引用本文： 白久武, 徐金富, 李惠萍. 特发性肺泡蛋白沉积症治疗进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(3): 321-324. doi: 10.7507/1671-6205.2015080 复制
自1958年Rosen等[1]第一次报道肺泡蛋白质沉积症(PAP)，报道的PAP患者数量已经超过1 000余例。 PAP是一种少见的肺部疾病，病理基础以肺泡和终末支气管内充满过碘酸雪夫(periodic acid-Schiff，PAS)染色阳性的不可溶性的富磷脂蛋白物质为特征。大量蛋白样物质在肺泡内积聚，导致限制性通气功能障碍和弥散降低，进一步发展可导致呼吸衰竭甚至死亡[2]。全肺灌洗是治疗PAP的金标准，但是这种治疗方法并不是对所有的患者均有显著的疗效[3]。随着研究的深入，特发性肺泡蛋白质沉积症(iPAP)被认为是一种自身免疫性疾病[4]，由此一些新的治疗方法应用于iPAP的治疗，如皮下或吸入粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、 利妥昔单抗和血浆置换等[5-7]。现就近年来iPAP的治疗进展作一综述。
一 PAP分类和iPAP发病机制及诊断标准
Carey等[4]综合既往研究结果，将PAP分为三类：(1)先天性PAP，可因表面活性蛋白、GM-CSF α或β亚单位基因突变，以及阳离子氨基酸在上皮细胞膜转运的缺陷所致，多见于新生儿[8-9]；(2)iPAP，占所有PAP患者的90%，患者多为成年人，与抗高水平的(GM-CSF)自身抗体有关[4]；(3)继发性PAP，可继发于血液系统恶性肿瘤、免疫系统疾病、某些特殊感染、吸入高浓度的有机粉尘、烟雾和金属颗粒暴露[4]。
1994年Dranoff等[10]和Stanley等[11]分别发现敲除GM-CSF基因小鼠可发展为PAP，首次提出GM-CSF缺陷与PAP的发病有相关性。表面活性蛋白主要通过Ⅱ型肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞清除，GM-CSF通过与肺泡巨噬细胞表面的受体结合，通过PU.1介导，促进表面活性蛋白的清除，GM-CSF减少或活性降低，导致表面活性蛋白的产生和清除失衡，进而诱发iPAP[12]。研究发现大部分PAP患者血清、肺泡灌洗液中GM-CSF自身抗体水平显著升高[13]，且和GM-CSF有很高的亲和力，导致GM-CSF活性降低[14]，而将人GM-CSF自身抗体注射入非人灵长类动物可诱发iPAP的发生[15]。上述研究提示GM-CSF自身抗体增加可导致iPAP的发生。
既往报道显示iPAP确诊的年龄为30～46岁，平均年龄为39岁，男女比例为2.1∶1[16]。临床症状主要表现为进行性加重的呼吸困难、咳嗽，部分患者有乏力、低热等症状，近1/3的患者无任何临床不适，为体检发现。研究显示57%的iPAP患者有吸烟史[17]。
Ben-Dov等[16]提出iPAP的诊断标准：(1)临床症状：以活动后呼吸困难、咳嗽为主要表现；(2)胸部高分辨率CT(HRCT)：在肺泡实变和正常的肺实质之间出现明显的分界线，形成“地图”样分布，或见磨玻璃影、实变影与小叶间隔增厚交织形成“铺路石”样改变；(3)支气管肺泡灌洗液(BALF)为乳白色类牛奶样液体，含有表面活性蛋白成分，电镜下可见板层小体，PAS染色阳性；(4)经电视胸腔镜活检或经纤维支气管镜肺活检获取病理显示肺泡腔内充满颗粒状或块状嗜伊红物质，病理诊断是确诊iPAP的金标准；⑤较高滴度的GM-CSF IgG抗体，但尚无统一的标准。一项包括70例PAP患者的研究，其中iPAP患者64例，外周血GM-CSF自生抗体均值为(64±25)mg/mL[18]。
二 iPAP的治疗方法
Campo等[19]研究显示，有7%的iPAP患者未经治疗可以自行缓解，但仍有很多患者需要进一步积极治疗，所以对治疗方法的选择和研究有十分积极的意义。
1．全肺灌洗：1965年Ramirez等[20]第一次采用全肺灌洗治疗PAP。全肺灌洗对先天性、特发性、继发性PAP的治疗均有显著疗效，目前已成为治疗iPAP的首选治疗方法，是治疗iPAP的金标准[21]。1984年Prakash等[22]提出全肺灌洗的指征：40 mm Hg<动脉血氧分压(PaO2)<70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，在此范围内全肺灌洗更容易获得比较好的疗效。另有学者提出，患者因呼吸困难出现劳动能力受限即是全肺灌洗的指征[3]。一般患者可在常规麻醉下进行，有呼吸衰竭的患者可在体外循环膜氧合支持下完成[23]。Shah等[3]研究显示，60%的PAP患者经两次全肺灌洗后，其活动能力可恢复正常，15%的患者每6个月需要做1次全肺灌洗，低于10%的患者对全肺灌洗无反应。Bonella等[18]研究显示，63.5%(40/63)的患者经全肺灌洗后可以缓解(稳定或改善)，25.0%(10/40)的患者需要间断反复多次灌洗才能缓解，而且有吸烟史的患者需要的灌洗次数多于非吸烟患者。Campo等[19]研究显示，70.5%(31/44)的PAP患者经过1次全肺灌洗后即可长期受益，而29.5%的患者需要反复多次全肺灌洗，平均间隔时间为(15.7±13.6)个月。全肺灌洗的不良反应有缺氧、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、继发感染、气胸、液气胸等[3, 18-19]，但如果按照严格的指征及操作规范，不良反应极少发生。
2．GM-CSF治疗：根据iPAP的发病机制，Seymour等[24]首次提出用GM-CSF替代治疗，目前主要有2种途径：(1)皮下注射GM-CSF；(2)吸入GM-CSF。
1996年Seymour等[24]第一次采用皮下注射GM-CSF治疗iPAP，35 d后患者呼吸困难症状显著改善。Kavuru等[25]在对4例中度iPAP采用皮下注射GM-CSF治疗12周，最初4周剂量为250 μg/d，以后剂量逐渐增加至5 μg·kg-1·d-1，如果疗效不佳，最后4周剂量可达7～9 μg·kg-1·d-1。治疗后，3例患者的呼吸困难症状、PaO2、肺泡-动脉血氧分压差、肺弥散功能、胸部影像学均改善，1例患者治疗无效。Seymour等[26]在2001年发表的研究结果显示，对14例iPAP患者的治疗有效率为43%，有效时间平均为39周，复发后重新治疗仍然有效。Venkateshiah等[27]研究显示对25例iPAP患者进行皮下注射GM-CSF治疗，有效率为57%(12/21)。皮下注射GM-CSF的不良反应有头痛、乏力、发热、恶性、呕吐、白细胞减少、皮疹等，但多数可以耐受[25-27]。
1999年Reed等[28]研究显示，雾化吸入GM-CSF治疗GM-CSF缺陷小鼠有助于改善表面活性蛋白平衡，可以用于iPAP的治疗。Tazawa等[29]首次通过雾化吸入GM-CSF治疗3例iPAP患者，剂量为125 μg，bid，治疗1周，停用1周，共24周，3例患者均有效。Wylam等[30]对12例iPAP患者进行GM-CSF雾化治疗，剂量为250 μg，bid，治疗1周，停用1周，如12周治疗后效果不佳，增加剂量至500 μg，bid，治疗1周，停用1周，3例患者肺部病灶完全缓解，8例部分缓解。Tazawa等[31]对50例iPAP患者进行GM-CSF雾化治疗，剂量为125 μg，bid，治疗8周，第9～14 d停药，6个循环共12周，然后125 μg，每日1次，治疗4 d，第5～14 d停药，6个循环共12周，总有效率仅为62%(24/39)，低于Wylam等[30]的报道，差异的原因可能与剂量偏低有关。Papiris等[32]报道对6例iPAP患者维持治疗14～65个月，均有效，平均缓解时间为(25.6±10.0)个月。报道显示吸入GM-CSF治疗的不良反应有发热、腹泻、肺部感染等[30-31]。
Khan等[5]对既往通过GM-CSF治疗iPAP的荟萃分析结果显示GM-CSF治疗的有效率为43%～92%，雾化吸入GM-CSF治疗的有效率为76.5%，高于皮下注射(48.4%)，吸入低剂量GM-CSF的复发率为15.2%，低于皮下注射(43.9%)。总之，GM-CSF治疗是一种可选择的，甚至一定程度上有替代全肺灌洗在治疗iPAP中地位的可能性，但GM-CSF治疗剂量及时间有待更多的临床证据进一步完善。
3．利妥昔单抗治疗：利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞表面CD20抗原的单克隆抗体。2009年Borie等[33]首次报道通过皮下注射利妥昔单抗治疗iPAP有效。Amital等[34]报道显示利妥昔单抗对全肺灌洗及皮下注射GM-CSF治疗失败的iPAP患者仍然有效。 Kavuru等[6]开展了通过静脉输注利妥昔单抗治疗10例iPAP的开放性Ⅱ期临床试验，剂量为1 000 mg/d，第0、15 d各1次，结果显示治疗后患者PaO2、胸部HRCT均有改善，且BALF中GM-CSF IgG 抗体水平显著下降，但外周血GM-CSF IgG抗体水平较治疗前无明显变化。进一步研究显示利妥昔单抗可促进肺泡巨噬细胞对脂质的运输及表面活性蛋白的代谢，可能的机制与GM-CSF通过不同途径刺激肺泡巨噬细胞过氧化酶增殖因子活化受体γ和三磷酸腺苷结合框转运子活动有关[35]。利妥昔单抗治疗的不良反应有疲乏、头痛、恶心、发胖、鼻塞等[6]。
4．血浆置换：2002年Bonfield等[36]对1例等待肺移植的iPAP患者通过血浆置换降低GM-CSF抗体的水平。经过2个月先后10次的血浆置换后，患者血GM-CSF抗体滴度降低，胸部CT及PaO2均得到显著改善。但Luisetti等[7]报道1例iPAP患者经血浆置换10次后，外周血GM-CSF抗体滴度显著降低，但患者的症状、胸部HRCT、肺功能未见明显改善，后续随访显示全肺灌洗的间隔时间得以延长。血浆置换是在基于iPAP患者外周血高滴度GM-CSF自身抗体的基础上提出的，但因使用该治疗方法的报道及研究有限，其疗效有待更加深入的探讨。
5．肺移植：尽管已经有上述多种治疗方法，但少部分患者对全肺灌洗、GM-CSF等治疗无效，肺移植成为最后一种可选择的治疗方法。Tagawa等[37]报道1例iPAP患者对反复全肺灌洗及GM-CSF吸入治疗效果不佳，在肺功能严重减退的情况下接受活体肺移植手术，术后1年患者已经不再需要吸氧治疗。由此可见，对iPAP终末期有明显纤维化的患者，肺移植是一个可以考虑的选择。但有报道显示部分肺部疾病终末期患者经肺移植后出现继发性的PAP[38]。Huddleston等[39]总结了1990年至2002年间经肺移植的儿童患者，有6.3%的患者出现继发性PAP。因此，通过肺移植治疗iPAP，必须要有严格的指征，且在其他治疗均无效的前提下才能考虑。
三 iPAP的治疗策略
由于部分iPAP有一定的自限性，因此根据严重程度选择合适的治疗方法极为重要。2008年Inoue等[17]在分析既往日本的248例iPAP患者时，根据患者有无症状及PaO2，提出一项iPAP严重程度分级及相应的治疗方法选择：1级，无症状，且PaO2≥70 mm Hg，不做特殊治疗，建议每3～6个月随访肺功能、胸部X线、动脉血气及症状；2级，有症状，且PaO2≥70 mm Hg，建议4周～3个月随访1次；3级，60 mm Hg≤PaO2<70 mm Hg；4级，50 mm Hg≤PaO2<60 mm Hg； 5级，PaO2<50 mm Hg。3～5级即中重度的iPAP患者有缺氧，和(或)胸部HRCT病灶进展，则建议全肺灌洗或吸入GM-CSF治疗。但iPAP患者的临床症状与患者肺部病灶的范围并不完全平行[40]，1/3无任何临床症状[17]，中重度患者从症状也很难区分。据此，2012年我们结合胸部HRCT和PaO2提出新的分级标准[41]。在胸部HRCT选择主动脉弓、隆突、下肺静脉汇合层面和膈上层面共4个代表层面进行评估，根据病灶在相应层面的百分比进行评分，根据评分结果及PaO2将iPAP严重程度分为4期：Ⅰ期，HRCT评分1级(评分≤8分)，且PaO2≥60 mm Hg；Ⅱ期，HRCT评分2级(8分<评分≤16分)，且PaO2≥60 mm Hg；Ⅲ期，HRCT评分3级(16分<评分≤24分)，且PaO2≥60 mm Hg；Ⅳ期，HRCT评分4级(评分>24分)或HRCT分级2～3级，同时PaO2<60 mm Hg。 对于Ⅰ、Ⅱ期患者建议祛痰对症治疗及随访，如有病情进展，再考虑进一步治疗，对于Ⅲ、Ⅳ期则建议全肺灌洗或GM-CSF治疗。尽管上述分级均不十分完善，但至少指出一个方向，对于轻症患者可定期随访胸部HRCT，毕竟部分患者有自行缓解的可能性；对于中重度患者则需要全肺灌洗或GM-CSF治疗。至于选择哪一种治疗方法，我们认为首选全肺灌洗，如果疗效不佳，可吸入GM-CSF治疗，如病情继续进展，可考虑利妥昔单抗治疗，如上述治疗均失败则可考虑血浆置换。此外有报道显示在单纯吸入GM-CSF治疗效果不佳的情况下，进行全肺灌洗，并继续吸入GM-CSF，取得比较好的疗效[42]，提示联合治疗也可能是一种比较有效的方法。因此，根据疾病严重程度采取不同的治疗方案是可取的，但对重症患者采取何种治疗方案更有利，单用还是联合治疗，均需要更多的研究资料进一步佐证。
自1958年Rosen等[1]第一次报道肺泡蛋白质沉积症(PAP)，报道的PAP患者数量已经超过1 000余例。 PAP是一种少见的肺部疾病，病理基础以肺泡和终末支气管内充满过碘酸雪夫(periodic acid-Schiff，PAS)染色阳性的不可溶性的富磷脂蛋白物质为特征。大量蛋白样物质在肺泡内积聚，导致限制性通气功能障碍和弥散降低，进一步发展可导致呼吸衰竭甚至死亡[2]。全肺灌洗是治疗PAP的金标准，但是这种治疗方法并不是对所有的患者均有显著的疗效[3]。随着研究的深入，特发性肺泡蛋白质沉积症(iPAP)被认为是一种自身免疫性疾病[4]，由此一些新的治疗方法应用于iPAP的治疗，如皮下或吸入粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、 利妥昔单抗和血浆置换等[5-7]。现就近年来iPAP的治疗进展作一综述。
一 PAP分类和iPAP发病机制及诊断标准
Carey等[4]综合既往研究结果，将PAP分为三类：(1)先天性PAP，可因表面活性蛋白、GM-CSF α或β亚单位基因突变，以及阳离子氨基酸在上皮细胞膜转运的缺陷所致，多见于新生儿[8-9]；(2)iPAP，占所有PAP患者的90%，患者多为成年人，与抗高水平的(GM-CSF)自身抗体有关[4]；(3)继发性PAP，可继发于血液系统恶性肿瘤、免疫系统疾病、某些特殊感染、吸入高浓度的有机粉尘、烟雾和金属颗粒暴露[4]。
1994年Dranoff等[10]和Stanley等[11]分别发现敲除GM-CSF基因小鼠可发展为PAP，首次提出GM-CSF缺陷与PAP的发病有相关性。表面活性蛋白主要通过Ⅱ型肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞清除，GM-CSF通过与肺泡巨噬细胞表面的受体结合，通过PU.1介导，促进表面活性蛋白的清除，GM-CSF减少或活性降低，导致表面活性蛋白的产生和清除失衡，进而诱发iPAP[12]。研究发现大部分PAP患者血清、肺泡灌洗液中GM-CSF自身抗体水平显著升高[13]，且和GM-CSF有很高的亲和力，导致GM-CSF活性降低[14]，而将人GM-CSF自身抗体注射入非人灵长类动物可诱发iPAP的发生[15]。上述研究提示GM-CSF自身抗体增加可导致iPAP的发生。
既往报道显示iPAP确诊的年龄为30～46岁，平均年龄为39岁，男女比例为2.1∶1[16]。临床症状主要表现为进行性加重的呼吸困难、咳嗽，部分患者有乏力、低热等症状，近1/3的患者无任何临床不适，为体检发现。研究显示57%的iPAP患者有吸烟史[17]。
Ben-Dov等[16]提出iPAP的诊断标准：(1)临床症状：以活动后呼吸困难、咳嗽为主要表现；(2)胸部高分辨率CT(HRCT)：在肺泡实变和正常的肺实质之间出现明显的分界线，形成“地图”样分布，或见磨玻璃影、实变影与小叶间隔增厚交织形成“铺路石”样改变；(3)支气管肺泡灌洗液(BALF)为乳白色类牛奶样液体，含有表面活性蛋白成分，电镜下可见板层小体，PAS染色阳性；(4)经电视胸腔镜活检或经纤维支气管镜肺活检获取病理显示肺泡腔内充满颗粒状或块状嗜伊红物质，病理诊断是确诊iPAP的金标准；⑤较高滴度的GM-CSF IgG抗体，但尚无统一的标准。一项包括70例PAP患者的研究，其中iPAP患者64例，外周血GM-CSF自生抗体均值为(64±25)mg/mL[18]。
二 iPAP的治疗方法
Campo等[19]研究显示，有7%的iPAP患者未经治疗可以自行缓解，但仍有很多患者需要进一步积极治疗，所以对治疗方法的选择和研究有十分积极的意义。
1．全肺灌洗：1965年Ramirez等[20]第一次采用全肺灌洗治疗PAP。全肺灌洗对先天性、特发性、继发性PAP的治疗均有显著疗效，目前已成为治疗iPAP的首选治疗方法，是治疗iPAP的金标准[21]。1984年Prakash等[22]提出全肺灌洗的指征：40 mm Hg<动脉血氧分压(PaO2)<70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，在此范围内全肺灌洗更容易获得比较好的疗效。另有学者提出，患者因呼吸困难出现劳动能力受限即是全肺灌洗的指征[3]。一般患者可在常规麻醉下进行，有呼吸衰竭的患者可在体外循环膜氧合支持下完成[23]。Shah等[3]研究显示，60%的PAP患者经两次全肺灌洗后，其活动能力可恢复正常，15%的患者每6个月需要做1次全肺灌洗，低于10%的患者对全肺灌洗无反应。Bonella等[18]研究显示，63.5%(40/63)的患者经全肺灌洗后可以缓解(稳定或改善)，25.0%(10/40)的患者需要间断反复多次灌洗才能缓解，而且有吸烟史的患者需要的灌洗次数多于非吸烟患者。Campo等[19]研究显示，70.5%(31/44)的PAP患者经过1次全肺灌洗后即可长期受益，而29.5%的患者需要反复多次全肺灌洗，平均间隔时间为(15.7±13.6)个月。全肺灌洗的不良反应有缺氧、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、继发感染、气胸、液气胸等[3, 18-19]，但如果按照严格的指征及操作规范，不良反应极少发生。
2．GM-CSF治疗：根据iPAP的发病机制，Seymour等[24]首次提出用GM-CSF替代治疗，目前主要有2种途径：(1)皮下注射GM-CSF；(2)吸入GM-CSF。
1996年Seymour等[24]第一次采用皮下注射GM-CSF治疗iPAP，35 d后患者呼吸困难症状显著改善。Kavuru等[25]在对4例中度iPAP采用皮下注射GM-CSF治疗12周，最初4周剂量为250 μg/d，以后剂量逐渐增加至5 μg·kg-1·d-1，如果疗效不佳，最后4周剂量可达7～9 μg·kg-1·d-1。治疗后，3例患者的呼吸困难症状、PaO2、肺泡-动脉血氧分压差、肺弥散功能、胸部影像学均改善，1例患者治疗无效。Seymour等[26]在2001年发表的研究结果显示，对14例iPAP患者的治疗有效率为43%，有效时间平均为39周，复发后重新治疗仍然有效。Venkateshiah等[27]研究显示对25例iPAP患者进行皮下注射GM-CSF治疗，有效率为57%(12/21)。皮下注射GM-CSF的不良反应有头痛、乏力、发热、恶性、呕吐、白细胞减少、皮疹等，但多数可以耐受[25-27]。
1999年Reed等[28]研究显示，雾化吸入GM-CSF治疗GM-CSF缺陷小鼠有助于改善表面活性蛋白平衡，可以用于iPAP的治疗。Tazawa等[29]首次通过雾化吸入GM-CSF治疗3例iPAP患者，剂量为125 μg，bid，治疗1周，停用1周，共24周，3例患者均有效。Wylam等[30]对12例iPAP患者进行GM-CSF雾化治疗，剂量为250 μg，bid，治疗1周，停用1周，如12周治疗后效果不佳，增加剂量至500 μg，bid，治疗1周，停用1周，3例患者肺部病灶完全缓解，8例部分缓解。Tazawa等[31]对50例iPAP患者进行GM-CSF雾化治疗，剂量为125 μg，bid，治疗8周，第9～14 d停药，6个循环共12周，然后125 μg，每日1次，治疗4 d，第5～14 d停药，6个循环共12周，总有效率仅为62%(24/39)，低于Wylam等[30]的报道，差异的原因可能与剂量偏低有关。Papiris等[32]报道对6例iPAP患者维持治疗14～65个月，均有效，平均缓解时间为(25.6±10.0)个月。报道显示吸入GM-CSF治疗的不良反应有发热、腹泻、肺部感染等[30-31]。
Khan等[5]对既往通过GM-CSF治疗iPAP的荟萃分析结果显示GM-CSF治疗的有效率为43%～92%，雾化吸入GM-CSF治疗的有效率为76.5%，高于皮下注射(48.4%)，吸入低剂量GM-CSF的复发率为15.2%，低于皮下注射(43.9%)。总之，GM-CSF治疗是一种可选择的，甚至一定程度上有替代全肺灌洗在治疗iPAP中地位的可能性，但GM-CSF治疗剂量及时间有待更多的临床证据进一步完善。
3．利妥昔单抗治疗：利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞表面CD20抗原的单克隆抗体。2009年Borie等[33]首次报道通过皮下注射利妥昔单抗治疗iPAP有效。Amital等[34]报道显示利妥昔单抗对全肺灌洗及皮下注射GM-CSF治疗失败的iPAP患者仍然有效。 Kavuru等[6]开展了通过静脉输注利妥昔单抗治疗10例iPAP的开放性Ⅱ期临床试验，剂量为1 000 mg/d，第0、15 d各1次，结果显示治疗后患者PaO2、胸部HRCT均有改善，且BALF中GM-CSF IgG 抗体水平显著下降，但外周血GM-CSF IgG抗体水平较治疗前无明显变化。进一步研究显示利妥昔单抗可促进肺泡巨噬细胞对脂质的运输及表面活性蛋白的代谢，可能的机制与GM-CSF通过不同途径刺激肺泡巨噬细胞过氧化酶增殖因子活化受体γ和三磷酸腺苷结合框转运子活动有关[35]。利妥昔单抗治疗的不良反应有疲乏、头痛、恶心、发胖、鼻塞等[6]。
4．血浆置换：2002年Bonfield等[36]对1例等待肺移植的iPAP患者通过血浆置换降低GM-CSF抗体的水平。经过2个月先后10次的血浆置换后，患者血GM-CSF抗体滴度降低，胸部CT及PaO2均得到显著改善。但Luisetti等[7]报道1例iPAP患者经血浆置换10次后，外周血GM-CSF抗体滴度显著降低，但患者的症状、胸部HRCT、肺功能未见明显改善，后续随访显示全肺灌洗的间隔时间得以延长。血浆置换是在基于iPAP患者外周血高滴度GM-CSF自身抗体的基础上提出的，但因使用该治疗方法的报道及研究有限，其疗效有待更加深入的探讨。
5．肺移植：尽管已经有上述多种治疗方法，但少部分患者对全肺灌洗、GM-CSF等治疗无效，肺移植成为最后一种可选择的治疗方法。Tagawa等[37]报道1例iPAP患者对反复全肺灌洗及GM-CSF吸入治疗效果不佳，在肺功能严重减退的情况下接受活体肺移植手术，术后1年患者已经不再需要吸氧治疗。由此可见，对iPAP终末期有明显纤维化的患者，肺移植是一个可以考虑的选择。但有报道显示部分肺部疾病终末期患者经肺移植后出现继发性的PAP[38]。Huddleston等[39]总结了1990年至2002年间经肺移植的儿童患者，有6.3%的患者出现继发性PAP。因此，通过肺移植治疗iPAP，必须要有严格的指征，且在其他治疗均无效的前提下才能考虑。
三 iPAP的治疗策略
由于部分iPAP有一定的自限性，因此根据严重程度选择合适的治疗方法极为重要。2008年Inoue等[17]在分析既往日本的248例iPAP患者时，根据患者有无症状及PaO2，提出一项iPAP严重程度分级及相应的治疗方法选择：1级，无症状，且PaO2≥70 mm Hg，不做特殊治疗，建议每3～6个月随访肺功能、胸部X线、动脉血气及症状；2级，有症状，且PaO2≥70 mm Hg，建议4周～3个月随访1次；3级，60 mm Hg≤PaO2<70 mm Hg；4级，50 mm Hg≤PaO2<60 mm Hg； 5级，PaO2<50 mm Hg。3～5级即中重度的iPAP患者有缺氧，和(或)胸部HRCT病灶进展，则建议全肺灌洗或吸入GM-CSF治疗。但iPAP患者的临床症状与患者肺部病灶的范围并不完全平行[40]，1/3无任何临床症状[17]，中重度患者从症状也很难区分。据此，2012年我们结合胸部HRCT和PaO2提出新的分级标准[41]。在胸部HRCT选择主动脉弓、隆突、下肺静脉汇合层面和膈上层面共4个代表层面进行评估，根据病灶在相应层面的百分比进行评分，根据评分结果及PaO2将iPAP严重程度分为4期：Ⅰ期，HRCT评分1级(评分≤8分)，且PaO2≥60 mm Hg；Ⅱ期，HRCT评分2级(8分<评分≤16分)，且PaO2≥60 mm Hg；Ⅲ期，HRCT评分3级(16分<评分≤24分)，且PaO2≥60 mm Hg；Ⅳ期，HRCT评分4级(评分>24分)或HRCT分级2～3级，同时PaO2<60 mm Hg。 对于Ⅰ、Ⅱ期患者建议祛痰对症治疗及随访，如有病情进展，再考虑进一步治疗，对于Ⅲ、Ⅳ期则建议全肺灌洗或GM-CSF治疗。尽管上述分级均不十分完善，但至少指出一个方向，对于轻症患者可定期随访胸部HRCT，毕竟部分患者有自行缓解的可能性；对于中重度患者则需要全肺灌洗或GM-CSF治疗。至于选择哪一种治疗方法，我们认为首选全肺灌洗，如果疗效不佳，可吸入GM-CSF治疗，如病情继续进展，可考虑利妥昔单抗治疗，如上述治疗均失败则可考虑血浆置换。此外有报道显示在单纯吸入GM-CSF治疗效果不佳的情况下，进行全肺灌洗，并继续吸入GM-CSF，取得比较好的疗效[42]，提示联合治疗也可能是一种比较有效的方法。因此，根据疾病严重程度采取不同的治疗方案是可取的，但对重症患者采取何种治疗方案更有利，单用还是联合治疗，均需要更多的研究资料进一步佐证。