引用本文： 刘兵厚, 陶丙岭, 周霞, 刘荣梅, 叶寰. 显微镜下多血管炎并双肺多叶段实变一例报告和分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(5): 493-495. doi: 10.7507/1671-6205.2015120 复制
显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)常侵犯肺、肾、皮肤等器官，临床表现为血尿、蛋白尿、肾功能衰竭，皮肤结节、坏死，关节肌肉疼痛，咳嗽、咳血、呼吸困难等症状[1]。病理特征为无或少量免疫复合物沉积的坏死性小血管炎。该病发病率不高，临床表现复杂，反复缓解复发，多器官多系统受累，易造成误诊。本文就我院1例以多叶段肺实变为特征的MPA患者的临床表现及实验室资料进行了回顾性分析，以期进一步丰富和提高临床对该病的影像学和临床表现的认识。
临床资料
患者女，61岁，退休纺织工人，因“咳嗽、咳痰、咯血伴发热1周，心悸、憋气2 d”于2014年6月9日入院。1周前患者无明显诱因晨起后出现咳嗽、咳痰、痰中带血，量少，伴有发热，最高体温38.6℃，午后出现，次日凌晨降至正常，轻微畏寒、乏力，无胸痛，腹痛及腹泻。2 d前感心悸、憋气，来我院就诊，门诊心电图示心房颤动并快速性心室率，胸部CT(2014年6月9日)示双肺多叶段大片实变影，其内可见充气支气管征(图 1)。
图1
2014年6月9日入院时CT检查像 图 2 6月12日CT检查像 图 3 6月12日肺组织病理检查像(HE×10)灶性肺泡间隔增宽，间隔内大量浆细胞、组织细胞、中性粒细胞侵润，肺泡间隔正常结构破坏，纤维组织增生，肺泡腔缩小至消失，部分肺泡腔内出血 图 4 7月30日免疫抑制治疗后CT检查像
以重症肺炎收住院诊治。患者既往无冠心病、心律失常、高血压病等病史，反复发作眼球充血5个月，曾就诊于多家眼科专科医院，按结膜炎给予眼药水点滴，效果差。入院后体格检查，体温36.5℃，脉搏80次/min，呼吸22次/min，血压105/80 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa)，SpO2 95％，贫血貌，双巩膜充血，左侧尤著，左耳廓红肿，触痛明显，四肢皮肤未见皮疹。鼻黏膜无充血，副鼻窦区无触痛。双肺呼吸音低，右肺底及右侧胸可闻及局限性湿罗音。心率156次/min，律不齐，第一心音强弱不一，短拙脉。躯体浅感觉对称存在。血常规：白细胞11.2×109/L，中性粒细胞比例75.6％，淋巴细胞比例17.3％，血红蛋白78 g/L，MCV正常，血小板375×1012/L。按重症肺炎先后给予泰能、阿奇霉素、奈替米星、头孢哌酮-舒巴坦治疗，同时不排除肺真菌感染，给予氟康唑，据流行病学有甲型流感可能，给予奥司他韦抗病毒治疗，患者仍发热。尿常规：蛋白(±)，潜血(++)，尿沉渣红细胞83.82/μL，白细胞10.56/μL，尿蛋白(±)。肾功能检查：尿素氮5.78 mmol/L，血肌酐68.6μmol/L，尿酸424μmol/L。血沉(ESR)150 mm/1 h。C反应蛋白(CRP)78.3 mg/L。类风湿因子(+)。同时为排除肺结核，行PPD(-)，反复痰找抗酸杆菌阴性，淋巴细胞结核斑点试验阴性。考虑不排除细支气管肺泡癌可能，行反复痰找瘤细胞阴性。治疗过程中，6月12日复查胸部CT加强化，示双肺野内见多叶段大片实变影，其内可见强化的肺血管影，与6月9日比较，范围略有增加，密度减低(图 2)。进一步行CT定位下经皮右下肺结节穿刺活检，病理报告示灶性肺泡间隔增宽，间隔内大量浆细胞、组织细胞、中性粒细胞浸润，肺泡间隔正常结构破坏，纤维组织增生，肺泡腔缩小至消失，部分肺泡腔内出血(图 3)，提示韦格纳肉芽肿(WG)。进一步查抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)(酶联免疫吸附法)及抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)，报告示核周型ANCA(P-ANCA)阳性，胞质型ANCA(C-ANCA)阴性，ANA中等阳性(1 ：1 000)。诊断为MPA。6月30日始给予强的松，1 mg/(kg·d), 环磷酰胺2 mg/(kg·d)，治疗5 d，患者热退，巩膜炎缓解、耳廓红肿消退，贫血改善，ESR下降至136 mm/1 h。7月30日复查胸部CT示肺部影已基本吸收(图 4)。8月1日复查ESR 18 mm/1 h，CRP 3.4 mg/L，P-ANCA阳性，C-ANCA阴性。
讨论
本例患者临床表现的主要特征为，以眼部病变为首发症状，持续数月后突然出现发热、咳嗽、咯血，抗感染治疗无效，后又出现耳部肿痛，经糖皮质激素联合环磷酰胺治疗后病情迅速缓解。影像学特征为双肺多叶段大片实变。肺部病理特点为大量浆细胞和中性粒细胞浸润，肺泡腔内出血，纤维组织增生。实验室检查特点为难以解释的中度正细胞正色素贫血，ESR和CRP显著升高，尿常规显示有血尿、蛋白尿，P-ANCA明显升高。
值得注意的是患者肺部影像学特征极易与肺炎引起的肺实变相混淆，另外，其增强CT显示实变区肺血管明显强化也类似于肺炎型肺泡细胞癌表现。本例患者的成功诊治经验显示当影像学特征和临床表现用常规经验难以解释其相关性时，应果断进行肺活检以尽快明确诊断。本例患者肺组织病理提示有肺泡腔出血，正可以解释患者出现双肺多叶段大片肺实变的影像学表现。
MPA是一种主要累及毛细血管、微动脉和微静脉的坏死性血管炎，也可累及中、小血管。基本病理改变为血管壁的炎症及纤维素样坏死，无或很少有免疫复合物沉积。MPA发病率约1/10万~3/10万，男性稍多，男女比约为2：1，发病年龄50～60岁。
本病好发于冬季，发病前多数有上呼吸道感染或药物过敏样症状。临床上常表现为发热、疲乏、皮疹、关节痛、肌痛、腹痛、神经炎和体重下降等。常有肺脏、肾脏受累[3]。50%以上MPA累及肺脏，超过50％的患者可有咯血、痰中带血，最严重是弥漫性肺泡出血(DAH)，部分患者在DAH基础上出现肺间质纤维化。肺泡出血为肺毛细血管炎所致，大量肺泡出血是导致MPA死亡的重要原因。患者的咯血量与症状不一致，咯血量少，但症状严重，常诉胸闷、呼吸困难、有窒息感。另外，咯血量与贫血程度也不一致，虽然为少量咯血，但可出现中重度的贫血。本例患者有痰中带血症状、贫血明显，治疗后好转。其他肺部临床症状如咳嗽、咳痰、活动后呼吸困难等也很常见，亦有部分患者无明显呼吸系统临床表现。MPA患者有肺部症状者常同时合并肾脏损害如蛋白尿、血尿(包括镜下血尿)、肾功能不全等。本例患者即有轻度肾脏损害，出现镜下血尿、蛋白尿。此外，部分患者可能还同时合并全身或其他部位损害，如发热、体质量下降、关节肌痛、心律失常、消化道症状、皮肤损害等，本例患者即有发热、体重下降、房颤、耳廓皮肤损害等表现。因此，当患者出现系统损害，如同时有呼吸系统症状、肾损害、皮肤损害、发热、关节肌痛等表现时，临床医师需考虑MPA的可能。
MPA的胸部影像学检查在早期可表现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，双侧不规则的结节片状阴影，肺空洞少见，可见继发于肺泡毛细血管炎和肺泡出血的弥漫性肺实质浸润影，中晚期可出现肺间质纤维化[3]。本例患者早期表现为肺泡毛细血管炎和肺泡出血的弥漫性肺实变影，且半月后复查CT已显示双肺野片状磨玻璃影，提示虽肺泡出血有所吸收，但疾病本身已有进展至肺间质纤维化。
MPA的诊断有赖于活组织检查证实，尤其是肾组织，是MPA区别于其他血管炎的鉴别要点。肾活组织检查示节段性、血栓性、坏死性肾小球肾炎或坏死性新月体性肾小球肾炎，免疫荧光检测示没有或微量免疫球蛋白沉积，可伴有叶间动脉和弓性动脉炎。肺组织病理示肺毛细血管纤维素样坏死，肺泡间质断裂，红细胞侵入，肺泡壁肿胀，炎细胞浸润，可出现血栓和2型上皮细胞增生。该例患者肺组织病理报告提示WG。WG为坏死性肉芽肿性血管炎，病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶可累及大动脉，临床表现为上、下呼吸道的坏死性肉芽肿、全身坏死性血管炎和肾小球肾炎，严重者发生肺出血一肾炎综合征，C-ANCA阳性(活动期阳性率达88％~96％)。故临床表现有上下呼吸道病变与肾小球肾炎三联征，实验室检查C-ANCA阳性，组织病理检查呈坏死性肉芽肿炎者可确诊。本例患者无鼻黏膜充血，副鼻窦区无触痛，尽管肺组织活检示肺毛细血管炎、纤维化，但P-ANCA阳性，不支持WG。
MPA实验室检查常有贫血，且贫血与出血或肾功能下降不平行是其一大特点，同时多有白细胞、血小板增多，纤维蛋白原升高，CRP升高和ESR明显增快，白蛋白减低。这些表现虽非特异，但均可为诊断提供线索，部分MPA患者抗核抗体、类风湿因子阳性间接支持诊断；患者几乎都有显微镜下血尿，90％有蛋白尿，多数血肌酐增高。本例患者实验室检查基本相符。ANCA检测被公认为诊断本病敏感而又特异的血清学诊断工具。75％MPA患者ANCA阳性，60％属P-ANCA，15％属C-ANCA。P-ANCA在各种形式的血管炎尤其MPA、结缔组织病、某些自身免疫性疾病和感染性疾病中均可检出，仅用间接免疫荧光法检测P-ANCA对诊断MPA价值有限，同时用酶联免疫吸附试验检测抗MPO抗体，可显著提高其诊断价值。Hagen等[4]报道联合2种方法检测ANCA诊断MPA敏感性为67％，其特异性提高到99％。本例患者即用酶联免疫吸附试验检测P-ANCA及抗MPO抗体均阳性。另外, ANCA常在病变尚未严重影响肺、肾功能之前出现，其滴度通常与血管炎的活动度有关，治疗后随病情的好转滴度明显下降，因此，ANCA的检测有利于该病的早期诊断、疗效判断及预后评估，对临床治疗有重要参考价值。本例患者肺组织病理提示WG，后经P-ANCA检测阳性，诊断为MPA。
该病自然病程进展较快，部分患者发现时已伴有肾功能损害，甚至出现急性肾功能衰竭或肺肾综合征等严重并发症而导致死亡。早期诊断、治疗的患者1年生存率为82％～92％，5年生存率从未治疗的10％提高到45％～76％，出现肾功能不全是影响其预后的主要因素。因此早期及时的诊治显得尤为重要。对于系统性受累的MPA患者，及早应用皮质激素，联合细胞毒药物环磷酰胺或新的免疫抑制剂参考酚酸酯，可使病情迅速控制[5]。据报道，单用糖皮质激素生存率为50％，加用环磷酰胺可高达80％。该例患者确诊后经糖皮质激素联合环磷酰胺治疗后，病情明显好转，目前仍在随访中。
总之，MPA临床表现复杂，临床中对双肺多叶段实变等炎症表现，伴无法解释的临床多系统损害，如与出血或肾功能下降不平行的贫血，ESR显著增快和血白细胞增高，肾脏受累甚至急性肾功能衰竭等患者，经抗炎、抗病毒等治疗无效时，要考虑到ANCA相关小血管炎MPA，及早进行ANCA检测和相关检查(包括肾、肺活检)，使患者得到早期诊断并及时给予激素联合环磷酰胺治疗，对于改善预后极为重要。
显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)常侵犯肺、肾、皮肤等器官，临床表现为血尿、蛋白尿、肾功能衰竭，皮肤结节、坏死，关节肌肉疼痛，咳嗽、咳血、呼吸困难等症状[1]。病理特征为无或少量免疫复合物沉积的坏死性小血管炎。该病发病率不高，临床表现复杂，反复缓解复发，多器官多系统受累，易造成误诊。本文就我院1例以多叶段肺实变为特征的MPA患者的临床表现及实验室资料进行了回顾性分析，以期进一步丰富和提高临床对该病的影像学和临床表现的认识。
临床资料
患者女，61岁，退休纺织工人，因“咳嗽、咳痰、咯血伴发热1周，心悸、憋气2 d”于2014年6月9日入院。1周前患者无明显诱因晨起后出现咳嗽、咳痰、痰中带血，量少，伴有发热，最高体温38.6℃，午后出现，次日凌晨降至正常，轻微畏寒、乏力，无胸痛，腹痛及腹泻。2 d前感心悸、憋气，来我院就诊，门诊心电图示心房颤动并快速性心室率，胸部CT(2014年6月9日)示双肺多叶段大片实变影，其内可见充气支气管征(图 1)。
图1
2014年6月9日入院时CT检查像 图 2 6月12日CT检查像 图 3 6月12日肺组织病理检查像(HE×10)灶性肺泡间隔增宽，间隔内大量浆细胞、组织细胞、中性粒细胞侵润，肺泡间隔正常结构破坏，纤维组织增生，肺泡腔缩小至消失，部分肺泡腔内出血 图 4 7月30日免疫抑制治疗后CT检查像
以重症肺炎收住院诊治。患者既往无冠心病、心律失常、高血压病等病史，反复发作眼球充血5个月，曾就诊于多家眼科专科医院，按结膜炎给予眼药水点滴，效果差。入院后体格检查，体温36.5℃，脉搏80次/min，呼吸22次/min，血压105/80 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa)，SpO2 95％，贫血貌，双巩膜充血，左侧尤著，左耳廓红肿，触痛明显，四肢皮肤未见皮疹。鼻黏膜无充血，副鼻窦区无触痛。双肺呼吸音低，右肺底及右侧胸可闻及局限性湿罗音。心率156次/min，律不齐，第一心音强弱不一，短拙脉。躯体浅感觉对称存在。血常规：白细胞11.2×109/L，中性粒细胞比例75.6％，淋巴细胞比例17.3％，血红蛋白78 g/L，MCV正常，血小板375×1012/L。按重症肺炎先后给予泰能、阿奇霉素、奈替米星、头孢哌酮-舒巴坦治疗，同时不排除肺真菌感染，给予氟康唑，据流行病学有甲型流感可能，给予奥司他韦抗病毒治疗，患者仍发热。尿常规：蛋白(±)，潜血(++)，尿沉渣红细胞83.82/μL，白细胞10.56/μL，尿蛋白(±)。肾功能检查：尿素氮5.78 mmol/L，血肌酐68.6μmol/L，尿酸424μmol/L。血沉(ESR)150 mm/1 h。C反应蛋白(CRP)78.3 mg/L。类风湿因子(+)。同时为排除肺结核，行PPD(-)，反复痰找抗酸杆菌阴性，淋巴细胞结核斑点试验阴性。考虑不排除细支气管肺泡癌可能，行反复痰找瘤细胞阴性。治疗过程中，6月12日复查胸部CT加强化，示双肺野内见多叶段大片实变影，其内可见强化的肺血管影，与6月9日比较，范围略有增加，密度减低(图 2)。进一步行CT定位下经皮右下肺结节穿刺活检，病理报告示灶性肺泡间隔增宽，间隔内大量浆细胞、组织细胞、中性粒细胞浸润，肺泡间隔正常结构破坏，纤维组织增生，肺泡腔缩小至消失，部分肺泡腔内出血(图 3)，提示韦格纳肉芽肿(WG)。进一步查抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)(酶联免疫吸附法)及抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)，报告示核周型ANCA(P-ANCA)阳性，胞质型ANCA(C-ANCA)阴性，ANA中等阳性(1 ：1 000)。诊断为MPA。6月30日始给予强的松，1 mg/(kg·d), 环磷酰胺2 mg/(kg·d)，治疗5 d，患者热退，巩膜炎缓解、耳廓红肿消退，贫血改善，ESR下降至136 mm/1 h。7月30日复查胸部CT示肺部影已基本吸收(图 4)。8月1日复查ESR 18 mm/1 h，CRP 3.4 mg/L，P-ANCA阳性，C-ANCA阴性。
讨论
本例患者临床表现的主要特征为，以眼部病变为首发症状，持续数月后突然出现发热、咳嗽、咯血，抗感染治疗无效，后又出现耳部肿痛，经糖皮质激素联合环磷酰胺治疗后病情迅速缓解。影像学特征为双肺多叶段大片实变。肺部病理特点为大量浆细胞和中性粒细胞浸润，肺泡腔内出血，纤维组织增生。实验室检查特点为难以解释的中度正细胞正色素贫血，ESR和CRP显著升高，尿常规显示有血尿、蛋白尿，P-ANCA明显升高。
值得注意的是患者肺部影像学特征极易与肺炎引起的肺实变相混淆，另外，其增强CT显示实变区肺血管明显强化也类似于肺炎型肺泡细胞癌表现。本例患者的成功诊治经验显示当影像学特征和临床表现用常规经验难以解释其相关性时，应果断进行肺活检以尽快明确诊断。本例患者肺组织病理提示有肺泡腔出血，正可以解释患者出现双肺多叶段大片肺实变的影像学表现。
MPA是一种主要累及毛细血管、微动脉和微静脉的坏死性血管炎，也可累及中、小血管。基本病理改变为血管壁的炎症及纤维素样坏死，无或很少有免疫复合物沉积。MPA发病率约1/10万~3/10万，男性稍多，男女比约为2：1，发病年龄50～60岁。
本病好发于冬季，发病前多数有上呼吸道感染或药物过敏样症状。临床上常表现为发热、疲乏、皮疹、关节痛、肌痛、腹痛、神经炎和体重下降等。常有肺脏、肾脏受累[3]。50%以上MPA累及肺脏，超过50％的患者可有咯血、痰中带血，最严重是弥漫性肺泡出血(DAH)，部分患者在DAH基础上出现肺间质纤维化。肺泡出血为肺毛细血管炎所致，大量肺泡出血是导致MPA死亡的重要原因。患者的咯血量与症状不一致，咯血量少，但症状严重，常诉胸闷、呼吸困难、有窒息感。另外，咯血量与贫血程度也不一致，虽然为少量咯血，但可出现中重度的贫血。本例患者有痰中带血症状、贫血明显，治疗后好转。其他肺部临床症状如咳嗽、咳痰、活动后呼吸困难等也很常见，亦有部分患者无明显呼吸系统临床表现。MPA患者有肺部症状者常同时合并肾脏损害如蛋白尿、血尿(包括镜下血尿)、肾功能不全等。本例患者即有轻度肾脏损害，出现镜下血尿、蛋白尿。此外，部分患者可能还同时合并全身或其他部位损害，如发热、体质量下降、关节肌痛、心律失常、消化道症状、皮肤损害等，本例患者即有发热、体重下降、房颤、耳廓皮肤损害等表现。因此，当患者出现系统损害，如同时有呼吸系统症状、肾损害、皮肤损害、发热、关节肌痛等表现时，临床医师需考虑MPA的可能。
MPA的胸部影像学检查在早期可表现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，双侧不规则的结节片状阴影，肺空洞少见，可见继发于肺泡毛细血管炎和肺泡出血的弥漫性肺实质浸润影，中晚期可出现肺间质纤维化[3]。本例患者早期表现为肺泡毛细血管炎和肺泡出血的弥漫性肺实变影，且半月后复查CT已显示双肺野片状磨玻璃影，提示虽肺泡出血有所吸收，但疾病本身已有进展至肺间质纤维化。
MPA的诊断有赖于活组织检查证实，尤其是肾组织，是MPA区别于其他血管炎的鉴别要点。肾活组织检查示节段性、血栓性、坏死性肾小球肾炎或坏死性新月体性肾小球肾炎，免疫荧光检测示没有或微量免疫球蛋白沉积，可伴有叶间动脉和弓性动脉炎。肺组织病理示肺毛细血管纤维素样坏死，肺泡间质断裂，红细胞侵入，肺泡壁肿胀，炎细胞浸润，可出现血栓和2型上皮细胞增生。该例患者肺组织病理报告提示WG。WG为坏死性肉芽肿性血管炎，病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶可累及大动脉，临床表现为上、下呼吸道的坏死性肉芽肿、全身坏死性血管炎和肾小球肾炎，严重者发生肺出血一肾炎综合征，C-ANCA阳性(活动期阳性率达88％~96％)。故临床表现有上下呼吸道病变与肾小球肾炎三联征，实验室检查C-ANCA阳性，组织病理检查呈坏死性肉芽肿炎者可确诊。本例患者无鼻黏膜充血，副鼻窦区无触痛，尽管肺组织活检示肺毛细血管炎、纤维化，但P-ANCA阳性，不支持WG。
MPA实验室检查常有贫血，且贫血与出血或肾功能下降不平行是其一大特点，同时多有白细胞、血小板增多，纤维蛋白原升高，CRP升高和ESR明显增快，白蛋白减低。这些表现虽非特异，但均可为诊断提供线索，部分MPA患者抗核抗体、类风湿因子阳性间接支持诊断；患者几乎都有显微镜下血尿，90％有蛋白尿，多数血肌酐增高。本例患者实验室检查基本相符。ANCA检测被公认为诊断本病敏感而又特异的血清学诊断工具。75％MPA患者ANCA阳性，60％属P-ANCA，15％属C-ANCA。P-ANCA在各种形式的血管炎尤其MPA、结缔组织病、某些自身免疫性疾病和感染性疾病中均可检出，仅用间接免疫荧光法检测P-ANCA对诊断MPA价值有限，同时用酶联免疫吸附试验检测抗MPO抗体，可显著提高其诊断价值。Hagen等[4]报道联合2种方法检测ANCA诊断MPA敏感性为67％，其特异性提高到99％。本例患者即用酶联免疫吸附试验检测P-ANCA及抗MPO抗体均阳性。另外, ANCA常在病变尚未严重影响肺、肾功能之前出现，其滴度通常与血管炎的活动度有关，治疗后随病情的好转滴度明显下降，因此，ANCA的检测有利于该病的早期诊断、疗效判断及预后评估，对临床治疗有重要参考价值。本例患者肺组织病理提示WG，后经P-ANCA检测阳性，诊断为MPA。
该病自然病程进展较快，部分患者发现时已伴有肾功能损害，甚至出现急性肾功能衰竭或肺肾综合征等严重并发症而导致死亡。早期诊断、治疗的患者1年生存率为82％～92％，5年生存率从未治疗的10％提高到45％～76％，出现肾功能不全是影响其预后的主要因素。因此早期及时的诊治显得尤为重要。对于系统性受累的MPA患者，及早应用皮质激素，联合细胞毒药物环磷酰胺或新的免疫抑制剂参考酚酸酯，可使病情迅速控制[5]。据报道，单用糖皮质激素生存率为50％，加用环磷酰胺可高达80％。该例患者确诊后经糖皮质激素联合环磷酰胺治疗后，病情明显好转，目前仍在随访中。
总之，MPA临床表现复杂，临床中对双肺多叶段实变等炎症表现，伴无法解释的临床多系统损害，如与出血或肾功能下降不平行的贫血，ESR显著增快和血白细胞增高，肾脏受累甚至急性肾功能衰竭等患者，经抗炎、抗病毒等治疗无效时，要考虑到ANCA相关小血管炎MPA，及早进行ANCA检测和相关检查(包括肾、肺活检)，使患者得到早期诊断并及时给予激素联合环磷酰胺治疗，对于改善预后极为重要。
