引用本文： 刘元元, 贾练, 李亚伦, 刘春涛. 感染性慢性阻塞性肺疾病急性加重期治疗后降钙素原水平对再次加重的预测价值. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(5): 430-435. doi: 10.7507/1671-6205.2015107 复制
慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是最常见的慢性呼吸系统疾病，据估计在中国大约有5 000万以上的慢阻肺患者。慢阻肺患病率高，死亡率高，是世界范围内引起死亡的第四大病因[1]。大多数慢阻肺患者每年至少有1次急性加重，导致肺功能进一步损害、疾病进一步恶化，是造成疾病负担的主要形式[2]。因此减少慢阻肺急性加重次数、预防复发对于延缓疾病进展至关重要。降钙素原(procalcitonin, PCT)是一种甲状腺C细胞分泌的多肽，常用于预测细菌感染[3]。目前大量文献证实PCT在指导慢阻肺急性加重患者使用抗生素方面有很高的价值，但有关PCT值是否能够预测慢阻肺患者预后的研究甚少，且观点不一。另外，目前临床上习惯在出院带药时附加一个疗程的口服抗生素治疗，但并无理论上和循证医学的充分依据，能否降低急性加重的风险亦未见报道。本研究主要探讨血清PCT水平对再次发生急性加重的预测价值以及附加口服抗生素治疗是否有利于降低复发风险。
对象与方法
一 对象
收集2012年10月至2013年10月因慢阻肺急性加重于华西医院住院治疗的患者临床资料，按下述标准筛选合格的病例：(1) 既往慢阻肺诊断符合GOLD(2010)指南诊断标准；(2) 年龄45~80岁；(3) 过去1年至少有1次急性加重；(4) 住院时临床表现符合感染性慢阻肺急性加重：具有呼吸困难加重、痰量增加、脓性痰三项主要症状中至少两项(包括脓性痰)，或至少1个主要症状(包括脓性痰)+至少1个次要症状(发热、血白细胞计数或中性粒细胞比例升高)；(5) 自愿接受随访。排除标准：(1) 慢阻肺极重度需要有创机械通气者；(2) 有心肝肾脑等重要脏器功能不全，对生存率有显著影响；(3) 其他引起肺功能损害的各种急慢性呼吸系统疾病，如支气管肺癌、支气管哮喘、支气管扩张、囊性纤维化、弥漫性肺间质纤维化、活动性肺结核；(4) 存在肺部气管支气管树以外的其他部位感染；(5) 合并多重耐药菌感染的细菌或病毒、真菌等特殊病原体感染；(6) 随访期内接种过流感疫苗、肺炎疫苗或其他免疫调节剂；(7) 不能口服药物；(8) 不合作或精神不正常者。
二 方法
收集研究对象在出院前使用末次静脉抗生素后次日的血清PCT值、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)值、白细胞计数及中性粒细胞比例，根据患者出院医嘱查看是否带口服抗生素，电话核实患者是否按医嘱口服抗生素，统计抗生素的疗程及种类。
三 观察指标
自本次住院停用末次静脉抗生素之日起，每2~3个月门诊随访1次，因故不能门诊随访者通过电话随访，随访期1年，记录在随访期间内患者首次急性加重距离停静脉抗生素的时间和急性加重次数。急性加重标准：呼吸困难加重、咳嗽咯痰增加，需要一个疗程(5 d及以上)的抗生素或全身激素(含门诊、急诊、住院治疗)。
四 统计学处理
应用SPSS 17.0统计软件进行数据处理，采用Cox风险回归模型分析和Kaplan-Meier法生存分析，双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
一 一般情况
2012年10月至2013年10月有736例患者因慢阻肺急性加重于我院住院治疗，因多数患者出院前未复查PCT或其他指标，仅纳入合格病例共计177例，随访期间接种肺炎疫苗和流感疫苗16例，失访23例(随访率85.7%)，最后有138例合格患者纳入统计分析。其中男85例，女53例，年龄(68.58±7.03)岁，病程(15.85±10.78)年，吸烟史(23.37±24.17)包年，过去1年急性加重(2.03±0.80)次，随访期1年内急性加重(2.28±1.58)次。有80例患者遵医嘱口服抗生素，其中60例使用莫西沙星(疗程6~12 d)，15例使用头孢克洛(疗程4~8 d)，3例使用罗红霉素(疗程7~14 d)，2例使用可乐必妥(疗程8~12 d)。患者出院时基本情况见表 1。
表1
患者出院时基本情况[例(%)]
二 复发率和死亡率
138例患者中有126例在1年内再次发生急性加重(复发率91.3%)，首次加重距停用静脉抗生素的时间平均4.72个月(95% CI 4.15~5.29个月)，中位数4个月(95% CI 3.28~4.71个月)。有8例患者因慢阻肺死亡(死亡率5.8%)，发生在距离上次出院5~8个月，均因反复急性加重2次及以上死亡。
三 单因素分析
将停用抗生素时血清PCT值、CRP值、白细胞计数、中性粒细胞比例以及是否口服抗生素引入Cox风险回归模型中进行单因素分析，结果显示PCT值(P=0.013)和中性粒细胞比例(P=0.002)对首次急性加重风险有影响，CRP值(P=0.330)、白细胞计数(P=0.432)和口服抗生素(P=0.231)则对急性加重风险无影响。结果见表 2。
表2
138例患者影响再次加重的单因素分析
四 多因素分析
将以上因素引入Cox风险回归模型进行多因素分析，结果显示PCT≥0.11μg/L组的首次急性加重风险比PCT＜0.11μg/L组增加了46.2%(HR=1.462，P=0.035)，中性粒细胞比例≥70%组的首次急性加重风险比中性粒细胞比例＜70%组增加了67.3%(HR=1.673，P=0.005)，差异均有统计学意义。结果见表 3。危险函数曲线见图 1、图 2。
表3
138例患者影响再次加重的多因素分析
图1
PCT水平与急性加重风险的关系
图2
中性粒细胞比例与急性加重风险的关系
五 亚组分析
将138例患者根据不同水平的PCT值和中性粒细胞比例分为四个组，每个组再根据是否口服抗生素分为两个亚组，口服抗生素的情况见表 4。分别引入Cox风险回归模型进行单因素分析，结果显示PCT≥0.11μg/L组未口服抗生素组首次急性加重的风险比口服组增加了1.29倍(HR=2.29，P=0.004)。结果见表 5。危险函数曲线见图 3。PCT＜0.11μg/L组口服与未口服抗生素的急性加重风险差异无统计学意义(HR=1.021，P=0.933)，中性粒细胞比例≥70%与＜70%组是否口服抗生素对急性加重的风险均无影响(P=0.147，P=0.890)。结果见表 5。
表4
各个亚组口服抗生素的情况[例(%)]
表5
各个亚组口服抗生素的单因素分析
图3
高水平PCT组是否口服抗生素对急性加重风险的影响
讨论
慢阻肺是一种以持续存在的气流受限为特征的慢性气道炎症性疾病，气流受限呈进行性发展，并伴有肺组织对有毒颗粒或气体的异常炎症反应。慢阻肺急性加重是一种急性起病的过程，其特征是患者的呼吸系统症状恶化，超过日常的波动范围，且导致需要改变药物治疗。大约80%的慢阻肺急性加重由下呼吸道感染诱发，其中约50%是细菌感染[4-6]，表现为短期内出现咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重、痰量增多，呈脓性或黏液脓性，可伴发热[4]。气道细菌阈值假说是解释慢阻肺急性加重机制的重要理论之一。该假说认为正常人气道也有细菌定植，慢阻肺患者气道定植的细菌负荷大于正常人。当细菌负荷达到一定数量超过阈值时即可诱发慢阻肺急性加重，这一阈值又因不同患者存在不同的修正因素而不同。由于现有实验条件的限制，目前尚难以对慢阻肺急性加重的阈值作出精确的定义。
PCT是一种无激素活性的糖蛋白，由116个氨基酸组成，半衰期25~30 h。生理情况下甲状腺C细胞可产生极少量的PCT，健康人群或非细菌感染者的血清中PCT含量极少，很难被检测到[3, 7]，当发生细菌感染时，PCT水平显著升高，一般认为是病理情况下体内其他部位如肝脏、脾脏、外周血单核细胞、肺或小肠的神经内分泌细胞也产生PCT的缘故[7]，而病毒感染、肿瘤、非特异性炎症时PCT浓度并不升高或低水平升高[8-9]。目前PCT在慢阻肺急性加重的诊断和治疗方面有很高的价值。Christ-Crain等[10]认为PCT浓度在0.1~0.25μg/L时细菌感染的可能性小，PCT浓度≥0.25μg/L提示细菌感染。常春等[2]发现，当血清PCT浓度≥0.155μg/L时，诊断下呼吸道细菌感染的敏感性达93%以上；当血清PCT浓度≥0.25μg/L时，特异性达85%以上。大多数学者研究推荐将血清PCT浓度≥0.25μg/L作为下呼吸道感染使用抗生素的指征，PCT浓度＜0.1μg/L不应该使用抗生素，PCT浓度在0.1~0.25μg/L之间不推荐常规使用抗生素。与经验性使用抗生素相比，PCT指导下的抗生素应用其临床有效率、平均住院天数、住院病死率方面差异没有显著的统计学意义，但抗生素使用率、耐药菌发生率、住院费用则明显降低[11-22]。有关PCT与慢阻肺预后的相关性研究不多，且存在不同的结论。Briel等[23]研究表明使用抗生素治疗后PCT水平延迟下降或长时间维持在较高水平，则提示预后不良，病死率较高。秦娥[24]发现，住院患者中PCT水平高的患者好转率低、病死率高。Soler等[25]分析慢阻肺急性加重患者在住院期间、出院30 d、出院180 d的治疗结果后，提示PCT浓度≥0.25μg/L的患者呈现死亡率较高的趋势，但未发现统计学意义(P=0.06)。Zhao等[26]随访慢阻肺患者6个月后发现复发率和死亡率与PCT水平无关。本研究发现，慢阻肺急性加重患者停用静脉抗生素转为稳定期后，血清PCT值能预测未来急性加重的风险，当PCT≥0.11μg/L时急性加重风险升高，这可能与慢阻肺患者呼吸道内的细菌负荷有关，高水平的PCT提示患者呼吸道内残留的细菌较多，容易达到急性加重的细菌阈值，增加了急性加重的风险。
中性粒细胞是一种数量最丰富的炎性反应细胞，处于机体抵御病原微生物入侵的第一线，在非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用。中性粒细胞比例是临床上最常用的炎症指标之一，感染、急性出血、急性中毒、严重损伤或应急、恶性肿瘤等均可刺激机体，引起炎症反应，导致中性粒细胞比例升高。慢阻肺患者多为老年人，常伴免疫功能低下和营养不良，即使很严重的感染外周白细胞总数也可能不升高，但中性粒细胞比例较白细胞总数敏感，即使白细胞总数正常，中性粒细胞比例往往会升高，因此在慢阻肺急性加重期常结合中性粒细胞比例判断是否存在细菌感染。2014年Shaw等[27]的系统评价发现，慢阻肺急性期时中性粒细胞比例升高提示患者体内存在炎症反应，中性粒细胞比例较高可增加慢阻肺急性加重的风险。本研究发现，慢阻肺急性加重患者停用静脉抗生素转为稳定期后，中性粒细胞比例≥70%的患者急性加重的风险增加，推测可能因为气道内的细菌负荷较多时，刺激炎症反应，导致中性粒细胞比例升高，易于达到急性加重的细菌阈值，增加了急性加重的风险。
CRP是一种急性时相反应蛋白，半衰期4~6 h，在机体的天然免疫过程中发挥重要的保护作用。CRP在正常人血清中其含量极微，在组织受到损伤、炎症、感染或肿瘤破坏时，CRP在4~6 h内急剧上升，36～50 h达高峰，峰值可为正常值的100～1 000倍[28]。近年来，多篇系统评价和Meta分析证实CRP值在慢阻肺急性期显著升高，升高的幅度与慢阻肺的严重程度有关，但多数研究显示CRP与慢阻肺的预后无关，不能预测急性加重的风险[29-31]，本研究也得到相似的结果。
长期以来临床上一直在探索有无可能通过减少细菌负荷降低急性加重的风险。2015年ACCP/CTS预防慢阻肺急性加重指南推荐：年龄＞40岁，曾经或现在吸烟的中至重度慢阻肺患者，尽管有最佳的维持吸入治疗，过去1年有1次或多次中至重度慢阻肺加重，建议长期使用大环内酯类药物以预防慢阻肺的加重(2A级)，但剂量和疗程无统一标准。指南同时指出该疗法有QT间期延长和耳毒性不良反应，也有增加耐药性的风险[32]。因此，宜谨慎使用大环内酯类药物。
在临床实践中，部分医生习惯性地在静脉抗生素疗程结束后，或在出院时，给患者一个疗程的口服抗生素治疗，呼吸喹诺酮类抗生素如莫西沙星片和左氧氟沙星，因其口服用药具有良好的药代动力学特征，不仅被推荐为轻中度慢阻肺急性加重的一线抗生素，尤其适合静脉-口服序贯疗法，因此常常作为附加抗生素治疗的首选药物。这种经验性治疗方案从减少细菌负荷的角度有其合理性，但是否能够减少急性加重，是否会增加细菌耐药和其他不良事件的风险，尚缺乏大样本临床试验的验证，也缺乏成本-效益和效益-风险的分析。由于不同的患者异质性较大，因此预防性使用抗生素适合哪些患者，客观的评判标准是什么，抗生素种类选择大环内酯类还是喹诺酮类，剂量多少，疗程多久，均无确切的定论[33]。
本研究发现，在PCT≥0.11μg/L的患者中附加口服抗生素治疗能够降低再次急性加重的风险，推测主要是因为当患者血清PCT水平较高时，附加口服抗生素治疗有可能进一步减少细菌载量，使其不易达到引起急性加重的阈值，从而能够降低急性加重的风险。患者血清PCT水平较低时，气道内残留细菌较少，且可能是定植菌占多数，此时追加口服抗生素治疗并不能进一步减少细菌负荷，即不能降低复发的风险。中性粒细胞比例检测细菌感染的特异性和敏感性较PCT差，目前国内外均缺乏有关中性粒细胞指导抗生素使用的报道，本研究结果显示不同水平中性粒细胞比例的患者是否口服抗生素的复发风险差别不大，即不能根据中性粒细胞比例指导抗生素的使用，相关机制尚不清楚，需要进一步探讨。
本研究证实PCT可作为一个预测慢阻肺患者未来急性加重风险的生物学指标，并提出适合附加抗生素治疗的截断值，对于合理使用附加抗生素、减少抗生素滥用和细菌耐药性有一定的指导意义。本研究选取Cox风险回归模型进行单因素和多因素分析，有效控制了混杂因素，但不足之处在于样本例数偏少，今后可扩大样本量，继续深入研究。
慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是最常见的慢性呼吸系统疾病，据估计在中国大约有5 000万以上的慢阻肺患者。慢阻肺患病率高，死亡率高，是世界范围内引起死亡的第四大病因[1]。大多数慢阻肺患者每年至少有1次急性加重，导致肺功能进一步损害、疾病进一步恶化，是造成疾病负担的主要形式[2]。因此减少慢阻肺急性加重次数、预防复发对于延缓疾病进展至关重要。降钙素原(procalcitonin, PCT)是一种甲状腺C细胞分泌的多肽，常用于预测细菌感染[3]。目前大量文献证实PCT在指导慢阻肺急性加重患者使用抗生素方面有很高的价值，但有关PCT值是否能够预测慢阻肺患者预后的研究甚少，且观点不一。另外，目前临床上习惯在出院带药时附加一个疗程的口服抗生素治疗，但并无理论上和循证医学的充分依据，能否降低急性加重的风险亦未见报道。本研究主要探讨血清PCT水平对再次发生急性加重的预测价值以及附加口服抗生素治疗是否有利于降低复发风险。
对象与方法
一 对象
收集2012年10月至2013年10月因慢阻肺急性加重于华西医院住院治疗的患者临床资料，按下述标准筛选合格的病例：(1) 既往慢阻肺诊断符合GOLD(2010)指南诊断标准；(2) 年龄45~80岁；(3) 过去1年至少有1次急性加重；(4) 住院时临床表现符合感染性慢阻肺急性加重：具有呼吸困难加重、痰量增加、脓性痰三项主要症状中至少两项(包括脓性痰)，或至少1个主要症状(包括脓性痰)+至少1个次要症状(发热、血白细胞计数或中性粒细胞比例升高)；(5) 自愿接受随访。排除标准：(1) 慢阻肺极重度需要有创机械通气者；(2) 有心肝肾脑等重要脏器功能不全，对生存率有显著影响；(3) 其他引起肺功能损害的各种急慢性呼吸系统疾病，如支气管肺癌、支气管哮喘、支气管扩张、囊性纤维化、弥漫性肺间质纤维化、活动性肺结核；(4) 存在肺部气管支气管树以外的其他部位感染；(5) 合并多重耐药菌感染的细菌或病毒、真菌等特殊病原体感染；(6) 随访期内接种过流感疫苗、肺炎疫苗或其他免疫调节剂；(7) 不能口服药物；(8) 不合作或精神不正常者。
二 方法
收集研究对象在出院前使用末次静脉抗生素后次日的血清PCT值、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)值、白细胞计数及中性粒细胞比例，根据患者出院医嘱查看是否带口服抗生素，电话核实患者是否按医嘱口服抗生素，统计抗生素的疗程及种类。
三 观察指标
自本次住院停用末次静脉抗生素之日起，每2~3个月门诊随访1次，因故不能门诊随访者通过电话随访，随访期1年，记录在随访期间内患者首次急性加重距离停静脉抗生素的时间和急性加重次数。急性加重标准：呼吸困难加重、咳嗽咯痰增加，需要一个疗程(5 d及以上)的抗生素或全身激素(含门诊、急诊、住院治疗)。
四 统计学处理
应用SPSS 17.0统计软件进行数据处理，采用Cox风险回归模型分析和Kaplan-Meier法生存分析，双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
一 一般情况
2012年10月至2013年10月有736例患者因慢阻肺急性加重于我院住院治疗，因多数患者出院前未复查PCT或其他指标，仅纳入合格病例共计177例，随访期间接种肺炎疫苗和流感疫苗16例，失访23例(随访率85.7%)，最后有138例合格患者纳入统计分析。其中男85例，女53例，年龄(68.58±7.03)岁，病程(15.85±10.78)年，吸烟史(23.37±24.17)包年，过去1年急性加重(2.03±0.80)次，随访期1年内急性加重(2.28±1.58)次。有80例患者遵医嘱口服抗生素，其中60例使用莫西沙星(疗程6~12 d)，15例使用头孢克洛(疗程4~8 d)，3例使用罗红霉素(疗程7~14 d)，2例使用可乐必妥(疗程8~12 d)。患者出院时基本情况见表 1。
表1
患者出院时基本情况[例(%)]
二 复发率和死亡率
138例患者中有126例在1年内再次发生急性加重(复发率91.3%)，首次加重距停用静脉抗生素的时间平均4.72个月(95% CI 4.15~5.29个月)，中位数4个月(95% CI 3.28~4.71个月)。有8例患者因慢阻肺死亡(死亡率5.8%)，发生在距离上次出院5~8个月，均因反复急性加重2次及以上死亡。
三 单因素分析
将停用抗生素时血清PCT值、CRP值、白细胞计数、中性粒细胞比例以及是否口服抗生素引入Cox风险回归模型中进行单因素分析，结果显示PCT值(P=0.013)和中性粒细胞比例(P=0.002)对首次急性加重风险有影响，CRP值(P=0.330)、白细胞计数(P=0.432)和口服抗生素(P=0.231)则对急性加重风险无影响。结果见表 2。
表2
138例患者影响再次加重的单因素分析
四 多因素分析
将以上因素引入Cox风险回归模型进行多因素分析，结果显示PCT≥0.11μg/L组的首次急性加重风险比PCT＜0.11μg/L组增加了46.2%(HR=1.462，P=0.035)，中性粒细胞比例≥70%组的首次急性加重风险比中性粒细胞比例＜70%组增加了67.3%(HR=1.673，P=0.005)，差异均有统计学意义。结果见表 3。危险函数曲线见图 1、图 2。
表3
138例患者影响再次加重的多因素分析
图1
PCT水平与急性加重风险的关系
图2
中性粒细胞比例与急性加重风险的关系
五 亚组分析
将138例患者根据不同水平的PCT值和中性粒细胞比例分为四个组，每个组再根据是否口服抗生素分为两个亚组，口服抗生素的情况见表 4。分别引入Cox风险回归模型进行单因素分析，结果显示PCT≥0.11μg/L组未口服抗生素组首次急性加重的风险比口服组增加了1.29倍(HR=2.29，P=0.004)。结果见表 5。危险函数曲线见图 3。PCT＜0.11μg/L组口服与未口服抗生素的急性加重风险差异无统计学意义(HR=1.021，P=0.933)，中性粒细胞比例≥70%与＜70%组是否口服抗生素对急性加重的风险均无影响(P=0.147，P=0.890)。结果见表 5。
表4
各个亚组口服抗生素的情况[例(%)]
表5
各个亚组口服抗生素的单因素分析
图3
高水平PCT组是否口服抗生素对急性加重风险的影响
讨论
慢阻肺是一种以持续存在的气流受限为特征的慢性气道炎症性疾病，气流受限呈进行性发展，并伴有肺组织对有毒颗粒或气体的异常炎症反应。慢阻肺急性加重是一种急性起病的过程，其特征是患者的呼吸系统症状恶化，超过日常的波动范围，且导致需要改变药物治疗。大约80%的慢阻肺急性加重由下呼吸道感染诱发，其中约50%是细菌感染[4-6]，表现为短期内出现咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重、痰量增多，呈脓性或黏液脓性，可伴发热[4]。气道细菌阈值假说是解释慢阻肺急性加重机制的重要理论之一。该假说认为正常人气道也有细菌定植，慢阻肺患者气道定植的细菌负荷大于正常人。当细菌负荷达到一定数量超过阈值时即可诱发慢阻肺急性加重，这一阈值又因不同患者存在不同的修正因素而不同。由于现有实验条件的限制，目前尚难以对慢阻肺急性加重的阈值作出精确的定义。
PCT是一种无激素活性的糖蛋白，由116个氨基酸组成，半衰期25~30 h。生理情况下甲状腺C细胞可产生极少量的PCT，健康人群或非细菌感染者的血清中PCT含量极少，很难被检测到[3, 7]，当发生细菌感染时，PCT水平显著升高，一般认为是病理情况下体内其他部位如肝脏、脾脏、外周血单核细胞、肺或小肠的神经内分泌细胞也产生PCT的缘故[7]，而病毒感染、肿瘤、非特异性炎症时PCT浓度并不升高或低水平升高[8-9]。目前PCT在慢阻肺急性加重的诊断和治疗方面有很高的价值。Christ-Crain等[10]认为PCT浓度在0.1~0.25μg/L时细菌感染的可能性小，PCT浓度≥0.25μg/L提示细菌感染。常春等[2]发现，当血清PCT浓度≥0.155μg/L时，诊断下呼吸道细菌感染的敏感性达93%以上；当血清PCT浓度≥0.25μg/L时，特异性达85%以上。大多数学者研究推荐将血清PCT浓度≥0.25μg/L作为下呼吸道感染使用抗生素的指征，PCT浓度＜0.1μg/L不应该使用抗生素，PCT浓度在0.1~0.25μg/L之间不推荐常规使用抗生素。与经验性使用抗生素相比，PCT指导下的抗生素应用其临床有效率、平均住院天数、住院病死率方面差异没有显著的统计学意义，但抗生素使用率、耐药菌发生率、住院费用则明显降低[11-22]。有关PCT与慢阻肺预后的相关性研究不多，且存在不同的结论。Briel等[23]研究表明使用抗生素治疗后PCT水平延迟下降或长时间维持在较高水平，则提示预后不良，病死率较高。秦娥[24]发现，住院患者中PCT水平高的患者好转率低、病死率高。Soler等[25]分析慢阻肺急性加重患者在住院期间、出院30 d、出院180 d的治疗结果后，提示PCT浓度≥0.25μg/L的患者呈现死亡率较高的趋势，但未发现统计学意义(P=0.06)。Zhao等[26]随访慢阻肺患者6个月后发现复发率和死亡率与PCT水平无关。本研究发现，慢阻肺急性加重患者停用静脉抗生素转为稳定期后，血清PCT值能预测未来急性加重的风险，当PCT≥0.11μg/L时急性加重风险升高，这可能与慢阻肺患者呼吸道内的细菌负荷有关，高水平的PCT提示患者呼吸道内残留的细菌较多，容易达到急性加重的细菌阈值，增加了急性加重的风险。
中性粒细胞是一种数量最丰富的炎性反应细胞，处于机体抵御病原微生物入侵的第一线，在非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用。中性粒细胞比例是临床上最常用的炎症指标之一，感染、急性出血、急性中毒、严重损伤或应急、恶性肿瘤等均可刺激机体，引起炎症反应，导致中性粒细胞比例升高。慢阻肺患者多为老年人，常伴免疫功能低下和营养不良，即使很严重的感染外周白细胞总数也可能不升高，但中性粒细胞比例较白细胞总数敏感，即使白细胞总数正常，中性粒细胞比例往往会升高，因此在慢阻肺急性加重期常结合中性粒细胞比例判断是否存在细菌感染。2014年Shaw等[27]的系统评价发现，慢阻肺急性期时中性粒细胞比例升高提示患者体内存在炎症反应，中性粒细胞比例较高可增加慢阻肺急性加重的风险。本研究发现，慢阻肺急性加重患者停用静脉抗生素转为稳定期后，中性粒细胞比例≥70%的患者急性加重的风险增加，推测可能因为气道内的细菌负荷较多时，刺激炎症反应，导致中性粒细胞比例升高，易于达到急性加重的细菌阈值，增加了急性加重的风险。
CRP是一种急性时相反应蛋白，半衰期4~6 h，在机体的天然免疫过程中发挥重要的保护作用。CRP在正常人血清中其含量极微，在组织受到损伤、炎症、感染或肿瘤破坏时，CRP在4~6 h内急剧上升，36～50 h达高峰，峰值可为正常值的100～1 000倍[28]。近年来，多篇系统评价和Meta分析证实CRP值在慢阻肺急性期显著升高，升高的幅度与慢阻肺的严重程度有关，但多数研究显示CRP与慢阻肺的预后无关，不能预测急性加重的风险[29-31]，本研究也得到相似的结果。
长期以来临床上一直在探索有无可能通过减少细菌负荷降低急性加重的风险。2015年ACCP/CTS预防慢阻肺急性加重指南推荐：年龄＞40岁，曾经或现在吸烟的中至重度慢阻肺患者，尽管有最佳的维持吸入治疗，过去1年有1次或多次中至重度慢阻肺加重，建议长期使用大环内酯类药物以预防慢阻肺的加重(2A级)，但剂量和疗程无统一标准。指南同时指出该疗法有QT间期延长和耳毒性不良反应，也有增加耐药性的风险[32]。因此，宜谨慎使用大环内酯类药物。
在临床实践中，部分医生习惯性地在静脉抗生素疗程结束后，或在出院时，给患者一个疗程的口服抗生素治疗，呼吸喹诺酮类抗生素如莫西沙星片和左氧氟沙星，因其口服用药具有良好的药代动力学特征，不仅被推荐为轻中度慢阻肺急性加重的一线抗生素，尤其适合静脉-口服序贯疗法，因此常常作为附加抗生素治疗的首选药物。这种经验性治疗方案从减少细菌负荷的角度有其合理性，但是否能够减少急性加重，是否会增加细菌耐药和其他不良事件的风险，尚缺乏大样本临床试验的验证，也缺乏成本-效益和效益-风险的分析。由于不同的患者异质性较大，因此预防性使用抗生素适合哪些患者，客观的评判标准是什么，抗生素种类选择大环内酯类还是喹诺酮类，剂量多少，疗程多久，均无确切的定论[33]。
本研究发现，在PCT≥0.11μg/L的患者中附加口服抗生素治疗能够降低再次急性加重的风险，推测主要是因为当患者血清PCT水平较高时，附加口服抗生素治疗有可能进一步减少细菌载量，使其不易达到引起急性加重的阈值，从而能够降低急性加重的风险。患者血清PCT水平较低时，气道内残留细菌较少，且可能是定植菌占多数，此时追加口服抗生素治疗并不能进一步减少细菌负荷，即不能降低复发的风险。中性粒细胞比例检测细菌感染的特异性和敏感性较PCT差，目前国内外均缺乏有关中性粒细胞指导抗生素使用的报道，本研究结果显示不同水平中性粒细胞比例的患者是否口服抗生素的复发风险差别不大，即不能根据中性粒细胞比例指导抗生素的使用，相关机制尚不清楚，需要进一步探讨。
本研究证实PCT可作为一个预测慢阻肺患者未来急性加重风险的生物学指标，并提出适合附加抗生素治疗的截断值，对于合理使用附加抗生素、减少抗生素滥用和细菌耐药性有一定的指导意义。本研究选取Cox风险回归模型进行单因素和多因素分析，有效控制了混杂因素，但不足之处在于样本例数偏少，今后可扩大样本量，继续深入研究。
