引用本文： 陈露露, 田亚琼, 张英为, 邱玉英, 赵琪, 庄谊, 蔡后荣. 继发于血液系统疾病的肺泡蛋白沉积症三例报告并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(6): 588-591. doi: 10.7507/1671-6205.2015141 复制
肺泡蛋白沉积症(PAP)最初于1958年由Rosen等[1]首先报道，是一种罕见病。各个年龄均可发病，以成年人多见。干咳、呼吸困难是其最常见的临床症状。迄今，PAP的病因及发病机制尚不清楚。其中，继发性PAP有相关疾病或可能的致病因子，如血液系统疾病、细胞毒药物、职业相关的粉尘吸入等。国内有关PAP的研究不多，针对继发于血液系统疾病的PAP更是偶见报道。本文主要介绍我院近期诊断的3例继发于血液病的PAP，并将国内外的研究进展复习整理，旨在提高临床医生对继发性PAP的认识水平及诊治水平。
临床资料
病例1 患者男性，39岁。因“反复发热、咳嗽、气喘2个月余”入院。体温最高39 ℃，伴有畏寒、寒战，咳嗽、咳黄脓痰，逐渐出现活动后气喘。至当地医院查胸部CT示两肺弥漫性间质性病变；肺功能为重度限制性通气功能障碍。给予多种抗生素治疗症状无好转，故转来我院。既往有“骨髓增生异常综合征(MDS)”1年，曾接受环孢素+糖皮质激素及输血、雄激素等系列治疗。无粉尘暴露史。入院时查体：体温37.4 ℃，脉搏104次/min，呼吸28次/min，血压108/58 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，指脉氧饱和度55%(未吸氧)、92%(储氧面罩吸氧10 L/min)，精神萎靡，严重贫血貌，全身无出血点及瘀斑，双肺听诊两下肺可及少许捻发音，心腹查体无阳性发现。我院胸部高分辨率CT(HRCT)提示两肺弥漫分布磨玻璃影，伴有两肺及胸膜上多发小囊状影，右下肺可见小叶间隔增厚(图 1)。在高流量吸氧及严密监护下行电子支气管镜检查，灌洗液呈米汤样，灌洗液涂片见多量嗜伊红无结构细颗粒状物，过碘酸雪夫(PAS)染色(+)。诊断：(1)继发性PAP；(2)MDS；(3)Ⅰ型呼吸衰竭。患者发热考虑合并感染，给予头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗后体温恢复正常，准备全肺灌洗治疗前，患者再次发热，调整抗生素为亚胺培南+替考拉宁+SMZ等治疗后，症状进一步加重，氧合逐渐下降，患者自动出院回家。经随访回家3 d后死亡。
图1
病例1胸部HRCT检查像两肺弥漫分布磨玻璃影，右下肺可见小叶间隔增厚
病例2 患者女性，55岁。因“发热、咳嗽2周余”入院。体温最高39 ℃，伴有咳嗽、咳白黏痰，活动后气喘，自服“地塞米松、复方对乙酰氨基酚”后体温能恢复正常，但6~12 h后体温复升，为进一步诊治收住我院血液科。既往有“慢性粒细胞白血病”7年。1年前进入“加速期”，不规则服用“伊马替尼”治疗。无粉尘暴露史。入院查体：体温36.3 ℃，脉搏96次/min，呼吸23次/min，血压100/64 mm Hg，指脉氧饱和度92%(吸氧3 L/min)，贫血貌，右下肺可及湿啰音，腹软，肝脏肿大，肋下2.5 cm，脾脏肿大，肋下4 cm。胸部HRCT示两肺广泛磨玻璃影，可见典型“铺路石征”，呈“地图样”分布，伴有局部实变(右肺为著)，右下肺可见较多囊状影(图 2)。行支气管镜检查后可见浑浊米汤样灌洗液，PAS染色(+)，根据典型CT表现、气管镜结果及病史。诊断：(1)PAP伴感染；(2)慢性粒细胞白血病(加速期)；(3)Ⅰ型呼吸衰竭。先后给予亚胺培南、万古霉素、伏立康唑、SMZ等一系列抗感染治疗后，体温恢复正常，复查胸部HRCT提示原有实变病灶较前吸收，但“铺路石征、地图征”仍存在，建议患者择期行全肺灌洗治疗，患者后至外院治疗并失访。
图2
病例2胸部HRCT检查像两肺广泛磨玻璃影，可见典型“铺路石征”，呈“地图样”分布，右下肺可见较多囊状影
病例3 患者男性，59岁。因“咳嗽气喘4个月余”入院。患者于入院前4个月余开始出现咳嗽、气喘，无明显咳痰，伴低热，就诊于当地医院，胸部CT示两肺弥漫性磨玻璃样改变，局部可见斑片影，考虑“肺部感染”。给予“抗感染”治疗，患者体温恢复正常，咳嗽、气喘减轻，复查胸部CT示两肺磨玻璃样病变未吸收，患者自行出院。出院后2周患者再次出现咳嗽、气喘并低热，遂来我院血液科就诊，胸部HRCT示两肺斑片状、磨玻璃样高密度影，病变较前增多，另见索条影及网格影。给予多药联合抗感染及羟基脲治疗原发病，效果仍不理想，遂转入我科。1年前确诊为慢性粒细胞性白血病(慢性期)。无粉尘暴露史。入院查体：体温36.5 ℃，脉搏88次/min，呼吸22次/min，血压137/89 mm Hg，神志清楚，精神可，两肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，肝脏肿大，肋下3横指，脾脏肿大，远端脾缘平脐。复查胸部HRCT示两肺弥漫性点絮状模糊影(图 3)。患者于入院后第10 d行电子支气管镜检查，支气管肺泡灌洗液呈米汤样外观，灌洗液涂片见较多量嗜伊红无结构细颗粒状物，PAS染色(+)。结合患者既往史、胸部HRCT及支气管镜检查结果，诊断：(1)PAP；(2)慢性粒细胞性白血病(慢性期)。给予重组人粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)雾化吸入等治疗，患者咳嗽气喘有所好转，复查胸部CT示病灶较前有吸收(图 4)，病情稳定后出院。院外继续GM-CSF雾化吸入治疗，目前病情稳定，仍在随访中。
图3
病例3患者胸部HRCT检查像两肺弥漫性点絮状模糊影
图4
病例3患者经GM-CSF吸入治疗8个月后复查HRCT检查像病灶较前吸收
讨论
PAP是一种少见的肺部弥漫性疾病，其特征为肺泡内蓄积PAS染色阳性的无定型蛋白样物质。临床特点为咳嗽、气喘、进行性呼吸困难，合并感染时可有黄脓痰、发热等，紫绀和杵状指(趾)是常见体征。部分患者早期可无症状，仅在体检时发现两肺弥漫性病变，因此，临床症状轻微或缺如和胸部影像学的显著异常不平行是PAP的临床特征之一[2]。
PAP的病因及发病机制尚不明晰。根据有无关联疾病及可能的发病机制，PAP分为先天性和获得性两种，获得性包括自身免疫性和继发性。先天性PAP为常染色体隐性遗传病，约占2%。自身免疫性PAP约占PAP的90%以上，主要是体内存在GM-CSF的自身抗体，该抗体可影响肺泡巨噬细胞的形成，从而使肺泡表面蛋白样物质清除减少，累积于肺泡腔而致病[3-4]。继发性PAP有可能的致病因子或相关疾病，发病率占PAP的5%~10%。常见的致病因子有职业相关粉尘的吸入，如二氧化硅、铝粉尘等，我科曾参与报道过吸入金属粉尘铟而继发的PAP[5]。相关疾病多为血液系统和免疫系统疾病，如急性髓细胞性白血病、韦格纳肉芽肿等[6-7]。Ishii等[7]在总结了400多例PAP患者的临床特征时指出：>75%成人起病的继发性PAP患者其潜在的疾病是血液系统疾病。究其原因，可能是血液病本身导致巨噬细胞生成减少或成熟障碍(包括肺泡巨噬细胞上GM-CSF受体亚单位表达缺陷)，使其对肺泡表面蛋白样物质清除减少，从而导致PAP的发生[8]。此外，Nishida等[9]报道3例MDS继发PAP患者染色体核型为47,XY(XX),+8，推测8号染色体三体可能参与MDS继发PAP。我们报道的3例患者均否认粉尘暴露史，且血清抗核抗体、ENA抗体、类风湿抗体等均为阴性，血液标本的GM-CSF抗体后于北京某医院检测亦均阴性，故可以排除职业粉尘吸入相关PAP、免疫系统疾病相关PAP及自身免疫性PAP诊断，结合其血液系统疾病基础，诊断为血液系统疾病继发PAP，其中2例为慢性粒细胞白血病继发PAP，1例为MDS继发PAP。
自身免疫性PAP的胸部X线片表现是双侧对称性的肺泡实变或磨玻璃影，主要分布于肺门及肺门周围而类似肺水肿。HRCT的典型表现包括：(1)磨玻璃影及实变影与小叶间隔增厚交织形成铺路石征样改变；(2)在肺泡实变与正常的肺实质之间出现很明显的分界线，形成“地图样”分布[10]。遗憾的是，这些表现在继发性PAP患者中则相当少见[11]。Ishii等[11]对比了自身免疫性PAP和继发性PAP的HRCT影像学特征，发现大多数(62%)继发性PAP的磨玻璃影分布较为弥漫，并无明确的分界线，因此，很难看到“地图样”分布；同时，铺路石征仅在14%的患者可以见到，向心性分布、胸膜下未累及仅在33%的患者可以见到；此外，病变在下肺分布较为突出。回顾我们诊治的这3例患者的HRCT，均见到弥漫分布的磨玻璃影，甚至部分病变偏实而呈现为实变影，病变范围广泛，胸膜下也有累及；典型的“铺路石征”和“地图样”分布仅见于1例患者。HRCT特征不明显是延误诊治的主要原因。
PAP的诊断主要依据支气管肺泡灌洗或经纤维支气管镜肺活检，灌洗液呈牛奶样或米汤样外观，静置后可分层，乳白色泥浆样物质沉降至容器底部。肺组织活检的病理提示肺泡内充满无定型蛋白质，PAS染色反应阳性，奥辛蓝染色(AB)弱阳性或阴性。本文中3例患者均行经支气管镜肺泡灌洗检查，灌洗液呈米汤样，灌洗液见较多嗜伊红无结构细颗粒状物，PAS染色(+)。虽无肺组织活检病理依据，但根据典型肺泡灌洗液病理结果足以诊断PAP。临床工作中，特别是合并血液系统疾病的患者，凝血功能均有异常，活检风险极大，且有时患者病情较重，无法耐受活检亦是常见情况，如能把握时机，尽早完成经支气管镜肺泡灌洗检查，送检相关标本亦能获得明确诊断的病理结果。
自身免疫性PAP的治疗方法目前主要是全肺灌洗和GM-CSF替代治疗，由于继发性PAP患者GM-CSF抗体阴性，故以上疗法是否有效尚无定论。国外曾有个案报道，急性淋巴细胞白血病在巩固化疗期出现粒细胞缺乏、发热，经支气管镜灌洗并活检后确诊为PAP，给予GM-CSF及抗生素后，随着粒细胞逐渐恢复，PAP亦有好转[12]，提示继发性PAP的严重程度可能与原发血液系统疾病的进展有关。本文中病例3使用GM-CSF雾化吸入治疗后，病情有好转。
Ishii等[13]回顾性研究了31例MDS继发PAP的病例，认为在MDS病程中发生的继发性PAP可能是不良预后的一个重要的危险因素。同时，该研究也显示使用糖皮质激素治疗和一氧化碳弥散量低于44%也是不良预后的预测因子。Ishii等[7]研究显示，诊断为血液病继发PAP后，患者的2年生存率为46%，中位生存期16个月。总结国内外个案报道发现血液病继发PAP的直接死因主要是呼吸衰竭和感染[13-18]。因此，治疗上针对血液病和PAP、改善肺功能及抗感染等齐头并举尤为重要。
肺泡蛋白沉积症(PAP)最初于1958年由Rosen等[1]首先报道，是一种罕见病。各个年龄均可发病，以成年人多见。干咳、呼吸困难是其最常见的临床症状。迄今，PAP的病因及发病机制尚不清楚。其中，继发性PAP有相关疾病或可能的致病因子，如血液系统疾病、细胞毒药物、职业相关的粉尘吸入等。国内有关PAP的研究不多，针对继发于血液系统疾病的PAP更是偶见报道。本文主要介绍我院近期诊断的3例继发于血液病的PAP，并将国内外的研究进展复习整理，旨在提高临床医生对继发性PAP的认识水平及诊治水平。
临床资料
病例1 患者男性，39岁。因“反复发热、咳嗽、气喘2个月余”入院。体温最高39 ℃，伴有畏寒、寒战，咳嗽、咳黄脓痰，逐渐出现活动后气喘。至当地医院查胸部CT示两肺弥漫性间质性病变；肺功能为重度限制性通气功能障碍。给予多种抗生素治疗症状无好转，故转来我院。既往有“骨髓增生异常综合征(MDS)”1年，曾接受环孢素+糖皮质激素及输血、雄激素等系列治疗。无粉尘暴露史。入院时查体：体温37.4 ℃，脉搏104次/min，呼吸28次/min，血压108/58 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，指脉氧饱和度55%(未吸氧)、92%(储氧面罩吸氧10 L/min)，精神萎靡，严重贫血貌，全身无出血点及瘀斑，双肺听诊两下肺可及少许捻发音，心腹查体无阳性发现。我院胸部高分辨率CT(HRCT)提示两肺弥漫分布磨玻璃影，伴有两肺及胸膜上多发小囊状影，右下肺可见小叶间隔增厚(图 1)。在高流量吸氧及严密监护下行电子支气管镜检查，灌洗液呈米汤样，灌洗液涂片见多量嗜伊红无结构细颗粒状物，过碘酸雪夫(PAS)染色(+)。诊断：(1)继发性PAP；(2)MDS；(3)Ⅰ型呼吸衰竭。患者发热考虑合并感染，给予头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗后体温恢复正常，准备全肺灌洗治疗前，患者再次发热，调整抗生素为亚胺培南+替考拉宁+SMZ等治疗后，症状进一步加重，氧合逐渐下降，患者自动出院回家。经随访回家3 d后死亡。
图1
病例1胸部HRCT检查像两肺弥漫分布磨玻璃影，右下肺可见小叶间隔增厚
病例2 患者女性，55岁。因“发热、咳嗽2周余”入院。体温最高39 ℃，伴有咳嗽、咳白黏痰，活动后气喘，自服“地塞米松、复方对乙酰氨基酚”后体温能恢复正常，但6~12 h后体温复升，为进一步诊治收住我院血液科。既往有“慢性粒细胞白血病”7年。1年前进入“加速期”，不规则服用“伊马替尼”治疗。无粉尘暴露史。入院查体：体温36.3 ℃，脉搏96次/min，呼吸23次/min，血压100/64 mm Hg，指脉氧饱和度92%(吸氧3 L/min)，贫血貌，右下肺可及湿啰音，腹软，肝脏肿大，肋下2.5 cm，脾脏肿大，肋下4 cm。胸部HRCT示两肺广泛磨玻璃影，可见典型“铺路石征”，呈“地图样”分布，伴有局部实变(右肺为著)，右下肺可见较多囊状影(图 2)。行支气管镜检查后可见浑浊米汤样灌洗液，PAS染色(+)，根据典型CT表现、气管镜结果及病史。诊断：(1)PAP伴感染；(2)慢性粒细胞白血病(加速期)；(3)Ⅰ型呼吸衰竭。先后给予亚胺培南、万古霉素、伏立康唑、SMZ等一系列抗感染治疗后，体温恢复正常，复查胸部HRCT提示原有实变病灶较前吸收，但“铺路石征、地图征”仍存在，建议患者择期行全肺灌洗治疗，患者后至外院治疗并失访。
图2
病例2胸部HRCT检查像两肺广泛磨玻璃影，可见典型“铺路石征”，呈“地图样”分布，右下肺可见较多囊状影
病例3 患者男性，59岁。因“咳嗽气喘4个月余”入院。患者于入院前4个月余开始出现咳嗽、气喘，无明显咳痰，伴低热，就诊于当地医院，胸部CT示两肺弥漫性磨玻璃样改变，局部可见斑片影，考虑“肺部感染”。给予“抗感染”治疗，患者体温恢复正常，咳嗽、气喘减轻，复查胸部CT示两肺磨玻璃样病变未吸收，患者自行出院。出院后2周患者再次出现咳嗽、气喘并低热，遂来我院血液科就诊，胸部HRCT示两肺斑片状、磨玻璃样高密度影，病变较前增多，另见索条影及网格影。给予多药联合抗感染及羟基脲治疗原发病，效果仍不理想，遂转入我科。1年前确诊为慢性粒细胞性白血病(慢性期)。无粉尘暴露史。入院查体：体温36.5 ℃，脉搏88次/min，呼吸22次/min，血压137/89 mm Hg，神志清楚，精神可，两肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，肝脏肿大，肋下3横指，脾脏肿大，远端脾缘平脐。复查胸部HRCT示两肺弥漫性点絮状模糊影(图 3)。患者于入院后第10 d行电子支气管镜检查，支气管肺泡灌洗液呈米汤样外观，灌洗液涂片见较多量嗜伊红无结构细颗粒状物，PAS染色(+)。结合患者既往史、胸部HRCT及支气管镜检查结果，诊断：(1)PAP；(2)慢性粒细胞性白血病(慢性期)。给予重组人粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)雾化吸入等治疗，患者咳嗽气喘有所好转，复查胸部CT示病灶较前有吸收(图 4)，病情稳定后出院。院外继续GM-CSF雾化吸入治疗，目前病情稳定，仍在随访中。
图3
病例3患者胸部HRCT检查像两肺弥漫性点絮状模糊影
图4
病例3患者经GM-CSF吸入治疗8个月后复查HRCT检查像病灶较前吸收
讨论
PAP是一种少见的肺部弥漫性疾病，其特征为肺泡内蓄积PAS染色阳性的无定型蛋白样物质。临床特点为咳嗽、气喘、进行性呼吸困难，合并感染时可有黄脓痰、发热等，紫绀和杵状指(趾)是常见体征。部分患者早期可无症状，仅在体检时发现两肺弥漫性病变，因此，临床症状轻微或缺如和胸部影像学的显著异常不平行是PAP的临床特征之一[2]。
PAP的病因及发病机制尚不明晰。根据有无关联疾病及可能的发病机制，PAP分为先天性和获得性两种，获得性包括自身免疫性和继发性。先天性PAP为常染色体隐性遗传病，约占2%。自身免疫性PAP约占PAP的90%以上，主要是体内存在GM-CSF的自身抗体，该抗体可影响肺泡巨噬细胞的形成，从而使肺泡表面蛋白样物质清除减少，累积于肺泡腔而致病[3-4]。继发性PAP有可能的致病因子或相关疾病，发病率占PAP的5%~10%。常见的致病因子有职业相关粉尘的吸入，如二氧化硅、铝粉尘等，我科曾参与报道过吸入金属粉尘铟而继发的PAP[5]。相关疾病多为血液系统和免疫系统疾病，如急性髓细胞性白血病、韦格纳肉芽肿等[6-7]。Ishii等[7]在总结了400多例PAP患者的临床特征时指出：>75%成人起病的继发性PAP患者其潜在的疾病是血液系统疾病。究其原因，可能是血液病本身导致巨噬细胞生成减少或成熟障碍(包括肺泡巨噬细胞上GM-CSF受体亚单位表达缺陷)，使其对肺泡表面蛋白样物质清除减少，从而导致PAP的发生[8]。此外，Nishida等[9]报道3例MDS继发PAP患者染色体核型为47,XY(XX),+8，推测8号染色体三体可能参与MDS继发PAP。我们报道的3例患者均否认粉尘暴露史，且血清抗核抗体、ENA抗体、类风湿抗体等均为阴性，血液标本的GM-CSF抗体后于北京某医院检测亦均阴性，故可以排除职业粉尘吸入相关PAP、免疫系统疾病相关PAP及自身免疫性PAP诊断，结合其血液系统疾病基础，诊断为血液系统疾病继发PAP，其中2例为慢性粒细胞白血病继发PAP，1例为MDS继发PAP。
自身免疫性PAP的胸部X线片表现是双侧对称性的肺泡实变或磨玻璃影，主要分布于肺门及肺门周围而类似肺水肿。HRCT的典型表现包括：(1)磨玻璃影及实变影与小叶间隔增厚交织形成铺路石征样改变；(2)在肺泡实变与正常的肺实质之间出现很明显的分界线，形成“地图样”分布[10]。遗憾的是，这些表现在继发性PAP患者中则相当少见[11]。Ishii等[11]对比了自身免疫性PAP和继发性PAP的HRCT影像学特征，发现大多数(62%)继发性PAP的磨玻璃影分布较为弥漫，并无明确的分界线，因此，很难看到“地图样”分布；同时，铺路石征仅在14%的患者可以见到，向心性分布、胸膜下未累及仅在33%的患者可以见到；此外，病变在下肺分布较为突出。回顾我们诊治的这3例患者的HRCT，均见到弥漫分布的磨玻璃影，甚至部分病变偏实而呈现为实变影，病变范围广泛，胸膜下也有累及；典型的“铺路石征”和“地图样”分布仅见于1例患者。HRCT特征不明显是延误诊治的主要原因。
PAP的诊断主要依据支气管肺泡灌洗或经纤维支气管镜肺活检，灌洗液呈牛奶样或米汤样外观，静置后可分层，乳白色泥浆样物质沉降至容器底部。肺组织活检的病理提示肺泡内充满无定型蛋白质，PAS染色反应阳性，奥辛蓝染色(AB)弱阳性或阴性。本文中3例患者均行经支气管镜肺泡灌洗检查，灌洗液呈米汤样，灌洗液见较多嗜伊红无结构细颗粒状物，PAS染色(+)。虽无肺组织活检病理依据，但根据典型肺泡灌洗液病理结果足以诊断PAP。临床工作中，特别是合并血液系统疾病的患者，凝血功能均有异常，活检风险极大，且有时患者病情较重，无法耐受活检亦是常见情况，如能把握时机，尽早完成经支气管镜肺泡灌洗检查，送检相关标本亦能获得明确诊断的病理结果。
自身免疫性PAP的治疗方法目前主要是全肺灌洗和GM-CSF替代治疗，由于继发性PAP患者GM-CSF抗体阴性，故以上疗法是否有效尚无定论。国外曾有个案报道，急性淋巴细胞白血病在巩固化疗期出现粒细胞缺乏、发热，经支气管镜灌洗并活检后确诊为PAP，给予GM-CSF及抗生素后，随着粒细胞逐渐恢复，PAP亦有好转[12]，提示继发性PAP的严重程度可能与原发血液系统疾病的进展有关。本文中病例3使用GM-CSF雾化吸入治疗后，病情有好转。
Ishii等[13]回顾性研究了31例MDS继发PAP的病例，认为在MDS病程中发生的继发性PAP可能是不良预后的一个重要的危险因素。同时，该研究也显示使用糖皮质激素治疗和一氧化碳弥散量低于44%也是不良预后的预测因子。Ishii等[7]研究显示，诊断为血液病继发PAP后，患者的2年生存率为46%，中位生存期16个月。总结国内外个案报道发现血液病继发PAP的直接死因主要是呼吸衰竭和感染[13-18]。因此，治疗上针对血液病和PAP、改善肺功能及抗感染等齐头并举尤为重要。
