引用本文： 苗伟伟, 汪凤凤, 陈子, 马元, 谢林艳, 宋丽丽, 陈宇平, 黄茂, 周林福. 奥马珠单抗治疗难治性哮喘疗效的Meta分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(5): 449-455. doi: 10.7507/1671-6205.2015111 复制
支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等)、炎性介质和细胞因子网络所共同参与的慢性气道炎症性疾病[1]，以气道高反应性、可逆性气流阻塞、黏液腺高分泌和血清IgE升高为主要特征。抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗(omalizumab)是一种重组人源化IgE单克隆抗体，能与血循环中的IgE高度特异性结合，阻断IgE与效应细胞膜表面受体相互作用，阻止效应细胞脱颗粒，从而影响哮喘炎症反应的发生和发展。通常，大多数哮喘患者通过阶梯治疗能够达到临床控制的目标，但仍有部分患者经常规治疗(缓解药物加2种或更多的控制药物)仍未达到可控制水平，称为难治性哮喘。难治性哮喘约占哮喘患者的5%，其急诊就医率和住院率分别为轻、中度哮喘患者的15倍和20倍，严重增加了哮喘患者的经济负担[2]。研究表明，在哮喘常规治疗的基础上加用奥马珠单抗，可降低哮喘患者急性加重率和急诊就诊率，减少糖皮质激素用量，改善哮喘患者生活质量，并有效缓解哮喘症状。奥马珠单抗临床疗效好，不良反应小，有望为哮喘尤其是难治性哮喘的治疗带来新的前景，但是目前仍缺乏可靠的循证医学证据。因此，本文将对奥马珠单抗治疗难治性哮喘患者的疗效进行Meta分析，以指导临床应用。
资料与方法
一 资料
通过对Pubmed、Web of Science、Embase、CNKI、CBM等数据库检索，键入关键词“anti-IgE”或“anti-immunoglobulin E”或“anti-IgE antibody”或“omalizumab”或“rhuMAb-E25”或“Xolair”和“asthma”，检索2001至2012年间发表的所有相关主题的随机对照研究文献，检索到国外奥马珠单抗治疗哮喘的有关文献785篇。文献筛选流程图见图 1。
图1
文献筛选流程图
1. 入选标准：纳入研究均为随机对照试验。研究对象为12~75岁的难治性哮喘患者。试验组在哮喘常规治疗的基础上加用奥马珠单抗皮下注射治疗，空白对照组仅接受常规哮喘方案治疗。合格受试者符合美国胸科学会(ATS)哮喘诊断标准，同时具备以下几条额外标准：年龄12~75岁，持续变应性哮喘≤1年；过敏原皮肤点刺试验(SPT)阳性≥1次；30 IU/mL血清总IgE水平≤700 IU/mL；严重持续性哮喘需应用大剂量吸入性糖皮质激素(ICS)治疗时间≥3个月，治疗如二丙酸倍氯米松(BDP)≥500~1 000 g/d或其他等效ICS和长效β2受体激动剂(LABA)[经全球哮喘防治创议(GINA)第4步阶梯治疗]；40%≤FEV1%pred≤80%；吸入沙丁胺醇30 min内FEV1可逆性≥12%。
2. 排除标准：凡是符合下列任一项者均予以排除：之前曾用奥马珠单抗治疗，或对奥马珠单抗敏感；1个月内有急性上呼吸道感染；3个月内曾用其他固定免疫方法治疗，如甲氨蝶呤、环磷酰胺等；吸烟或有吸烟史≥10包年；定期口服糖皮质激素患者；诊断不明确或无诊断标准。
3. 主要观察指标：哮喘患者急性发作率、急诊就诊率、糖皮质激素减少量、哮喘生活质量问卷调查(AQLQ)。AQLQ由32个项目组成，分4个维度：症状(12项)、活动受限(11项)、情感功能(5项)及环境刺激(4项)。AQLQ分析用“维度的均分”与“生活质量总分”表示，分值高说明哮喘患者生活质量好。AQLQ≥0.5说明生活质量改善，≥1.0说明生活质量明显改善，≥1.5说明生活质量显著改善。
二 方法
1. 文献检索选择方法：初次筛选：通过外文数据库检索出的文献，根据引文信息如题目、摘要，排除不合格文献。二次筛选：根据上述纳入和排除标准，认真阅读文献全文，排除不合格文献。再次筛选：如果文中提供的信息不全面或不确切者，或有疑问、分歧者，通过联系文章作者，获得相关信息后进一步评价，确定是否纳入文献。采用改良版Jadad[3]评分标准，对纳入文献进行质量分析，1~3分为低质量文献(B级文献)，4~7分为高质量文献(A级文献)。
2. 收集到的难治性哮喘患者的临床特征：根据上述严格纳入和排除标准，采集纳入文献的基本信息及相关数据，建立Excel表格(包括文献名称、作者、发表时间、文献出处、病例数、疗效判定指标、试验设计方法学、试验措施等内容)。将疗效判定指标相关数据进行统计分析。本研究共纳入10项多中心、随机、对照试验，共有5 171例合格受试者，其中奥马珠单抗组2 666例，对照组2 505例，详见表 1。
表1
10项随机对照试验难治性哮喘患者的临床特征
该10项多中心研究在开始进行之前，均有4~6周的试验磨合期。在该期参与的合格受试者均改为吸入BDP治疗。在维持哮喘患者哮喘症状及肺功能可接受的基础上，维持BDP最低剂量吸入治疗水平。在经过磨合期后，将哮喘患者随机分成奥马珠单抗组和空白对照组。奥马珠单抗组在常规治疗方案基础上，根据体重和血清总IgE水平，每2~4周皮下注射奥马珠单抗1次(每4周≥0.016 mg·kg-1·IgE-1)；对照组仅予常规治疗。综合该10项研究，一般将观察研究的前16周为糖皮质激素稳定期，随后的12周在临床控制水平的基础上将ICS逐渐减量，为激素减量期。在观察研究期间，哮喘患者急性发作时可予沙丁胺醇吸入治疗缓解症状(100 g/喷)。
三 统计学处理
应用循证医学的核心研究方法Meta分析方法，对试验结果进行定量综合分析；采用Review Manage 5.1软件包进行异质性检验。二分类变量采用相对危险度(RR)及95%可信区间(CI)为治疗效果分析统计量。首先对纳入研究进行异质性检验，检验水准为α=0.1。当二分类变量异质性检验结果显示各试验结果间无统计学异质性时(P＞0.10)，采用固定效应模型进行Meta分析；否则应选择随机效应模型进行定量分析。利用软件生成的森林图、漏斗图进行合并统计量的检验、敏感性分析和发表偏倚分析。对于计数资料，资料不全或缺失的患者将被视为治疗失败而纳入敏感性分析。评价奥马珠单抗对难治性哮喘患者急性加重率、急诊就诊率、ICS减少率和哮喘患者生活质量问卷调查的影响。
结果
一 文献质量评价
最初可检索到785篇可能符合纳入标准的文献，通过阅读标题、摘要及全文进行逐层筛选后，最终有10篇随机对照试验文献被纳入本研究，共有5 171例合格受试者。检索到的文献经由2名评价员独立筛选、提取资料、评价质量并且交叉核对。经过制定严格的纳入和排除标准，按改良版Jadad[3]评分标准，纳入篇文献的质量评价结果为A级8篇，B级2篇。结果见表 2。
表2
入院临床研究中文献研究质量评价
二 Meta分析结果
1. 减少急性发作率：在激素稳定期，有7篇文献研究报道了加用奥马珠单抗组与单纯哮喘常规治疗组急性加重率，统计分析结果显示各项研究结果之间有统计学异质性(P=0.01)，因此采用随机效应模型进行统计学分析。结果显示，两组差异有统计学意义，RR=0.55，95%CI(0.43，0.70)，P＜0.000 01，奥马珠单抗组能显著降低激素稳定期难治性哮喘患者的急性发作率(图 2)。其中Soler等[4]和Ayres等[10]研究中两组急性发作率显著高于其他研究，可能是由于筛选患者中常规使用ICS剂量大、平素控制不佳或随访时间内较长有关。
图2
激素稳定期奥马珠单抗组与对照组急性发作率的Meta分析
纳入Busse等[5]、Buhl等[7]、Vignola等[11]和Hanania等[13]4项激素稳定期的研究，2 263例难治性哮喘患者随机对照试验中，各项研究结果之间无统计学异质性(异质性检验χ2=5.01，P=0.17)，因此合并效应量RR采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组差异有统计学意义，RR=0.71，95%CI(0.61，0.82)，P＜0.000 01。这提示在激素减量期，奥马珠单抗治疗组能显著降低至少恶化发作1次的比例。结果见图 3。
图3
激素稳定期奥马珠单抗组与对照组至少发作1次比例的Meta分析
纳入Soler等[4]、Busset等[5]、Holgate等[8]3项激素减量期的研究，奥马珠单抗治疗组668例，对照组649例。各研究结果间无统计学异质性(异质性检验χ2=2.80，P=0.25)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组差异有统计学意义，RR=0.53，95%CI(0.48，0.60)，P＜0.000 01。这提示在激素减量期奥马珠单抗组可显著降低难治性哮喘患者的急性发作率。结果见图 4。
图4
激素减量期奥马珠单抗组与对照组急性发作率的Meta分析
2. 降低糖皮质激素用量：纳入Soler等[4]、Busse等[5]、Bousquet等[6]3项多中心对照试验，对减少ICS用量(≥50%)占总人数比例进行统计分析。各项研究结果之间有统计学异质性(P=0.02)，故采取随机效应模型进行Meta分析。结果显示，奥马珠单抗组与对照组间差异有统计学意义，RR=1.51，95%CI(1.24，1.84)，P＜0.001，奥马珠单抗治疗组ICS减量(≥50%)人数比例显著高于对照组。这提示奥马珠单抗可显著降低ICS用量。结果见图 5。
图5
奥马珠单抗组与对照组减少糖皮质激素用量(≥50%)比例的Meta分析
3. 不影响急诊就诊率：Busse等[5]、Humbert等[9]、Ayres等[10]3篇文献关注了哮喘患者的急诊就诊率，异质性检验(χ2=48.48，P＜0.01)提示两组不具有同质性，因此采用随机效应模型。结果显示，与对照组比较RR为0.63，95%CI(0.28，1.44)，差异无统计学意义(Z=1.10，P=0.27)，不能说明奥马珠单抗治疗组急诊就诊率低于对照组。结果见图 6。
图6
奥马珠单抗组与对照组急诊就诊率的Meta分析
4. 改善生活质量：纳入3项研究Holgate等[8]、Humbert等[9]、Vignola等[11]共645例患者，对AQLQ评分进行分析，各项研究结果之间无统计学异质性(异质性检验χ2=3.52，P=0.17)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组差异有统计学意义，RR=1.25，95%CI(1.13，1.38)，P＜0.000 01。这提示奥马珠单抗能显著改善难治性哮喘生活质量。结果见图 7。
图7
奥马珠单抗组与对照组AQLQ评分的Meta分析
5. 漏斗图分析：奥马珠单抗组难治性哮喘患者的急性发作率比较的漏斗图左右较为对称，呈倒漏斗形(图 8)。据此推测，存在发表偏倚的可能性很小。
图8
急性发作率的漏斗图分析
讨论
难治性哮喘目前常规治疗效果不佳，缘于其复杂的发病机制仍未明了，主要涉及气道炎症持续存在、气道重塑、糖皮质激素反应性降低等多重因素[14-15]。近年来已有多项临床研究表明，经常规大剂量CS、LABA及其他药物治疗仍未达到可接受控制水平的重度哮喘患者，若在其他控制性药物基础上加用抗IgE治疗，可以显著改善变应性哮喘的控制水平。深入研究IgE在哮喘气道重塑中的生物学免疫机制，有望为抗IgE抗体治疗哮喘尤其是难治性哮喘提供新的理念和愿景。
本Meta分析结果显示，与对照组比较，在糖皮质激素稳定期和糖皮质激素减量期，奥马珠单抗均可降低哮喘急性发作率，且在激素减量期奥马珠单抗治疗能显著降低至少恶化发作1次的比例。同样，德国一项关于奥马珠单抗的安全性及有效性的随访研究调查显示，与未经奥马珠单抗治疗的重症哮喘患者比较，奥马珠单抗治疗明显降低了哮喘日间症状、夜间症状、急性加重率、不定期健康保健就诊率及住院率[16]。奥马珠单抗组糖皮质激素减量＞50%的人数均较对照组多，提示奥马珠单抗有利减少ICS用量。约80%以上患者的AQLQ分析结果显示奥马珠单抗组患者生活质量得到改善。
本研究综合了10项随机对照试验，发现辅以奥马珠单抗治疗12~75岁难治性哮喘患者，能够实现GINA的哮喘管理目标，可减少12~75岁中重度哮喘患者糖皮质激素用量。对于奥马珠单抗的治疗效果与糖皮质激素减量的相关性，如果仅靠一线内科医师和患者进行评估，其结果难免具有一定的主观性。两项有关12~75岁中重度哮喘患者测定血清总IgE水平的随机对照试验结果显示，加用奥马珠单抗治疗28周后，89%~98%的哮喘患者血清IgE水平显著降低，而对照组降低甚微[4-5]。但是，Hitt[17]观察结果提示，虽然奥马珠单抗组哮喘患者晨间呼气峰流速(PEF)水平显著提高，但是夜间PEF水平与对照组比较差异无统计学意义。因为对血清总IgE、PEF水平测定的研究报道较少，奥马珠单抗对肺功能的影响无法有效评估，难免影响疗效的评估。
尽管有研究表明对奥马珠单抗敏感的哮喘患者其严重程度与血清总IgE水平相关，但这种说法有局限性[18]。在暴露于蟑螂致敏的哮喘患者中，加用奥马珠单抗治疗可使哮喘患者达到最佳治疗效果并获得最佳效益，这对奥马珠单抗的治疗有一定的指导作用。另外，将奥马珠单抗发挥最佳临床治疗效果的另一种方法是在哮喘急性加重的季节性高峰期使用，但其治疗效果需要在以研究时间短、季节性、急性加重期为特征的调查研究中进一步证实。事实上，已有相关文献报道奥马珠单抗发挥其最大疗效是在每年一月份，而不是三月份，这为进一步研究奥马珠单抗治疗哮喘尤其是难治性哮喘提供了新的思路。
在本研究中，我们针对12~75岁难治性哮喘患者的大样本资料进行了统计学分析。其实，奥马珠单抗治疗不仅对12~75岁难治性哮喘患者安全有效，还可以缓解儿童中重度变应性哮喘患者临床症状并减少糖皮质激素用量。已有多项儿童、青少年顽固性哮喘患者研究发现，奥马珠单抗显著降低了哮喘急性加重率、哮喘临床症状持续天数以及糖皮质激素用量，尽管患者减少了使用ICS和LABA，但奥马珠单抗仍可显著改善哮喘患者症状[17, 19]。
奥马珠单抗临床常见的不良反应主要有过敏反应，出现注射部位炎症反应、荨麻疹、上呼吸道感染、鼻窦炎、咽喉炎及寄生虫感染等。另外，有关奥马珠单抗中长期治疗中重度哮喘患者的临床疗效和长期安全性评估研究(EXCELS)的中期安全性数据分析显示，奥马珠单抗组患者以下疾病的发生率呈不同程度升高，比如缺血性心脏病、心律失常、心肌病、心力衰竭、肺动脉高压、脑血管疾病、血栓形成和血栓性浅静脉炎。美国FDA于2014年9月26日称，奥马珠单抗与较高的心脏病发作、脑卒中、胸痛及肺部和动脉血栓风险有关，但风险增加的程度尚不明确；另外，该药物还有一些其他问题[20]。
奥马珠单抗治疗时间长，经济成本较大。该药需在治疗几周后才能起效，临床试验中需16周才有效，87%的患者在12周起效。因此，应用奥马珠单抗治疗至少需要12周。虽有报道一次症状缓解者，但这些报道样本量较小。治疗后IgE高亲和力受体的数量增加，在停药后其数量又下降。显然，奥马珠单抗治疗要连续进行，以确保疗效持久。若停药治疗9个月以上，剂量不仅须从头开始，而且要随体重变化随时调整，这限制了其在临床上的广泛应用。
显然，在哮喘常规治疗方案的基础上，加用奥马珠单抗治疗能显著降低12~75岁难治性哮喘患者急性发作率，减少糖皮质激素用量，改善哮喘患者生活质量，但对急诊就诊率降低效果不明显。本分析中纳入的10项研究质量均较高，且漏斗图显示左右对称，不存在发表偏倚。但纳入的文献相对较少，且每项研究治疗前后观察时间长短不一，部分发表的文章尚未能找到全文，无法收集相关原始数据，难免会产生选择偏倚和发表偏倚，影响该研究的质量评价。
综上所述，奥马珠单抗可显著缓解中重度哮喘患者症状，改善患者生活质量，直接或间接地减少患者治疗费用。但目前临床上应用奥马珠单抗的治疗费用相对昂贵。从药物经济学角度考虑，奥马珠单抗主要作为附加方案推荐用于常规治疗不佳的难治性哮喘，需要使用高剂量糖皮质激素的重度哮喘，有频繁发作和恶化风险的中重度变应性哮喘，以及协助ICS减量或撤除激素。
支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等)、炎性介质和细胞因子网络所共同参与的慢性气道炎症性疾病[1]，以气道高反应性、可逆性气流阻塞、黏液腺高分泌和血清IgE升高为主要特征。抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗(omalizumab)是一种重组人源化IgE单克隆抗体，能与血循环中的IgE高度特异性结合，阻断IgE与效应细胞膜表面受体相互作用，阻止效应细胞脱颗粒，从而影响哮喘炎症反应的发生和发展。通常，大多数哮喘患者通过阶梯治疗能够达到临床控制的目标，但仍有部分患者经常规治疗(缓解药物加2种或更多的控制药物)仍未达到可控制水平，称为难治性哮喘。难治性哮喘约占哮喘患者的5%，其急诊就医率和住院率分别为轻、中度哮喘患者的15倍和20倍，严重增加了哮喘患者的经济负担[2]。研究表明，在哮喘常规治疗的基础上加用奥马珠单抗，可降低哮喘患者急性加重率和急诊就诊率，减少糖皮质激素用量，改善哮喘患者生活质量，并有效缓解哮喘症状。奥马珠单抗临床疗效好，不良反应小，有望为哮喘尤其是难治性哮喘的治疗带来新的前景，但是目前仍缺乏可靠的循证医学证据。因此，本文将对奥马珠单抗治疗难治性哮喘患者的疗效进行Meta分析，以指导临床应用。
资料与方法
一 资料
通过对Pubmed、Web of Science、Embase、CNKI、CBM等数据库检索，键入关键词“anti-IgE”或“anti-immunoglobulin E”或“anti-IgE antibody”或“omalizumab”或“rhuMAb-E25”或“Xolair”和“asthma”，检索2001至2012年间发表的所有相关主题的随机对照研究文献，检索到国外奥马珠单抗治疗哮喘的有关文献785篇。文献筛选流程图见图 1。
图1
文献筛选流程图
1. 入选标准：纳入研究均为随机对照试验。研究对象为12~75岁的难治性哮喘患者。试验组在哮喘常规治疗的基础上加用奥马珠单抗皮下注射治疗，空白对照组仅接受常规哮喘方案治疗。合格受试者符合美国胸科学会(ATS)哮喘诊断标准，同时具备以下几条额外标准：年龄12~75岁，持续变应性哮喘≤1年；过敏原皮肤点刺试验(SPT)阳性≥1次；30 IU/mL血清总IgE水平≤700 IU/mL；严重持续性哮喘需应用大剂量吸入性糖皮质激素(ICS)治疗时间≥3个月，治疗如二丙酸倍氯米松(BDP)≥500~1 000 g/d或其他等效ICS和长效β2受体激动剂(LABA)[经全球哮喘防治创议(GINA)第4步阶梯治疗]；40%≤FEV1%pred≤80%；吸入沙丁胺醇30 min内FEV1可逆性≥12%。
2. 排除标准：凡是符合下列任一项者均予以排除：之前曾用奥马珠单抗治疗，或对奥马珠单抗敏感；1个月内有急性上呼吸道感染；3个月内曾用其他固定免疫方法治疗，如甲氨蝶呤、环磷酰胺等；吸烟或有吸烟史≥10包年；定期口服糖皮质激素患者；诊断不明确或无诊断标准。
3. 主要观察指标：哮喘患者急性发作率、急诊就诊率、糖皮质激素减少量、哮喘生活质量问卷调查(AQLQ)。AQLQ由32个项目组成，分4个维度：症状(12项)、活动受限(11项)、情感功能(5项)及环境刺激(4项)。AQLQ分析用“维度的均分”与“生活质量总分”表示，分值高说明哮喘患者生活质量好。AQLQ≥0.5说明生活质量改善，≥1.0说明生活质量明显改善，≥1.5说明生活质量显著改善。
二 方法
1. 文献检索选择方法：初次筛选：通过外文数据库检索出的文献，根据引文信息如题目、摘要，排除不合格文献。二次筛选：根据上述纳入和排除标准，认真阅读文献全文，排除不合格文献。再次筛选：如果文中提供的信息不全面或不确切者，或有疑问、分歧者，通过联系文章作者，获得相关信息后进一步评价，确定是否纳入文献。采用改良版Jadad[3]评分标准，对纳入文献进行质量分析，1~3分为低质量文献(B级文献)，4~7分为高质量文献(A级文献)。
2. 收集到的难治性哮喘患者的临床特征：根据上述严格纳入和排除标准，采集纳入文献的基本信息及相关数据，建立Excel表格(包括文献名称、作者、发表时间、文献出处、病例数、疗效判定指标、试验设计方法学、试验措施等内容)。将疗效判定指标相关数据进行统计分析。本研究共纳入10项多中心、随机、对照试验，共有5 171例合格受试者，其中奥马珠单抗组2 666例，对照组2 505例，详见表 1。
表1
10项随机对照试验难治性哮喘患者的临床特征
该10项多中心研究在开始进行之前，均有4~6周的试验磨合期。在该期参与的合格受试者均改为吸入BDP治疗。在维持哮喘患者哮喘症状及肺功能可接受的基础上，维持BDP最低剂量吸入治疗水平。在经过磨合期后，将哮喘患者随机分成奥马珠单抗组和空白对照组。奥马珠单抗组在常规治疗方案基础上，根据体重和血清总IgE水平，每2~4周皮下注射奥马珠单抗1次(每4周≥0.016 mg·kg-1·IgE-1)；对照组仅予常规治疗。综合该10项研究，一般将观察研究的前16周为糖皮质激素稳定期，随后的12周在临床控制水平的基础上将ICS逐渐减量，为激素减量期。在观察研究期间，哮喘患者急性发作时可予沙丁胺醇吸入治疗缓解症状(100 g/喷)。
三 统计学处理
应用循证医学的核心研究方法Meta分析方法，对试验结果进行定量综合分析；采用Review Manage 5.1软件包进行异质性检验。二分类变量采用相对危险度(RR)及95%可信区间(CI)为治疗效果分析统计量。首先对纳入研究进行异质性检验，检验水准为α=0.1。当二分类变量异质性检验结果显示各试验结果间无统计学异质性时(P＞0.10)，采用固定效应模型进行Meta分析；否则应选择随机效应模型进行定量分析。利用软件生成的森林图、漏斗图进行合并统计量的检验、敏感性分析和发表偏倚分析。对于计数资料，资料不全或缺失的患者将被视为治疗失败而纳入敏感性分析。评价奥马珠单抗对难治性哮喘患者急性加重率、急诊就诊率、ICS减少率和哮喘患者生活质量问卷调查的影响。
结果
一 文献质量评价
最初可检索到785篇可能符合纳入标准的文献，通过阅读标题、摘要及全文进行逐层筛选后，最终有10篇随机对照试验文献被纳入本研究，共有5 171例合格受试者。检索到的文献经由2名评价员独立筛选、提取资料、评价质量并且交叉核对。经过制定严格的纳入和排除标准，按改良版Jadad[3]评分标准，纳入篇文献的质量评价结果为A级8篇，B级2篇。结果见表 2。
表2
入院临床研究中文献研究质量评价
二 Meta分析结果
1. 减少急性发作率：在激素稳定期，有7篇文献研究报道了加用奥马珠单抗组与单纯哮喘常规治疗组急性加重率，统计分析结果显示各项研究结果之间有统计学异质性(P=0.01)，因此采用随机效应模型进行统计学分析。结果显示，两组差异有统计学意义，RR=0.55，95%CI(0.43，0.70)，P＜0.000 01，奥马珠单抗组能显著降低激素稳定期难治性哮喘患者的急性发作率(图 2)。其中Soler等[4]和Ayres等[10]研究中两组急性发作率显著高于其他研究，可能是由于筛选患者中常规使用ICS剂量大、平素控制不佳或随访时间内较长有关。
图2
激素稳定期奥马珠单抗组与对照组急性发作率的Meta分析
纳入Busse等[5]、Buhl等[7]、Vignola等[11]和Hanania等[13]4项激素稳定期的研究，2 263例难治性哮喘患者随机对照试验中，各项研究结果之间无统计学异质性(异质性检验χ2=5.01，P=0.17)，因此合并效应量RR采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组差异有统计学意义，RR=0.71，95%CI(0.61，0.82)，P＜0.000 01。这提示在激素减量期，奥马珠单抗治疗组能显著降低至少恶化发作1次的比例。结果见图 3。
图3
激素稳定期奥马珠单抗组与对照组至少发作1次比例的Meta分析
纳入Soler等[4]、Busset等[5]、Holgate等[8]3项激素减量期的研究，奥马珠单抗治疗组668例，对照组649例。各研究结果间无统计学异质性(异质性检验χ2=2.80，P=0.25)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组差异有统计学意义，RR=0.53，95%CI(0.48，0.60)，P＜0.000 01。这提示在激素减量期奥马珠单抗组可显著降低难治性哮喘患者的急性发作率。结果见图 4。
图4
激素减量期奥马珠单抗组与对照组急性发作率的Meta分析
2. 降低糖皮质激素用量：纳入Soler等[4]、Busse等[5]、Bousquet等[6]3项多中心对照试验，对减少ICS用量(≥50%)占总人数比例进行统计分析。各项研究结果之间有统计学异质性(P=0.02)，故采取随机效应模型进行Meta分析。结果显示，奥马珠单抗组与对照组间差异有统计学意义，RR=1.51，95%CI(1.24，1.84)，P＜0.001，奥马珠单抗治疗组ICS减量(≥50%)人数比例显著高于对照组。这提示奥马珠单抗可显著降低ICS用量。结果见图 5。
图5
奥马珠单抗组与对照组减少糖皮质激素用量(≥50%)比例的Meta分析
3. 不影响急诊就诊率：Busse等[5]、Humbert等[9]、Ayres等[10]3篇文献关注了哮喘患者的急诊就诊率，异质性检验(χ2=48.48，P＜0.01)提示两组不具有同质性，因此采用随机效应模型。结果显示，与对照组比较RR为0.63，95%CI(0.28，1.44)，差异无统计学意义(Z=1.10，P=0.27)，不能说明奥马珠单抗治疗组急诊就诊率低于对照组。结果见图 6。
图6
奥马珠单抗组与对照组急诊就诊率的Meta分析
4. 改善生活质量：纳入3项研究Holgate等[8]、Humbert等[9]、Vignola等[11]共645例患者，对AQLQ评分进行分析，各项研究结果之间无统计学异质性(异质性检验χ2=3.52，P=0.17)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组差异有统计学意义，RR=1.25，95%CI(1.13，1.38)，P＜0.000 01。这提示奥马珠单抗能显著改善难治性哮喘生活质量。结果见图 7。
图7
奥马珠单抗组与对照组AQLQ评分的Meta分析
5. 漏斗图分析：奥马珠单抗组难治性哮喘患者的急性发作率比较的漏斗图左右较为对称，呈倒漏斗形(图 8)。据此推测，存在发表偏倚的可能性很小。
图8
急性发作率的漏斗图分析
讨论
难治性哮喘目前常规治疗效果不佳，缘于其复杂的发病机制仍未明了，主要涉及气道炎症持续存在、气道重塑、糖皮质激素反应性降低等多重因素[14-15]。近年来已有多项临床研究表明，经常规大剂量CS、LABA及其他药物治疗仍未达到可接受控制水平的重度哮喘患者，若在其他控制性药物基础上加用抗IgE治疗，可以显著改善变应性哮喘的控制水平。深入研究IgE在哮喘气道重塑中的生物学免疫机制，有望为抗IgE抗体治疗哮喘尤其是难治性哮喘提供新的理念和愿景。
本Meta分析结果显示，与对照组比较，在糖皮质激素稳定期和糖皮质激素减量期，奥马珠单抗均可降低哮喘急性发作率，且在激素减量期奥马珠单抗治疗能显著降低至少恶化发作1次的比例。同样，德国一项关于奥马珠单抗的安全性及有效性的随访研究调查显示，与未经奥马珠单抗治疗的重症哮喘患者比较，奥马珠单抗治疗明显降低了哮喘日间症状、夜间症状、急性加重率、不定期健康保健就诊率及住院率[16]。奥马珠单抗组糖皮质激素减量＞50%的人数均较对照组多，提示奥马珠单抗有利减少ICS用量。约80%以上患者的AQLQ分析结果显示奥马珠单抗组患者生活质量得到改善。
本研究综合了10项随机对照试验，发现辅以奥马珠单抗治疗12~75岁难治性哮喘患者，能够实现GINA的哮喘管理目标，可减少12~75岁中重度哮喘患者糖皮质激素用量。对于奥马珠单抗的治疗效果与糖皮质激素减量的相关性，如果仅靠一线内科医师和患者进行评估，其结果难免具有一定的主观性。两项有关12~75岁中重度哮喘患者测定血清总IgE水平的随机对照试验结果显示，加用奥马珠单抗治疗28周后，89%~98%的哮喘患者血清IgE水平显著降低，而对照组降低甚微[4-5]。但是，Hitt[17]观察结果提示，虽然奥马珠单抗组哮喘患者晨间呼气峰流速(PEF)水平显著提高，但是夜间PEF水平与对照组比较差异无统计学意义。因为对血清总IgE、PEF水平测定的研究报道较少，奥马珠单抗对肺功能的影响无法有效评估，难免影响疗效的评估。
尽管有研究表明对奥马珠单抗敏感的哮喘患者其严重程度与血清总IgE水平相关，但这种说法有局限性[18]。在暴露于蟑螂致敏的哮喘患者中，加用奥马珠单抗治疗可使哮喘患者达到最佳治疗效果并获得最佳效益，这对奥马珠单抗的治疗有一定的指导作用。另外，将奥马珠单抗发挥最佳临床治疗效果的另一种方法是在哮喘急性加重的季节性高峰期使用，但其治疗效果需要在以研究时间短、季节性、急性加重期为特征的调查研究中进一步证实。事实上，已有相关文献报道奥马珠单抗发挥其最大疗效是在每年一月份，而不是三月份，这为进一步研究奥马珠单抗治疗哮喘尤其是难治性哮喘提供了新的思路。
在本研究中，我们针对12~75岁难治性哮喘患者的大样本资料进行了统计学分析。其实，奥马珠单抗治疗不仅对12~75岁难治性哮喘患者安全有效，还可以缓解儿童中重度变应性哮喘患者临床症状并减少糖皮质激素用量。已有多项儿童、青少年顽固性哮喘患者研究发现，奥马珠单抗显著降低了哮喘急性加重率、哮喘临床症状持续天数以及糖皮质激素用量，尽管患者减少了使用ICS和LABA，但奥马珠单抗仍可显著改善哮喘患者症状[17, 19]。
奥马珠单抗临床常见的不良反应主要有过敏反应，出现注射部位炎症反应、荨麻疹、上呼吸道感染、鼻窦炎、咽喉炎及寄生虫感染等。另外，有关奥马珠单抗中长期治疗中重度哮喘患者的临床疗效和长期安全性评估研究(EXCELS)的中期安全性数据分析显示，奥马珠单抗组患者以下疾病的发生率呈不同程度升高，比如缺血性心脏病、心律失常、心肌病、心力衰竭、肺动脉高压、脑血管疾病、血栓形成和血栓性浅静脉炎。美国FDA于2014年9月26日称，奥马珠单抗与较高的心脏病发作、脑卒中、胸痛及肺部和动脉血栓风险有关，但风险增加的程度尚不明确；另外，该药物还有一些其他问题[20]。
奥马珠单抗治疗时间长，经济成本较大。该药需在治疗几周后才能起效，临床试验中需16周才有效，87%的患者在12周起效。因此，应用奥马珠单抗治疗至少需要12周。虽有报道一次症状缓解者，但这些报道样本量较小。治疗后IgE高亲和力受体的数量增加，在停药后其数量又下降。显然，奥马珠单抗治疗要连续进行，以确保疗效持久。若停药治疗9个月以上，剂量不仅须从头开始，而且要随体重变化随时调整，这限制了其在临床上的广泛应用。
显然，在哮喘常规治疗方案的基础上，加用奥马珠单抗治疗能显著降低12~75岁难治性哮喘患者急性发作率，减少糖皮质激素用量，改善哮喘患者生活质量，但对急诊就诊率降低效果不明显。本分析中纳入的10项研究质量均较高，且漏斗图显示左右对称，不存在发表偏倚。但纳入的文献相对较少，且每项研究治疗前后观察时间长短不一，部分发表的文章尚未能找到全文，无法收集相关原始数据，难免会产生选择偏倚和发表偏倚，影响该研究的质量评价。
综上所述，奥马珠单抗可显著缓解中重度哮喘患者症状，改善患者生活质量，直接或间接地减少患者治疗费用。但目前临床上应用奥马珠单抗的治疗费用相对昂贵。从药物经济学角度考虑，奥马珠单抗主要作为附加方案推荐用于常规治疗不佳的难治性哮喘，需要使用高剂量糖皮质激素的重度哮喘，有频繁发作和恶化风险的中重度变应性哮喘，以及协助ICS减量或撤除激素。
