血压下降本身可能有助于减轻OSA的发生，也可能通过诱导压力感受器调节失活或直接减弱化学感受器反射性调节效应。RDN对于血糖的影响归因于OSA的改善，这可能与通过降低交感神经活性或其他机制有关，其作用机制尚不明确，可能与降低血压的同时，增加胰岛素的敏感性有关[3]。血管α-肾上腺素能受体下调及骨骼肌血流重新分布，降低RAAS活性，改善早期胰岛素抵抗，增强胰岛素对非酯化脂肪酸的降解和葡萄糖的转运，抑制胰高血糖素分泌，减少糖异生途径，最终降低血糖水平[25]。RDN可减弱胰岛素抵抗，改善葡萄糖代谢，降低患者血压，减少高危患者心血管事件的发生率和死亡率。
七 总结
Symplicity HTN-1、2属于小样本随机前瞻性试验，结果示RDN患者术后1年内血压下降明显，SBP降低至少10 mm Hg且无明显不良反应，因此RDN被广大顽固性高血压患者所接受[14-15]。但该设计方案仅仅将治疗结果与患者的基线水平做对比，且缺少对照组的结果，未完全遵循盲法，导致结果发生偏倚，其中不容忽视的安慰剂效应[26]、霍桑效应[26]和趋均数回归效应[27]也起到至关重要的作用，这些因素可能造成RDN治疗顽固性高血压有效的假象。Symplicity HTN-3研究阴性结果可能与手术医生操作经验不足，每次只能对一个部位进行消融，手术时间长有关；而且对于肾动脉迂曲的患者，要透过肾动脉中内膜选择性消融外膜交感神经纤维，技术上确认360°射频消融去神经化完全较难，且初始射频消融后肾交感神经系统再生也无法确定[19]。或许我们能够通过测量24 h儿茶酚胺代谢产物、去甲肾上腺素溢出率以及直接测量肌肉内交感神经放电频率来评估肾交感神经活性，从而判断是否完全消融成功。RDN只是阻断肾交感神经的支配，但对引起血压升高的其他机制无改善，因此仅适用与肾交感神经过度兴奋引起的顽固性高血压。全球Symplicity注册研究[20]属一项前瞻性、多中心注册研究，研究显示与基线相比RND显著降低患者的诊室血压和动态血压。与同年美国ACC科学会议上公布的两项关于RDN相关性研究结论存在冲突，上述差异可能是因为两个研究的降压治疗剂量和纳入人群不同所致，且全球Symplicity注册研究没有假手术对照组，无法对可能的安慰剂效应做出评估。
目前国内外对于RDN治疗顽固性高血压合并OSA的临床研究较少，大多数只停留在RDN治疗前后患者诊室及动态血压变化的层面上。Witkowski等[3]最早提出了RDN可治疗顽固性高血压合并睡眠呼吸障碍，认为对合并糖耐量异常等代谢综合征的患者疗效显著，但只纳入10例睡眠障碍患者，样本量少，还需进一步实施大规模随机、对照性的临床试验来证实。国内研究评价了RDN与CPAP对高血压合并OSA患者的疗效，显示治疗后患者睡眠呼吸参数和血压均得到不同程度改善，但CPAP对夜间AHI、SpO2 的改善更显著，而RDN对血压改善更显著[22]。因此，RDN与CPAP联合治疗合并高血压的OSA时可能具有互补性，临床医师可以根据患者的需求选择联合治疗方案。
八 展望
随着全球肥胖流行和OSA的公共卫生负担增长，RDN在降低顽固性高血压患者血压的同时，对OSA、糖耐量异常及胰岛素抵抗、心力衰竭、肾功能不全等存在交感神经过度激活的情况也有一定疗效。目前对于中、重度OSA患者主要采用CPAP治疗，患者依从性差，易出现鼻塞、鼻出血、皮肤黏膜擦伤等不良反应而影响疗效。Symplicity系列研究为RDN治疗顽固性高血压提供了丰富的临床经验。对于依从性差，无法耐受长期CPAP治疗的OSA伴糖耐量异常、胰岛素抵抗、中心型肥胖等患者，可考虑RDN联合CPAP治疗。
随着人口数量增长以及老龄化的加剧，高血压已成为全球严重威胁人类健康的最常见的慢性疾病，是多种心血管病、慢性肾损害及脑卒中等疾病的重要危险因素。顽固性高血压是指在改善生活方式的基础上，合理联合应用3种不同机制的足量降压药物(含利尿剂)后，血压仍在目标值以上，或至少服用4种降压药物才能使血压达标[1]。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是影响顽固性高血压发生发展的重要因素之一，主要通过激活交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)导致全身内皮功能障碍和慢性炎症反应，加重机体水钠潴留，最终导致血压升高[2]。OSA患者多伴随高血压、糖耐量异常、血脂紊乱及中心性肥胖等心血管危险因素。经皮导管射频消融去肾交感神经术(RDN)通过阻断神经-体液调节机制，减少去甲肾上腺素的释放，在显著降低患者血压的同时，葡萄糖代谢及睡眠呼吸暂停严重程度也得到改善[3]。RDN不失为一种顽固性高血压合并OSA患者潜在的治疗方法，尤其是合并其他代谢综合征的患者。
一 顽固性高血压合并OSA的流行病学
OSA与顽固性高血压有密切的联系。与无睡眠呼吸障碍的患者对比，OSA患者睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)波动在0~4.9次/h、5~14.9次/h和>15次/h时，其发生顽固性高血压的风险比分别为1.42、2.03和2.89，可见AHI轻微变化都可显著增加顽固性高血压的患病风险[4]。我国OSA人群的高血压患病率为56.2%，主要人群集中在中老年男性和绝经后妇女，其中男女比例为10∶1[5-6]。国外有研究报道，超过80%的OSA患者合并高血压，而30%～50%的高血压患者同时伴有OSA，肥胖和OSA均为顽固性高血压发展的独立危险因素，而这部分患者多被漏诊而贻误治疗[7]。
二 顽固性高血压合并OSA的血压特点
顽固性高血压合并OSA患者的血压失去昼夜节律变化，表现为反复发作的一过性夜间及晨起血压升高，24 h动态血压监测曲线呈“非杓型改变”[5]。这可能与夜间反复发生低氧血症，导致机体副交感神经传导冲动减弱和交感神经传导冲动增强有关，血压峰值的产生一般发生在呼吸暂停事件的末期和微觉醒刚恢复通气时。机体心、脑、肾等重要靶器官长时间处于压力负荷状态，导致神经体液调节紊乱，增加血管外周阻力及心血管事件发生的风险。
三 顽固性高血压合并OSA的发病机制
交感神经活性是串联顽固性高血压与OSA之间的纽带[5]。顽固性高血压患者交感神经的过度兴奋，导致咽壁厚度增加以及咽部周围积液聚集，加重上气道阻塞，最终导致OSA的发生[8]。OSA患者夜间频繁发作的呼吸暂停和低通气引起一系列神经体液调节、压力反射机制的变化。一方面，可刺激外周化学感受器，兴奋交感神经，使儿茶酚胺、肾素、醛固酮、内皮素、活性氧等物质分泌增加，一氧化氮生成和分泌减少，血管平滑肌重构和肥厚；另一方面，由于OSA患者上呼吸道阻塞，用力吸气时，胸腔内负压增大，静脉回流增多，导致右心室舒张末期容积增大，右心室前负荷增大，机体产生相应的适应性调节[9]。当这种调节机制超越机体代偿能力时，机体外周及压力感受器敏感性受损，感受器调定点重新设定在一个较高水平，最终导致血压升高。
此外，交感神经兴奋还可减少肾血流量，收缩肾小动脉血管，激活RAAS系统，导致机体水钠潴留。其中血管紧张素Ⅱ是强烈的缩血管活性物质，作用于全身微血管平滑肌，外周血管阻力上升；作用于脑内后缘区使交感缩血管紧张活动增强，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增加，最终导致血压升高[10]。有一项研究显示血浆醛固酮水平与OSA的严重程度呈正相关，醛固酮竞争性抑制剂螺内酯可以降低AHI[11]。
四 RDN
早在上世纪40年代发现腰、腹交感神经节切除术治疗顽固性高血压疗效确切，但围手术期的高并发症率和死亡率严重影响了该手术方式在临床上的大力推广。而现代降压药物疗效有限且须终身服药，患者依从性较差，也影响高血压患者的平稳降压。近年来RDN为顽固性高血压患者的治疗带来了福音。国内外学者通过大量调查发现肾交感神经系统，特别是最靠近肾动脉壁的传出和传入神经，对于诱发和保持系统性高血压起着决定性作用。早期大量动物实验研究显示，切除肾交感神经可以阻止或延缓高血压的进展，临床上阻断交感神经和RAAS系统后，高血压患者血压明显降低[12]。肾交感神经活性在高血压、心力衰竭及慢性肾脏病的发生发展中起关键作用。RDN主要通过肾动脉的射频导管透过肾动脉的内、中膜选择性释放能量，毁坏外膜的肾交感神经纤维，切断双侧肾交感神经支配而不影响腹腔内其他脏器、下肢等神经支配，疗效显著，手术和恢复时间非常短，不良事件发生率低[13]。
近年来国外陆续开展了几项关于RDN治疗顽固性高血压的Symplicity临床试验。最早Symplicity HTN-1是一项非随机对照试验，5个临床中心纳入45个病例，83%患者的血压在1、3、6、9及12个月平均分别改变-14/-10、-21/10、-22/-11、-24/-11和-27/-17 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，只有13%无反应，总体降压效果显著，术后1例出现消融导管相关性肾动脉夹层，3例出现肾假性动脉瘤，无显著不良反应[14]。Symplicity HTN-2属随机、对照、非盲法临床试验，选取24个临床中心共纳入106例患者，其中RDN组52例，术后12个月RDN组与对照组血压平均下降32/17 mm Hg，发现心动过缓和肾假性动脉瘤各1例，这一研究结果进一步支持HTN-1试验RDN降低顽固性高血压这一结论[15]。在Symplicity HTN-1为期2年的随访中共纳入153例顽固性高血压，其中31%合并糖尿病，22%合并冠状动脉疾病，结果显示RDN手术后1、3、6、12、18和24个月血压分别降低20/10、24/11、25/11、23/11、26/14和32/14 mm Hg[16]。 在Symplicity HTN-1为期36个月的随访中，88例患者收缩压(SBP)和舒张压(DBP)分别下降(-32.0 mm Hg，95%CI-35.0～-28.2)和(-14.4 mm Hg，95%CI-14.9～-11.9)。患者SBP在1、6、12、24和36个月分别降低69%、81%、85%、83%和93%，术后只有1例出现肾动脉狭窄需要植入支架[17]。在Symplicity HTN-2为期36个月的随访中，患者SBP及DBP分别下降(-33 mm Hg，95% CI-40～-25，P<0.01)和(-14 mm Hg，95% CI-17～-10，P<0.01)，术后出现2例急性肾功能衰竭和3例死亡[18]。随着术后随访时间的延长，RDN手术对顽固性高血压患者显示了降压的持续性，无显著不良反应。
Symplicity HTN-3采用随机、双盲、双模拟、多中心对照及假手术临床实验，设计科学严谨[19]。其中535例患者按2∶1随机纳入RDN组及假手术组，第6个月RDN组诊室SBP的基线水平下降14.1 mm Hg，与对照组下降11.7 mm Hg对比，两组间的SBP差异无统计学意义(P=0.26)。24 h动态血压监测平均值下降6.8 mm Hg。主要不良事件发生率，RDN组为1.4%，假手术组为0.6%，二组比较差异却无统计学意义(P=0.67)。
值得一提，同年全球Symplicity注册研究对1 000例顽固性高血压患者行RDN治疗，751例患者随访6个月，治疗后SBP与基线相比平均下降11.9 mm Hg，基线SBP≥160 mm Hg的患者，SBP平均下降19.8 mm Hg[20]。6个月动态血压监测结果示404例患者血压较基线平均下降7.9 mm Hg，基线SBP≥160 mm Hg的患者SBP平均下降9.2 mm Hg，且基线血压越高者，治疗后血压下降越明显。
五 RDN对睡眠呼吸参数及糖耐量的影响
Symplicity HTN-1、2研究均报道RDN对顽固性高血压患者SBP及DBP降压效果显著，但Symplicity HTN-3却是阴性结果，而且3项研究均未对合并OSA的顽固性高血压患者的睡眠呼吸参数进行评估，也未探讨RDN对OSA患者严重程度的影响。
Witkowski等[3]对10例接受RDN的顽固性高血压合并睡眠呼吸暂停(SAS)患者进行随访，其中8例为OSA患者，2例为混合性SAS患者。术后6个月患者血压平均下降34/13 mm Hg，餐后2 h血糖(均值：7.0比6.4 mmol/L，P=0.05)，糖化血红蛋白(均值：6.1%比5.6%，P<0.05)，AHI(均值：16.3比4.5次/h，P=0.059)，氧减指数ODI(均值：13.0比8.7，P=0.11)，ESS嗜睡评分量表(均值：9比7，P<0.05)。在体质指数(BMI)未发生显著变化时，RDN手术后患者在OSA严重程度降低、血压下降的同时，糖耐量异常也有一定程度改善。但该研究属于小样本、非随机对照实验，结论可能存在一定的临床异质性及偏倚。
一项荟萃分析纳入5项临床试验共49例患者，4项关于RDN手术前、后对AHI指数的影响，1项关于RDN和持续气道正压通气(CPAP)治疗效果的对比研究。结果显示，RDN手术后6个月患者AHI下降显著(-9.61，95% CI-15.43～3.79，P=0.001)，其中3项研究显示仅平均SBP明显改善(-14.72 mm Hg，95% CI-25.06~4.38)，仅1项研究报道术后6个月ODI及ESS评分有改善[21]。
目前国内仅有1项小样本单中心研究比较了RDN与经鼻持续气道正压通气(nCPAP)治疗顽固性高血压合并OSA患者30 d后的疗效[22]。结果显示，RDN组及CPAP组治疗30 d后夜间AHI及睡眠期间SpO2低于90%时间占总睡眠时间的百分比均降低，但RDN组平均SpO2增高，但最低SpO2变化不明显；而CPAP组平均SpO2和最低SpO2均显著增高。该研究认为CPAP及RDN均能改善睡眠参数，但CPAP疗效优于RDN。
六 RDN治疗顽固性高血压合并OSA及影响血糖的作用机制
CPAP是中、重度OSA患者治疗首选，主要通过给予一定程度气道正压，防止气道塌陷，增加肺的功能残气量，改善肺顺应性；同时增加上气道肌张力，阻止睡眠时上气道塌陷，减轻慢性间歇低氧对血管内皮功能损害，减少高血压的发生。有资料显示，严重OSA患者存在夜间腿部液体向颈部转移，增加颈围直径，CPAP可显著减弱这一变化[23]。
RDN对于OSA严重程度的改善主要通过降低中枢交感神经张力，减少盐离子亲和力和液体潴留，降低咽部组织液体积聚，从而减少阻塞性事件的发生。此外，RDN还可能提高血管顺应性，减轻机体从卧位到直立咽部组织中毛细血管丛压力变化，在改善OSA的同时，改善动态血压变化更显著，且有统计学意义[24]。肾传出神经活性影响肾血管阻力，提高肾素释放，调节水钠排泄。有研究报道高钠饮食可激活肾传出神经介导的动脉压力感受器，抑制水钠潴留，维持机体水钠平衡。值得一提的是，患者血压下降本身可能有助于减轻OSA的发生，也可能通过诱导压力感受器调节失活或直接减弱化学感受器反射性调节效应。RDN对于血糖的影响归因于OSA的改善，这可能与通过降低交感神经活性或其他机制有关，其作用机制尚不明确，可能与降低血压的同时，增加胰岛素的敏感性有关[3]。血管α-肾上腺素能受体下调及骨骼肌血流重新分布，降低RAAS活性，改善早期胰岛素抵抗，增强胰岛素对非酯化脂肪酸的降解和葡萄糖的转运，抑制胰高血糖素分泌，减少糖异生途径，最终降低血糖水平[25]。RDN可减弱胰岛素抵抗，改善葡萄糖代谢，降低患者血压，减少高危患者心血管事件的发生率和死亡率。
七 总结
Symplicity HTN-1、2属于小样本随机前瞻性试验，结果示RDN患者术后1年内血压下降明显，SBP降低至少10 mm Hg且无明显不良反应，因此RDN被广大顽固性高血压患者所接受[14-15]。但该设计方案仅仅将治疗结果与患者的基线水平做对比，且缺少对照组的结果，未完全遵循盲法，导致结果发生偏倚，其中不容忽视的安慰剂效应[26]、霍桑效应[26]和趋均数回归效应[27]也起到至关重要的作用，这些因素可能造成RDN治疗顽固性高血压有效的假象。Symplicity HTN-3研究阴性结果可能与手术医生操作经验不足，每次只能对一个部位进行消融，手术时间长有关；而且对于肾动脉迂曲的患者，要透过肾动脉中内膜选择性消融外膜交感神经纤维，技术上确认360°射频消融去神经化完全较难，且初始射频消融后肾交感神经系统再生也无法确定[19]。或许我们能够通过测量24 h儿茶酚胺代谢产物、去甲肾上腺素溢出率以及直接测量肌肉内交感神经放电频率来评估肾交感神经活性，从而判断是否完全消融成功。RDN只是阻断肾交感神经的支配，但对引起血压升高的其他机制无改善，因此仅适用与肾交感神经过度兴奋引起的顽固性高血压。全球Symplicity注册研究[20]属一项前瞻性、多中心注册研究，研究显示与基线相比RND显著降低患者的诊室血压和动态血压。与同年美国ACC科学会议上公布的两项关于RDN相关性研究结论存在冲突，上述差异可能是因为两个研究的降压治疗剂量和纳入人群不同所致，且全球Symplicity注册研究没有假手术对照组，无法对可能的安慰剂效应做出评估。
目前国内外对于RDN治疗顽固性高血压合并OSA的临床研究较少，大多数只停留在RDN治疗前后患者诊室及动态血压变化的层面上。Witkowski等[3]最早提出了RDN可治疗顽固性高血压合并睡眠呼吸障碍，认为对合并糖耐量异常等代谢综合征的患者疗效显著，但只纳入10例睡眠障碍患者，样本量少，还需进一步实施大规模随机、对照性的临床试验来证实。国内研究评价了RDN与CPAP对高血压合并OSA患者的疗效，显示治疗后患者睡眠呼吸参数和血压均得到不同程度改善，但CPAP对夜间AHI、SpO2 的改善更显著，而RDN对血压改善更显著[22]。因此，RDN与CPAP联合治疗合并高血压的OSA时可能具有互补性，临床医师可以根据患者的需求选择联合治疗方案。
八 展望
随着全球肥胖流行和OSA的公共卫生负担增长，RDN在降低顽固性高血压患者血压的同时，对OSA、糖耐量异常及胰岛素抵抗、心力衰竭、肾功能不全等存在交感神经过度激活的情况也有一定疗效。目前对于中、重度OSA患者主要采用CPAP治疗，患者依从性差，易出现鼻塞、鼻出血、皮肤黏膜擦伤等不良反应而影响疗效。Symplicity系列研究为RDN治疗顽固性高血压提供了丰富的临床经验。对于依从性差，无法耐受长期CPAP治疗的OSA伴糖耐量异常、胰岛素抵抗、中心型肥胖等患者，可考虑RDN联合CPAP治疗。