引用本文： 郑宇, 瞿介明. 孤立性肺结节的临床评价与管理. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(6): 617-621. doi: 10.7507/1671-6205.2015149 复制
肺癌是世界范围内重大的公共卫生问题之一。目前，肺癌已经是全球导致死亡最主要的肿瘤类型[1]。2012年，我国肺癌的发病率占全部肿瘤的53.57%，死亡率为45.57%[2]。超过60%的患者在初次诊断时即为晚期[3]，尽管接受手术、放疗和化疗等方式的治疗，但5年生存率仍然不到10%，而Ⅰ期的患者5年生存率却>70%[4]。肺癌筛查项目是在美国、日本和其他一些国家地区通过低剂量螺旋CT展开调查[5]，研究表明，肺癌的早期发现能更及时地对其进行干预治疗，从而给患者更佳的预后[6]。随着CT技术的发展以及普及，越来越多的孤立性肺结节(SPNs)被早期发现。因此，SPNs的早期发现以及与肺良性疾病的准确鉴别是一项非常重要的任务。
一 SPNs的定义
SPNs是指肺实质内直径≤3 cm的类圆形病灶[7]，周围完全由含气肺组织包绕，不伴有肺不张、肺门和纵隔淋巴结增大以及胸腔积液。长期以来普遍认为，接近40%的SPNs为恶性病变[8]。
二 SPNs的鉴别诊断
形成SPNs的病因众多(表 1)[9]，肺内恶性病变最常见的为转移性或原发性支气管肺癌，其中以腺癌最常见[10]。而良性结节80%为肉芽肿性或肺内淋巴结，10%为错构瘤等少见的良性病变[11]。
表1
孤立性肺结节的病因
三 SPNs的评价
1.影像学
(1)形态学：通过CT影像用来评估SPNs的参数包括结节大小、边缘特征、密度、周围的征象和倍增时间。
①大小：一般来说，小结节是良性的，而结节越大则越有可能是恶性。2005年Fleischner学会指南指出，至少99%的4 mm或更小的结节是良性的[12]。<4 mm的结节恶性肿瘤的概率<1%；4~7 mm为0.9%，8~20 mm和20~30 mm分别为18%和50%[13]。因此，SPNs的大小可作为良恶性病变鉴别的一个独立因素。
②边缘特征：边缘特征为良恶性结节的鉴别提供重要依据。恶性结节通常是不规则的轮廓，边缘毛刺和分叶。Swensen等[14]通过Logistic回归分析建立临床预测模型发现分叶对于恶性结节的阳性预测值为88%~94%，可作为恶性结节的一个独立危险因素。
③密度：钙化是良恶性病变鉴别的重要影像学特征，尤其是一些特征性的钙化表现(中央密集性，弥漫性，层压或爆米花性等)。有研究报道，对504例钙化结节进行回顾，其中良、恶性结节分别为97%和3%[15]。此外，爆米花状钙化是错构瘤的特征性表现。含脂肪密度也提示错构瘤，但也可以在小部分恶性肿瘤中存在[16]。
肺部结节CT影像可以是实质性(Solid GGN)、混合性(Part-solid GGN)或纯磨玻璃(Pure GGN)结节。磨玻璃结节或混合性结节更可能是恶性的。据报道75%含磨玻璃成份的结节为细支气管肺泡癌或腺癌，6%为不典型腺瘤样增生，约19%为良性病变[17]。
实性结节密度不均匀则主要表现为空泡征、支气管充气征和空腔。与良性病变相比空泡征和支气管充气征在肺癌中明显多见。据报道，空泡征在28.7%的直径<3 cm的肺癌中有所表现，而在直径≤2 cm的肺癌中占60.4%[18]。相比之下，其只在8.5%的良性病变发现。有研究对132例SPNs患者回顾，发现30%的肺癌患者存在支气管充气征，而良性病变仅5.9%[19]。空腔在小细胞肺癌中较为少见，表现为厚薄不一的偏心型空洞。
④周围的征象：血管集束征在周围型肺癌中非常常见[20]，而胸膜凹陷征也在49%的肺癌中可以见到，这些征象均提示周围型肺癌，主要是腺癌和支气管肺泡癌[21]。结节周围可见卫星病灶则通常见于肉芽肿性病变。
⑤倍增时间：大多数恶性病变的生长倍增时间为20~300 d，因此，目前临床倾向于病灶稳定>2年即认为良性病变[22]。而一些纯磨玻璃结节、混合性结节和实质性结节的平均倍增时间分别为813、457和149 d[23]。因此，当遇到纯磨玻璃结节和混合性结节时需要适当延长随访时间。
(2)CT增强：通常与注射造影剂前比较强化<15 HU时高度提示为良性病变，而当超过20 HU时，则反映存在肿瘤新生血管形成，是恶性肿瘤的提示。最近的一项Meta分析汇总了10项相关研究的结果，发现其敏感性为93%，特异性为76%，阳性预测值(PPV)为80%，阴性预测值(NPV)为95%[24]。增强CT的局限性与它对炎性病灶的假阳性结果和因异质性而对小结节的测量误差有关，因此在临床实践中增强CT仅适用于直径在8 mm以上的均质性结节。
(3)PET-CT：研究表明，PET-CT对恶性病变诊断的敏感性和特异性可以分别达到87%和83%[25]。然而，PET-CT也有它的不足之处。首先，PET-CT对直径为8~10 mm的结节不敏感[26]；其次，当患者为原位腺癌、类癌和黏液腺癌时，其可能会提供一个假阴性结果；另外，可能对炎症反应的患者(如结节病、类风湿结节等)产生感染假阳性结果。
(4)磁共振(MRI)：目前MRI应用于SPNs的诊断尚非常有限。对于直径>1 cm良、恶性结节的判断，增强MRI已被证明是可与CT媲美的[27]。因此，MRI也可作为对于SPNs评价的一个补充手段。
2.危险因素：当一个孤立性肺结节被检查发现后，需首先根据患者危险因素以及结节特征对其是否为恶性病变进行评估[28]。临床评估包括病史、体格检查。临床危险因素包括结节大小、年龄、肿瘤史、慢性阻塞性肺疾病、吸烟史和石棉接触史等(表 2)。
表2
SPNs各种因素与肿瘤风险
3.无创性检测：对SPNs常用的无创性检测包括痰细胞学技术和血液生物标志物检测。
(1)痰液等气道分泌物细胞生物学技术：痰细胞学检查是一种简便的非侵入性检查，对肺癌的早期诊断的敏感性约66%，特异性约99%[29]。然而由于目前临床应用的某些限制(如标本送检不及时等原因)，在SPNs的诊断阳性率不高。近年来，液基薄层细胞学已经出台，但仍不能满足临床需要。目前也有对痰脱落细胞DNA染色体数变化的检测以及痰和呼出气冷凝液进行分子检测如癌胚抗原(CEA)、抑癌基因P53、内皮素1(ET-1)等来提高恶性肺结节的早期诊断率。
(2)生物标记物检测：主要包括一些肿瘤标记物的检测，如CEA、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白片段19(Cyfra21-1)、羧甲基抗原(CA125)、肺肿瘤相关抗原及血管内皮生长因子等。目前认为联合检测比单一检测一项标记物更具有临床价值。已有研究提示恶性SPNs较良性SPNs肿瘤标记物明显升高[30]。
4.侵入性检查：目前对SPNs的早期诊断多采用医疗微创技术，包括纤维支气管镜检查，经皮肺活检或针吸活检，以及胸腔镜。
(1)纤维支气管镜检查
①常规纤维支气管镜检查(FOB)：常规纤维支气管镜检查目前在国内已较为普及，包括支气管刷片细胞学检查(BB)、支气管肺泡灌洗(BAL)和经支气管肺活检(TBLB)等。然而，当SPN直径≤2 cm，尤其是位于肺野外侧1／3，其诊断准确率仅为14%[31]，对SPNs性质判断价值有限。
②支气管内超声支气管镜(EBUS)：将超声探头置入气管和支气管管腔通过支气管镜，实现了图像的实时超声扫描了解支气管壁各层及周围器官和血管，可以被用来确定黏膜及支气管壁的异常改变以及外周气道病变的定位。Yamada等[32]研究指出，通过支气管镜超声定位-鞘引导-活检对周围性肺结节的诊断率为67%，并指出为最大限度地提高诊断的准确率，应至少取5次组织活检。可见，EBUS可明显提高SPNs的诊断水平。
③电磁导航支气管镜(ENB)：ENB结合三维螺旋CT图像进行重建和标记，并对得到的3D模拟图像处理并与支气管镜相结合，通过对导管顶端的电磁定位传感器定位并引导导管到达指定位置，进行活检。ENB对周围性肺病变的诊断率为67%[33]。
(2)细针穿刺活检(FNAB)：细针穿刺细胞学检查是临床常见的肺组织活检的方法，特别是对位于靠近胸壁的结节可以用来获得细胞学和组织学标本。现临床上多采用CT定位对于贴近胸壁的病灶部分也可采用超声定位，一项Meta分析显示，FNAB对恶性结节诊断的敏感性为86%，特异性为98.8%[34]。结合CT引导下进行穿刺其敏感性则为91%，特异性为94%[35]。因此，对于一些性质未名的周围性SPNs，CT引导下FNAB是非常重要的诊断手段。
(3)电视胸腔镜手术(VATS)：如在上述方法均无法确诊或高度提示恶性SPNs可能时，可考虑胸腔镜手术进行诊断定性和治疗。胸腔镜手术为微创手术，并发症少，死亡率低，因此是一种理想的SPNs的诊断和治疗方式。目前对于<1 cm的SPNs，胸腔镜下对结节的定位是一个难点，目前解剖定位、影像定位、CT引导下导管钩线定位、亚甲蓝注射、术中超声定位等方法在临床上均有应用[36]。
四 SPNs的管理
SPNs患者的基本管理包括三个步骤：(1)连续CT扫描，密切随访观察；(2)进一步诊断(增强CT，PET-CT，支气管镜，活检)；(3)手术切除。当CT发现SPNs时，首先评估患者风险，如果恶性肿瘤的概率是0，仔细观察是最佳选择。反之，如果概率是接近1，分期后手术切除是最合适的选择。对于那些在0和1之间的恶性概率，需进一步的检查帮助判断[37]。进一步检查手段包括痰细胞学、生物标记物检测、增强CT、PET-CT、支气管镜及经皮细针穿刺等。Fleischner学会对不同大小及密度的SPNs管理也已做了详细推荐(表 3和表 4)[38]。
表3
2005年Fleischner学会对SPNs的管理推荐
表4
2013年Fleischner学会对SPNs的管理推荐
综上所述，SPNs的临床诊治与管理仍然是一项极具挑战性的任务，其对医生的经验和技术都提出很高要求。但随着近年来影像技术、超声支气管镜技术的不断发展，诊断和治疗率已经明显提高。相信随着这些技术在临床的普及以及与分子生物技术和其他手段的结合，将进一步提高SPNs的正确诊断率，改善肺癌的预后。
肺癌是世界范围内重大的公共卫生问题之一。目前，肺癌已经是全球导致死亡最主要的肿瘤类型[1]。2012年，我国肺癌的发病率占全部肿瘤的53.57%，死亡率为45.57%[2]。超过60%的患者在初次诊断时即为晚期[3]，尽管接受手术、放疗和化疗等方式的治疗，但5年生存率仍然不到10%，而Ⅰ期的患者5年生存率却>70%[4]。肺癌筛查项目是在美国、日本和其他一些国家地区通过低剂量螺旋CT展开调查[5]，研究表明，肺癌的早期发现能更及时地对其进行干预治疗，从而给患者更佳的预后[6]。随着CT技术的发展以及普及，越来越多的孤立性肺结节(SPNs)被早期发现。因此，SPNs的早期发现以及与肺良性疾病的准确鉴别是一项非常重要的任务。
一 SPNs的定义
SPNs是指肺实质内直径≤3 cm的类圆形病灶[7]，周围完全由含气肺组织包绕，不伴有肺不张、肺门和纵隔淋巴结增大以及胸腔积液。长期以来普遍认为，接近40%的SPNs为恶性病变[8]。
二 SPNs的鉴别诊断
形成SPNs的病因众多(表 1)[9]，肺内恶性病变最常见的为转移性或原发性支气管肺癌，其中以腺癌最常见[10]。而良性结节80%为肉芽肿性或肺内淋巴结，10%为错构瘤等少见的良性病变[11]。
表1
孤立性肺结节的病因
三 SPNs的评价
1.影像学
(1)形态学：通过CT影像用来评估SPNs的参数包括结节大小、边缘特征、密度、周围的征象和倍增时间。
①大小：一般来说，小结节是良性的，而结节越大则越有可能是恶性。2005年Fleischner学会指南指出，至少99%的4 mm或更小的结节是良性的[12]。<4 mm的结节恶性肿瘤的概率<1%；4~7 mm为0.9%，8~20 mm和20~30 mm分别为18%和50%[13]。因此，SPNs的大小可作为良恶性病变鉴别的一个独立因素。
②边缘特征：边缘特征为良恶性结节的鉴别提供重要依据。恶性结节通常是不规则的轮廓，边缘毛刺和分叶。Swensen等[14]通过Logistic回归分析建立临床预测模型发现分叶对于恶性结节的阳性预测值为88%~94%，可作为恶性结节的一个独立危险因素。
③密度：钙化是良恶性病变鉴别的重要影像学特征，尤其是一些特征性的钙化表现(中央密集性，弥漫性，层压或爆米花性等)。有研究报道，对504例钙化结节进行回顾，其中良、恶性结节分别为97%和3%[15]。此外，爆米花状钙化是错构瘤的特征性表现。含脂肪密度也提示错构瘤，但也可以在小部分恶性肿瘤中存在[16]。
肺部结节CT影像可以是实质性(Solid GGN)、混合性(Part-solid GGN)或纯磨玻璃(Pure GGN)结节。磨玻璃结节或混合性结节更可能是恶性的。据报道75%含磨玻璃成份的结节为细支气管肺泡癌或腺癌，6%为不典型腺瘤样增生，约19%为良性病变[17]。
实性结节密度不均匀则主要表现为空泡征、支气管充气征和空腔。与良性病变相比空泡征和支气管充气征在肺癌中明显多见。据报道，空泡征在28.7%的直径<3 cm的肺癌中有所表现，而在直径≤2 cm的肺癌中占60.4%[18]。相比之下，其只在8.5%的良性病变发现。有研究对132例SPNs患者回顾，发现30%的肺癌患者存在支气管充气征，而良性病变仅5.9%[19]。空腔在小细胞肺癌中较为少见，表现为厚薄不一的偏心型空洞。
④周围的征象：血管集束征在周围型肺癌中非常常见[20]，而胸膜凹陷征也在49%的肺癌中可以见到，这些征象均提示周围型肺癌，主要是腺癌和支气管肺泡癌[21]。结节周围可见卫星病灶则通常见于肉芽肿性病变。
⑤倍增时间：大多数恶性病变的生长倍增时间为20~300 d，因此，目前临床倾向于病灶稳定>2年即认为良性病变[22]。而一些纯磨玻璃结节、混合性结节和实质性结节的平均倍增时间分别为813、457和149 d[23]。因此，当遇到纯磨玻璃结节和混合性结节时需要适当延长随访时间。
(2)CT增强：通常与注射造影剂前比较强化<15 HU时高度提示为良性病变，而当超过20 HU时，则反映存在肿瘤新生血管形成，是恶性肿瘤的提示。最近的一项Meta分析汇总了10项相关研究的结果，发现其敏感性为93%，特异性为76%，阳性预测值(PPV)为80%，阴性预测值(NPV)为95%[24]。增强CT的局限性与它对炎性病灶的假阳性结果和因异质性而对小结节的测量误差有关，因此在临床实践中增强CT仅适用于直径在8 mm以上的均质性结节。
(3)PET-CT：研究表明，PET-CT对恶性病变诊断的敏感性和特异性可以分别达到87%和83%[25]。然而，PET-CT也有它的不足之处。首先，PET-CT对直径为8~10 mm的结节不敏感[26]；其次，当患者为原位腺癌、类癌和黏液腺癌时，其可能会提供一个假阴性结果；另外，可能对炎症反应的患者(如结节病、类风湿结节等)产生感染假阳性结果。
(4)磁共振(MRI)：目前MRI应用于SPNs的诊断尚非常有限。对于直径>1 cm良、恶性结节的判断，增强MRI已被证明是可与CT媲美的[27]。因此，MRI也可作为对于SPNs评价的一个补充手段。
2.危险因素：当一个孤立性肺结节被检查发现后，需首先根据患者危险因素以及结节特征对其是否为恶性病变进行评估[28]。临床评估包括病史、体格检查。临床危险因素包括结节大小、年龄、肿瘤史、慢性阻塞性肺疾病、吸烟史和石棉接触史等(表 2)。
表2
SPNs各种因素与肿瘤风险
3.无创性检测：对SPNs常用的无创性检测包括痰细胞学技术和血液生物标志物检测。
(1)痰液等气道分泌物细胞生物学技术：痰细胞学检查是一种简便的非侵入性检查，对肺癌的早期诊断的敏感性约66%，特异性约99%[29]。然而由于目前临床应用的某些限制(如标本送检不及时等原因)，在SPNs的诊断阳性率不高。近年来，液基薄层细胞学已经出台，但仍不能满足临床需要。目前也有对痰脱落细胞DNA染色体数变化的检测以及痰和呼出气冷凝液进行分子检测如癌胚抗原(CEA)、抑癌基因P53、内皮素1(ET-1)等来提高恶性肺结节的早期诊断率。
(2)生物标记物检测：主要包括一些肿瘤标记物的检测，如CEA、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白片段19(Cyfra21-1)、羧甲基抗原(CA125)、肺肿瘤相关抗原及血管内皮生长因子等。目前认为联合检测比单一检测一项标记物更具有临床价值。已有研究提示恶性SPNs较良性SPNs肿瘤标记物明显升高[30]。
4.侵入性检查：目前对SPNs的早期诊断多采用医疗微创技术，包括纤维支气管镜检查，经皮肺活检或针吸活检，以及胸腔镜。
(1)纤维支气管镜检查
①常规纤维支气管镜检查(FOB)：常规纤维支气管镜检查目前在国内已较为普及，包括支气管刷片细胞学检查(BB)、支气管肺泡灌洗(BAL)和经支气管肺活检(TBLB)等。然而，当SPN直径≤2 cm，尤其是位于肺野外侧1／3，其诊断准确率仅为14%[31]，对SPNs性质判断价值有限。
②支气管内超声支气管镜(EBUS)：将超声探头置入气管和支气管管腔通过支气管镜，实现了图像的实时超声扫描了解支气管壁各层及周围器官和血管，可以被用来确定黏膜及支气管壁的异常改变以及外周气道病变的定位。Yamada等[32]研究指出，通过支气管镜超声定位-鞘引导-活检对周围性肺结节的诊断率为67%，并指出为最大限度地提高诊断的准确率，应至少取5次组织活检。可见，EBUS可明显提高SPNs的诊断水平。
③电磁导航支气管镜(ENB)：ENB结合三维螺旋CT图像进行重建和标记，并对得到的3D模拟图像处理并与支气管镜相结合，通过对导管顶端的电磁定位传感器定位并引导导管到达指定位置，进行活检。ENB对周围性肺病变的诊断率为67%[33]。
(2)细针穿刺活检(FNAB)：细针穿刺细胞学检查是临床常见的肺组织活检的方法，特别是对位于靠近胸壁的结节可以用来获得细胞学和组织学标本。现临床上多采用CT定位对于贴近胸壁的病灶部分也可采用超声定位，一项Meta分析显示，FNAB对恶性结节诊断的敏感性为86%，特异性为98.8%[34]。结合CT引导下进行穿刺其敏感性则为91%，特异性为94%[35]。因此，对于一些性质未名的周围性SPNs，CT引导下FNAB是非常重要的诊断手段。
(3)电视胸腔镜手术(VATS)：如在上述方法均无法确诊或高度提示恶性SPNs可能时，可考虑胸腔镜手术进行诊断定性和治疗。胸腔镜手术为微创手术，并发症少，死亡率低，因此是一种理想的SPNs的诊断和治疗方式。目前对于<1 cm的SPNs，胸腔镜下对结节的定位是一个难点，目前解剖定位、影像定位、CT引导下导管钩线定位、亚甲蓝注射、术中超声定位等方法在临床上均有应用[36]。
四 SPNs的管理
SPNs患者的基本管理包括三个步骤：(1)连续CT扫描，密切随访观察；(2)进一步诊断(增强CT，PET-CT，支气管镜，活检)；(3)手术切除。当CT发现SPNs时，首先评估患者风险，如果恶性肿瘤的概率是0，仔细观察是最佳选择。反之，如果概率是接近1，分期后手术切除是最合适的选择。对于那些在0和1之间的恶性概率，需进一步的检查帮助判断[37]。进一步检查手段包括痰细胞学、生物标记物检测、增强CT、PET-CT、支气管镜及经皮细针穿刺等。Fleischner学会对不同大小及密度的SPNs管理也已做了详细推荐(表 3和表 4)[38]。
表3
2005年Fleischner学会对SPNs的管理推荐
表4
2013年Fleischner学会对SPNs的管理推荐
综上所述，SPNs的临床诊治与管理仍然是一项极具挑战性的任务，其对医生的经验和技术都提出很高要求。但随着近年来影像技术、超声支气管镜技术的不断发展，诊断和治疗率已经明显提高。相信随着这些技术在临床的普及以及与分子生物技术和其他手段的结合，将进一步提高SPNs的正确诊断率，改善肺癌的预后。
