引用本文： 顾晨鹃, 陈虹, 丁永杰, 时国朝. 免疫健全者重症肺炎后巨细胞病毒感染两例并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(5): 462-467. doi: 10.7507/1671-6205.2015113 复制
院内获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)是重症监护病房(intensive care unit，ICU)内最常见的院内获得性感染之一。细菌是HAP最主要的病原体，但仍有相当一部分病例找不到病原学依据。随着诊断技术的发展，如聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)技术，使得病毒在免疫功能正常的危重患者中检出率较前显著提高。近年来，国外陆续有关于院内获得性病毒性肺炎、呼吸机相关性病毒性肺炎的报道，其中巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是检出率较高的病毒之一。以往，我们认为CMV活动性感染多见于免疫功能缺陷患者，如移植患者和艾滋病患者，因此国内未见相关免疫功能正常的危重患者CMV所致HAP的报道。现将本院呼吸ICU 2例基础免疫功能正常宿主重症肺炎后继发CMV肺炎病例报告如下，并结合文献资料对该病的危险因素、临床特征和诊治要点进行分析，旨在提高临床医生对该疾病的认识和诊治水平。
临床资料
病例1 患者女，71岁，既往高血压、2型糖尿病史，否认疫区接触史。因“咳嗽、咳痰、发热伴呼吸困难进行性加重2周”于2014年8月20日收入我院呼吸科ICU。患者于入院前2周出现咳嗽、咳白粘痰，伴低热，体温37.4℃，稍感胸闷、乏力、咳剧时胸痛，就诊外院，诊断“双侧肺炎”，先后予阿奇霉素、头孢呋辛、美罗培南、头孢哌酮舒巴坦、万古霉素、卡泊芬净静脉抗感染，症状未缓解，并出现高热、呼吸困难进行性加重，两肺渗出伴实变影明显进展，为求进一步诊治，以“重症肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭”收入我院呼吸科ICU。
入院体格检查：体温39.1℃，心率82次/min，呼吸23次/min，血压170/85 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa)。神清，口唇轻度紫绀。浅表淋巴结未扪及肿大。胸廓无畸形，未见三凹征，双肺呼吸音粗，可闻及哮鸣音及湿啰音，以右下肺为著。心律欠齐，心音有力，各瓣膜区未及病理性杂音。实验室检查：血常规：白细胞总数38.99×109/L，中性粒细胞比例95%，血红蛋白102 g/L，血小板529×109/L。动脉血气分析(鼻导管吸氧8 L/min)：酸碱度7.44，氧分压60 mm Hg，二氧化碳分压46 mm Hg，氧饱和度87.4%，标准碳酸氢根28.7 mmol/L，实际碳酸氢根30.2 mmol/L，标准剩余碱5.3 mmol/L，氧合指数为113.2。血生化示：随机血糖7.99 mmol/L，白蛋白18 g/L，钾2.53 mmol/L，血浆乳酸4.80 mmol/L。前脑钠肽328 pg/mL。细胞免疫功能：CD3+ T细胞60.6%，CD3+CD4+ T细胞44.8%，CD3+CD8+ T细胞15.5%。体液免疫功能：血清IgE 491.0 IU/mL，IgG、IgA、IgM均在正常范围。高敏C反应蛋白407.29 mg/L。血沉140 mm/1 h。降钙素原2.45 ng/mL。呼吸道病毒九联检：肺炎支原体抗体、抗呼吸道合胞病毒、抗甲型流感病毒、抗乙型流感病毒、抗副流感病毒1, 2, 3型、抗军团菌1型、抗Q热立克次体、抗肺炎衣原体、抗腺病毒IgM均阴性。抗单纯疱疹病毒Ⅰ型IgG阳性、IgM阴性，抗单纯疱疹病毒Ⅱ型IgG、IgM均阴性。抗CMV IgG 227.90 AU/mL (阳性)，抗CMV IgM 0.23(阴性)。外周血CMV DNA＜1 000拷贝/mL。EB病毒IgM阴性。血清β-1, 3葡聚糖阴性。血培养：培养5 d细菌真菌厌氧菌未生长。痰细菌真菌培养：阴性。床旁胸部X线片：左肺纹理增多模糊，左肺斑片状密度增高影，右肺野见大片实变影，右侧胸腔积液可能(图 1)。急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ)18分。
图1
2014-08-20胸部X线检查像 左肺纹理增多模糊，左肺斑片状密度增高影，右肺野见大片实变影，右侧胸腔积液可能
诊疗经过：患者入院后明确诊断为重症肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，予以完善相关检查，经验性使用亚胺培南西司他丁、利奈唑胺、莫西沙星联合抗感染。8月22日指脉氧饱和度下降至75%，予以气管插管有创机械通气，抗生素调整为亚胺培南西司他丁、万古霉素、莫西沙星联合方案抗感染，加用甲强龙40 mg q8h抗炎。经治疗后患者体温、氧合等明显改善，肺部渗出影较前吸收(图 2)。9月4日予撤离呼吸机及拔除气管插管，改为双通管≥5 L/min吸氧，患者指脉氧饱和度维持在90%以上，氧合指数＞200，继续抗感染治疗，激素缓慢减量。拔管2周患者氧合进一步改善不明显，停吸氧15 min情况下，指脉氧饱和度下降至≤88%，氧合指数＜200，左上肺出现少许湿啰音。9月18日复查胸部X线片示左上肺渗出影较前增多(图 3)，复查CMV IgM 1.33(阳性)，外周血CMV DNA 6.53×103拷贝/mL(阳性)，9月23日加用更昔洛韦250 mg q12h静脉滴注抗病毒治疗，疗程19 d。经上述治疗，患者病情明显好转，平静呼吸不吸氧时，指脉氧饱和度≥95%，动脉血气分析示氧合指数391.6，复查CMV DNA转阴，10月10日复查胸部X线片示两肺渗出较前明显好转(图 4)，予以出院，门诊随访。患者病程中氧合及CMV感染情况见表 1。
图2
病例1患者2014-09-03胸部X线检查像 两肺纹理增多紊乱模糊，两肺渗出影，右肺渗出影较2014-08-20好转 图 3 病例1患者2014-09-18胸部X线检查像 两肺纹理增多紊乱模糊，两肺渗出影，左肺渗出影较2014-09-03增多 图 4 病例1患者2014-10-10胸部X线检查像 两肺纹理增多紊乱模糊，两肺渗出影较2014-09-18好转
表1
病例1患者病程中氧合及CMV感染情况
病例2 患者男，84岁。既往有慢阻肺、高血压、冠心病和胃溃疡手术史。有吸烟史，否认疫区接触史。因“发热、咳嗽、咳痰20 d、呼吸困难1 d”于2015年3月24日收入我院呼吸科ICU。患者于2014年3月4日无明显诱因下出现咳嗽、咳少量白色粘痰，伴畏寒、发热，体温37.8℃左右，无气促、咯血不适。3月7日行胸部CT检查示“右肺上叶前段及两肺下叶多发渗出影、肺气肿、两肺间质增生、局部间质纤维化、左心增大”，诊断“肺炎”，外院予以阿奇霉素、头孢替安抗感染治疗，症状无改善，予以住院治疗。3月23日患者出现胸闷、呼吸困难，体温最高可达39.0℃，转入我院急诊就诊。查血常规示白细胞计数12.79×109/L，中性粒细胞计数10.83×109/L；不吸氧动脉血气分析示氧分压41 mm Hg，二氧化碳分压41 mm Hg，氧合指数195.2，氧饱和度64.6%；前脑钠肽1 546.0 pg/mL；降钙素原0.33 ng/mL；血沉101.0 mm/1 h；胸部X线片示两肺弥漫渗出性改变，考虑“Ⅰ型呼吸衰竭、重症肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重”，予以亚胺培南西司他丁联合去甲万古霉素抗感染，氨溴索化痰，甲强龙80 mg/d抗炎，并收入我院呼吸科ICU。
入院体格检查：体温39.1℃，心率93次/min，呼吸23次/min，血压120/75 mm Hg。神清，自主体位，查体合作，口唇发绀，球结膜无水肿。颈软，气管居中。双侧呼吸运动及触觉语颤对称，叩诊过清音，听诊双肺呼吸音低，可闻及散在干湿啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。实验室检查：血常规白细胞总数12.34×109/L，中性粒细胞比例93.0%，淋巴细胞比例3.3%，单核细胞比例2.2%，血红蛋白106 g/L，血小板296×109/L。动脉血气分析(使用无创呼吸机，面罩吸入氧浓度100%)：酸碱度7.42，氧分压66 mm Hg，二氧化碳分压49 mm Hg，氧饱和度93.7%，标准碳酸氢根29.3 mmol/L，实际碳酸氢根31.2 mmol/L，标准剩余碱6.1 mmol/L，氧合指数66.0。血生化示：随机血糖12.06 mmol/L，白蛋白26 g/L，尿素11.7 mmol/L，钾2.57 mmol/L，血浆乳酸1.82 mmol/L。前脑钠肽868.0 pg/mL。细胞免疫功能：CD3+ T细胞54.2%，CD3+CD4+ T细胞24.4%，CD3+CD8+ T细胞29.2%。体液免疫功能：血清IgE 411.0I U/mL，IgG 2 240 IU/mL，IgA、IgM均在正常范围。高敏C反应蛋白104.76 mg/L。血沉94 mm/1 h，降钙素原0.20 ng/mL。抗单纯疱疹病毒Ⅰ型IgG阳性、IgM阴性，抗单纯疱疹病毒Ⅰ型、Ⅱ型IgG、IgM均阴性。抗CMV IgG＞250.00 AU/mL (阳性)，抗CMV IgM 0.19(阴性)。EB病毒IgM阴性。外周血CMV DNA＜1 000拷贝/mL。床边胸部X线片示两肺野弥漫渗出性改变(图 5)。APACHEⅡ评分14分。
图5
病例2患者2015-03-24胸部X线检查像 两肺野弥漫渗出性改变 图 6 病例2患者2015-04-07胸部X线检查像两肺渗出影较2015-03-24明显减少
诊疗经过：患者入院后明确诊断为Ⅰ型呼吸衰竭，重症肺炎，慢阻肺急性加重，予以完善相关检查，经验性使用美罗培南、万古霉素抗感染，大扶康预防真菌感染，甲强龙80 mg/d抗炎。3月26日晚患者出现气急加重，神志模糊，血氧饱和度降至88%，予以气管插管有创机械通气，甲强龙加量至120 mg/d抗炎，并加用丙种球蛋白调节免疫功能。经积极治疗，患者体温、氧合逐渐改善，复查胸部X线片示两肺渗出影较前吸收(图 6)。4月8日成功脱机拔管，改为无创机械通气与鼻导管吸氧交替。因血培养、咽拭子及痰培养均阴性，予停用万古霉素、大扶康，美罗培南降阶梯为头孢他啶继续抗感染，激素逐渐减量。但之后患者氧合进一步改善不明显，吸氧6 L/min，指脉氧饱和度最高至94%，氧合指数＜200，双下肺可闻及细湿啰音，并出现白细胞及中性粒细胞下降，胸部X线片示两肺渗出影较前进展(图 7)。4月14日复查外周血CMV DNA 3.79×103拷贝/mL，加用更昔洛韦250 mg q 12 h静脉滴注抗病毒治疗15 d，患者氧合逐渐改善，鼻导管吸氧最低2 L/min，指脉氧可维持在95%以上，氧合指数300左右，CMV DNA转阴，肺部渗出影基本吸收(图 8)，患者目前仍在康复中。患者病程中氧合及CMV感染情况见表 2。
图7
病例2患者2015-04-16胸部X线检查像 两肺渗出影较前有所进展，左侧少量胸腔积液可能 图 8 病例2患者2015-04-29胸部X线检查像 两肺纹理增多紊乱模糊，渗出影较2015-04-16减少
表2
病例2患者病程中氧合及CMV感染情况
讨论
CMV属疱疹病毒科，是有包膜的线性双股DNA病毒。CMV感染在人群中广泛存在，在健康人群多为无症状潜伏感染。一旦机体的免疫功能出现下降，潜伏的CMV可重新复制，从而导致相应的疾病表现[1-2]。既往的文献报道大多关注免疫缺陷人群(如艾滋病患者、器官移植者和恶性血液病患者)中CMV的机会性感染。近年来，国内外学者逐步认识到，基础免疫功能正常的危重症患者，如因严重创伤、脓毒症休克、烧伤等入住ICU的患者，也是CMV活动性感染的高危人群，并且CMV活动性感染可显著增加此类患者的有创机械通气使用天数、ICU入住天数和死亡率[3-7]。
Kalil等[3]共纳入13项研究、1 258例基础免疫功能正常的ICU患者的Meta分析结果显示，CMV活动性感染在基础免疫功能正常的ICU患者中频发，对于那些基础CMV IgG阳性、ICU入住时间≥5 d、严重脓毒症、疾病严重程度高的患者，CMV活动性感染的发生率可高达36%，伴有CMV活动性感染患者的全因死亡率也增加了一倍。另有Osawa等[6]综述报道，在入住ICU的基础免疫功能正常的危重症患者中，CMV感染的发生率在0~36%，大多在入住ICU后4~12 d发生。CMV活动性感染的危险因素包括脓毒血症、机械通气和输血。本文报道的2例患者均为基础免疫功能正常，因重症肺炎入住ICU并接受机械通气。患者在入住ICU时，CMV IgG均阳性，但IgM阴性，且外周血CMV DNA小于1 000拷贝/mL。但在入住ICU后3~4周查得外周血CMV DNA的拷贝数增加，提示此两例患者既往存在CMV的潜伏感染，入住ICU后出现病毒的再活动。
CMV活动性感染的临床表现包括直接征象和间接征象，直接征象包括发热、全身乏力、血细胞减少和器官受累表现，如肺炎、肝炎、胃肠炎、视网膜炎、脑炎等，间接征象包括移植物抗宿主反应、进一步的免疫抑制导致其他机会性感染等[3]。目前指南推荐的CMV活动性感染的诊断试验包括外周血CMV定量核酸扩增试验和CMV pp65抗原检测，组织病理学检查(包括免疫组化和原位杂交)则用于诊断CMV的器官累及。有关成人CMV活动性感染的治疗，指南推荐应用缬更昔洛韦片900 mg q12h口服或更昔洛韦5mg／kg q12h静脉滴注(肾功能不全者需根据肾功能调整剂量)，疗程至少2周，每周进行病毒检测，直至活动性感染消失[8]。
本文报道的2例患者的共同特点为重症肺炎病程后期氧合进一步改善不明显，肺部新出现湿性啰音，胸部影像学提示肺部渗出影进展，结合外周血CMV DNA转阳，并且无其他病原学依据，尽管无组织病理学依据，仍考虑CMV活动性感染并累及肺部，予更昔洛韦(0.5 mg／kg q12h静脉滴注＞2周)抗病毒治疗后氧合逐步改善，CMV DNA转阴，肺部渗出影吸收，进一步支持上述观点。Papazian等[9]亦报道在基础免疫功能正常、入住ICU并接受有创机械通气的患者，经组织病理学确诊的CMV肺炎与细菌性肺炎相比，临床表现并无特征性，但可表现出更严重的低氧血症，胸部影像学多表现为双侧的间质和肺泡渗出。因此，对于入住ICU并接受机械通气的基础免疫功能正常的患者，如出现氧合恶化、肺部渗出影增多，而普通细菌、真菌培养无阳性发现，也需考虑合并CMV肺炎的可能。
有关本文报道的2例患者起病初期重症肺炎与后期继发CMV活动性感染是否存在相关性，目前类似报道较少。Chiche等[10]报道在基础免疫功能正常、入住ICU接受有创机械通气后继发活动性CMV感染的39例患者中，有23例(59%)患者入住ICU的原发疾病为肺炎。另有Ong等[11]报道，在209例基础免疫功能正常、基线CMV IgG阳性、入住ICU并接受有创机械通气时间≥4 d的急性呼吸窘迫综合征的患者中，有53例(26%)在病程中出现了CMV的活动性感染。结合既往文献报道，肺部是CMV潜伏感染和复发的主要器官[12]，肺部本身也是保护机体抵御各类病原微生物感染的免疫器官[13]。我们推测，本文报道的2例患者病初重症肺炎所导致的肺损伤可能是导致病程后期CMV再活动的重要因素。另外，这2例患者在入住ICU后都给予了糖皮质激素治疗，剂量最高达甲强龙120 mg/d，分别在激素应用的第30 d和第22 d出现外周血CMV DNA的拷贝数增加，这可能也是导致病程后期CMV活动性感染的因素之一。
总之，CMV活动性感染在基础免疫功能正常的危重症患者中发生率较高，大多为体内潜伏CMV的再活动。临床中如遇到危重患者，如重症肺炎、且接受有创机械通气及应用糖皮质激素，发生HAP，而又无法找到细菌感染的依据时，需警惕CMV肺炎的发生，及早诊断，如进行外周血CMV DNA测定，并给予相应的治疗，以改善该类患者的预后。
院内获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)是重症监护病房(intensive care unit，ICU)内最常见的院内获得性感染之一。细菌是HAP最主要的病原体，但仍有相当一部分病例找不到病原学依据。随着诊断技术的发展，如聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)技术，使得病毒在免疫功能正常的危重患者中检出率较前显著提高。近年来，国外陆续有关于院内获得性病毒性肺炎、呼吸机相关性病毒性肺炎的报道，其中巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是检出率较高的病毒之一。以往，我们认为CMV活动性感染多见于免疫功能缺陷患者，如移植患者和艾滋病患者，因此国内未见相关免疫功能正常的危重患者CMV所致HAP的报道。现将本院呼吸ICU 2例基础免疫功能正常宿主重症肺炎后继发CMV肺炎病例报告如下，并结合文献资料对该病的危险因素、临床特征和诊治要点进行分析，旨在提高临床医生对该疾病的认识和诊治水平。
临床资料
病例1 患者女，71岁，既往高血压、2型糖尿病史，否认疫区接触史。因“咳嗽、咳痰、发热伴呼吸困难进行性加重2周”于2014年8月20日收入我院呼吸科ICU。患者于入院前2周出现咳嗽、咳白粘痰，伴低热，体温37.4℃，稍感胸闷、乏力、咳剧时胸痛，就诊外院，诊断“双侧肺炎”，先后予阿奇霉素、头孢呋辛、美罗培南、头孢哌酮舒巴坦、万古霉素、卡泊芬净静脉抗感染，症状未缓解，并出现高热、呼吸困难进行性加重，两肺渗出伴实变影明显进展，为求进一步诊治，以“重症肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭”收入我院呼吸科ICU。
入院体格检查：体温39.1℃，心率82次/min，呼吸23次/min，血压170/85 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa)。神清，口唇轻度紫绀。浅表淋巴结未扪及肿大。胸廓无畸形，未见三凹征，双肺呼吸音粗，可闻及哮鸣音及湿啰音，以右下肺为著。心律欠齐，心音有力，各瓣膜区未及病理性杂音。实验室检查：血常规：白细胞总数38.99×109/L，中性粒细胞比例95%，血红蛋白102 g/L，血小板529×109/L。动脉血气分析(鼻导管吸氧8 L/min)：酸碱度7.44，氧分压60 mm Hg，二氧化碳分压46 mm Hg，氧饱和度87.4%，标准碳酸氢根28.7 mmol/L，实际碳酸氢根30.2 mmol/L，标准剩余碱5.3 mmol/L，氧合指数为113.2。血生化示：随机血糖7.99 mmol/L，白蛋白18 g/L，钾2.53 mmol/L，血浆乳酸4.80 mmol/L。前脑钠肽328 pg/mL。细胞免疫功能：CD3+ T细胞60.6%，CD3+CD4+ T细胞44.8%，CD3+CD8+ T细胞15.5%。体液免疫功能：血清IgE 491.0 IU/mL，IgG、IgA、IgM均在正常范围。高敏C反应蛋白407.29 mg/L。血沉140 mm/1 h。降钙素原2.45 ng/mL。呼吸道病毒九联检：肺炎支原体抗体、抗呼吸道合胞病毒、抗甲型流感病毒、抗乙型流感病毒、抗副流感病毒1, 2, 3型、抗军团菌1型、抗Q热立克次体、抗肺炎衣原体、抗腺病毒IgM均阴性。抗单纯疱疹病毒Ⅰ型IgG阳性、IgM阴性，抗单纯疱疹病毒Ⅱ型IgG、IgM均阴性。抗CMV IgG 227.90 AU/mL (阳性)，抗CMV IgM 0.23(阴性)。外周血CMV DNA＜1 000拷贝/mL。EB病毒IgM阴性。血清β-1, 3葡聚糖阴性。血培养：培养5 d细菌真菌厌氧菌未生长。痰细菌真菌培养：阴性。床旁胸部X线片：左肺纹理增多模糊，左肺斑片状密度增高影，右肺野见大片实变影，右侧胸腔积液可能(图 1)。急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ)18分。
图1
2014-08-20胸部X线检查像 左肺纹理增多模糊，左肺斑片状密度增高影，右肺野见大片实变影，右侧胸腔积液可能
诊疗经过：患者入院后明确诊断为重症肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，予以完善相关检查，经验性使用亚胺培南西司他丁、利奈唑胺、莫西沙星联合抗感染。8月22日指脉氧饱和度下降至75%，予以气管插管有创机械通气，抗生素调整为亚胺培南西司他丁、万古霉素、莫西沙星联合方案抗感染，加用甲强龙40 mg q8h抗炎。经治疗后患者体温、氧合等明显改善，肺部渗出影较前吸收(图 2)。9月4日予撤离呼吸机及拔除气管插管，改为双通管≥5 L/min吸氧，患者指脉氧饱和度维持在90%以上，氧合指数＞200，继续抗感染治疗，激素缓慢减量。拔管2周患者氧合进一步改善不明显，停吸氧15 min情况下，指脉氧饱和度下降至≤88%，氧合指数＜200，左上肺出现少许湿啰音。9月18日复查胸部X线片示左上肺渗出影较前增多(图 3)，复查CMV IgM 1.33(阳性)，外周血CMV DNA 6.53×103拷贝/mL(阳性)，9月23日加用更昔洛韦250 mg q12h静脉滴注抗病毒治疗，疗程19 d。经上述治疗，患者病情明显好转，平静呼吸不吸氧时，指脉氧饱和度≥95%，动脉血气分析示氧合指数391.6，复查CMV DNA转阴，10月10日复查胸部X线片示两肺渗出较前明显好转(图 4)，予以出院，门诊随访。患者病程中氧合及CMV感染情况见表 1。
图2
病例1患者2014-09-03胸部X线检查像 两肺纹理增多紊乱模糊，两肺渗出影，右肺渗出影较2014-08-20好转 图 3 病例1患者2014-09-18胸部X线检查像 两肺纹理增多紊乱模糊，两肺渗出影，左肺渗出影较2014-09-03增多 图 4 病例1患者2014-10-10胸部X线检查像 两肺纹理增多紊乱模糊，两肺渗出影较2014-09-18好转
表1
病例1患者病程中氧合及CMV感染情况
病例2 患者男，84岁。既往有慢阻肺、高血压、冠心病和胃溃疡手术史。有吸烟史，否认疫区接触史。因“发热、咳嗽、咳痰20 d、呼吸困难1 d”于2015年3月24日收入我院呼吸科ICU。患者于2014年3月4日无明显诱因下出现咳嗽、咳少量白色粘痰，伴畏寒、发热，体温37.8℃左右，无气促、咯血不适。3月7日行胸部CT检查示“右肺上叶前段及两肺下叶多发渗出影、肺气肿、两肺间质增生、局部间质纤维化、左心增大”，诊断“肺炎”，外院予以阿奇霉素、头孢替安抗感染治疗，症状无改善，予以住院治疗。3月23日患者出现胸闷、呼吸困难，体温最高可达39.0℃，转入我院急诊就诊。查血常规示白细胞计数12.79×109/L，中性粒细胞计数10.83×109/L；不吸氧动脉血气分析示氧分压41 mm Hg，二氧化碳分压41 mm Hg，氧合指数195.2，氧饱和度64.6%；前脑钠肽1 546.0 pg/mL；降钙素原0.33 ng/mL；血沉101.0 mm/1 h；胸部X线片示两肺弥漫渗出性改变，考虑“Ⅰ型呼吸衰竭、重症肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重”，予以亚胺培南西司他丁联合去甲万古霉素抗感染，氨溴索化痰，甲强龙80 mg/d抗炎，并收入我院呼吸科ICU。
入院体格检查：体温39.1℃，心率93次/min，呼吸23次/min，血压120/75 mm Hg。神清，自主体位，查体合作，口唇发绀，球结膜无水肿。颈软，气管居中。双侧呼吸运动及触觉语颤对称，叩诊过清音，听诊双肺呼吸音低，可闻及散在干湿啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。实验室检查：血常规白细胞总数12.34×109/L，中性粒细胞比例93.0%，淋巴细胞比例3.3%，单核细胞比例2.2%，血红蛋白106 g/L，血小板296×109/L。动脉血气分析(使用无创呼吸机，面罩吸入氧浓度100%)：酸碱度7.42，氧分压66 mm Hg，二氧化碳分压49 mm Hg，氧饱和度93.7%，标准碳酸氢根29.3 mmol/L，实际碳酸氢根31.2 mmol/L，标准剩余碱6.1 mmol/L，氧合指数66.0。血生化示：随机血糖12.06 mmol/L，白蛋白26 g/L，尿素11.7 mmol/L，钾2.57 mmol/L，血浆乳酸1.82 mmol/L。前脑钠肽868.0 pg/mL。细胞免疫功能：CD3+ T细胞54.2%，CD3+CD4+ T细胞24.4%，CD3+CD8+ T细胞29.2%。体液免疫功能：血清IgE 411.0I U/mL，IgG 2 240 IU/mL，IgA、IgM均在正常范围。高敏C反应蛋白104.76 mg/L。血沉94 mm/1 h，降钙素原0.20 ng/mL。抗单纯疱疹病毒Ⅰ型IgG阳性、IgM阴性，抗单纯疱疹病毒Ⅰ型、Ⅱ型IgG、IgM均阴性。抗CMV IgG＞250.00 AU/mL (阳性)，抗CMV IgM 0.19(阴性)。EB病毒IgM阴性。外周血CMV DNA＜1 000拷贝/mL。床边胸部X线片示两肺野弥漫渗出性改变(图 5)。APACHEⅡ评分14分。
图5
病例2患者2015-03-24胸部X线检查像 两肺野弥漫渗出性改变 图 6 病例2患者2015-04-07胸部X线检查像两肺渗出影较2015-03-24明显减少
诊疗经过：患者入院后明确诊断为Ⅰ型呼吸衰竭，重症肺炎，慢阻肺急性加重，予以完善相关检查，经验性使用美罗培南、万古霉素抗感染，大扶康预防真菌感染，甲强龙80 mg/d抗炎。3月26日晚患者出现气急加重，神志模糊，血氧饱和度降至88%，予以气管插管有创机械通气，甲强龙加量至120 mg/d抗炎，并加用丙种球蛋白调节免疫功能。经积极治疗，患者体温、氧合逐渐改善，复查胸部X线片示两肺渗出影较前吸收(图 6)。4月8日成功脱机拔管，改为无创机械通气与鼻导管吸氧交替。因血培养、咽拭子及痰培养均阴性，予停用万古霉素、大扶康，美罗培南降阶梯为头孢他啶继续抗感染，激素逐渐减量。但之后患者氧合进一步改善不明显，吸氧6 L/min，指脉氧饱和度最高至94%，氧合指数＜200，双下肺可闻及细湿啰音，并出现白细胞及中性粒细胞下降，胸部X线片示两肺渗出影较前进展(图 7)。4月14日复查外周血CMV DNA 3.79×103拷贝/mL，加用更昔洛韦250 mg q 12 h静脉滴注抗病毒治疗15 d，患者氧合逐渐改善，鼻导管吸氧最低2 L/min，指脉氧可维持在95%以上，氧合指数300左右，CMV DNA转阴，肺部渗出影基本吸收(图 8)，患者目前仍在康复中。患者病程中氧合及CMV感染情况见表 2。
图7
病例2患者2015-04-16胸部X线检查像 两肺渗出影较前有所进展，左侧少量胸腔积液可能 图 8 病例2患者2015-04-29胸部X线检查像 两肺纹理增多紊乱模糊，渗出影较2015-04-16减少
表2
病例2患者病程中氧合及CMV感染情况
讨论
CMV属疱疹病毒科，是有包膜的线性双股DNA病毒。CMV感染在人群中广泛存在，在健康人群多为无症状潜伏感染。一旦机体的免疫功能出现下降，潜伏的CMV可重新复制，从而导致相应的疾病表现[1-2]。既往的文献报道大多关注免疫缺陷人群(如艾滋病患者、器官移植者和恶性血液病患者)中CMV的机会性感染。近年来，国内外学者逐步认识到，基础免疫功能正常的危重症患者，如因严重创伤、脓毒症休克、烧伤等入住ICU的患者，也是CMV活动性感染的高危人群，并且CMV活动性感染可显著增加此类患者的有创机械通气使用天数、ICU入住天数和死亡率[3-7]。
Kalil等[3]共纳入13项研究、1 258例基础免疫功能正常的ICU患者的Meta分析结果显示，CMV活动性感染在基础免疫功能正常的ICU患者中频发，对于那些基础CMV IgG阳性、ICU入住时间≥5 d、严重脓毒症、疾病严重程度高的患者，CMV活动性感染的发生率可高达36%，伴有CMV活动性感染患者的全因死亡率也增加了一倍。另有Osawa等[6]综述报道，在入住ICU的基础免疫功能正常的危重症患者中，CMV感染的发生率在0~36%，大多在入住ICU后4~12 d发生。CMV活动性感染的危险因素包括脓毒血症、机械通气和输血。本文报道的2例患者均为基础免疫功能正常，因重症肺炎入住ICU并接受机械通气。患者在入住ICU时，CMV IgG均阳性，但IgM阴性，且外周血CMV DNA小于1 000拷贝/mL。但在入住ICU后3~4周查得外周血CMV DNA的拷贝数增加，提示此两例患者既往存在CMV的潜伏感染，入住ICU后出现病毒的再活动。
CMV活动性感染的临床表现包括直接征象和间接征象，直接征象包括发热、全身乏力、血细胞减少和器官受累表现，如肺炎、肝炎、胃肠炎、视网膜炎、脑炎等，间接征象包括移植物抗宿主反应、进一步的免疫抑制导致其他机会性感染等[3]。目前指南推荐的CMV活动性感染的诊断试验包括外周血CMV定量核酸扩增试验和CMV pp65抗原检测，组织病理学检查(包括免疫组化和原位杂交)则用于诊断CMV的器官累及。有关成人CMV活动性感染的治疗，指南推荐应用缬更昔洛韦片900 mg q12h口服或更昔洛韦5mg／kg q12h静脉滴注(肾功能不全者需根据肾功能调整剂量)，疗程至少2周，每周进行病毒检测，直至活动性感染消失[8]。
本文报道的2例患者的共同特点为重症肺炎病程后期氧合进一步改善不明显，肺部新出现湿性啰音，胸部影像学提示肺部渗出影进展，结合外周血CMV DNA转阳，并且无其他病原学依据，尽管无组织病理学依据，仍考虑CMV活动性感染并累及肺部，予更昔洛韦(0.5 mg／kg q12h静脉滴注＞2周)抗病毒治疗后氧合逐步改善，CMV DNA转阴，肺部渗出影吸收，进一步支持上述观点。Papazian等[9]亦报道在基础免疫功能正常、入住ICU并接受有创机械通气的患者，经组织病理学确诊的CMV肺炎与细菌性肺炎相比，临床表现并无特征性，但可表现出更严重的低氧血症，胸部影像学多表现为双侧的间质和肺泡渗出。因此，对于入住ICU并接受机械通气的基础免疫功能正常的患者，如出现氧合恶化、肺部渗出影增多，而普通细菌、真菌培养无阳性发现，也需考虑合并CMV肺炎的可能。
有关本文报道的2例患者起病初期重症肺炎与后期继发CMV活动性感染是否存在相关性，目前类似报道较少。Chiche等[10]报道在基础免疫功能正常、入住ICU接受有创机械通气后继发活动性CMV感染的39例患者中，有23例(59%)患者入住ICU的原发疾病为肺炎。另有Ong等[11]报道，在209例基础免疫功能正常、基线CMV IgG阳性、入住ICU并接受有创机械通气时间≥4 d的急性呼吸窘迫综合征的患者中，有53例(26%)在病程中出现了CMV的活动性感染。结合既往文献报道，肺部是CMV潜伏感染和复发的主要器官[12]，肺部本身也是保护机体抵御各类病原微生物感染的免疫器官[13]。我们推测，本文报道的2例患者病初重症肺炎所导致的肺损伤可能是导致病程后期CMV再活动的重要因素。另外，这2例患者在入住ICU后都给予了糖皮质激素治疗，剂量最高达甲强龙120 mg/d，分别在激素应用的第30 d和第22 d出现外周血CMV DNA的拷贝数增加，这可能也是导致病程后期CMV活动性感染的因素之一。
总之，CMV活动性感染在基础免疫功能正常的危重症患者中发生率较高，大多为体内潜伏CMV的再活动。临床中如遇到危重患者，如重症肺炎、且接受有创机械通气及应用糖皮质激素，发生HAP，而又无法找到细菌感染的依据时，需警惕CMV肺炎的发生，及早诊断，如进行外周血CMV DNA测定，并给予相应的治疗，以改善该类患者的预后。
