引用本文： 李学任, 彭守春. 伴有自身免疫特征的间质性肺疾病单中心研究. 中国呼吸与危重监护杂志, 2016, 15(2): 153-157. doi: 10.7507/1671-6205.2016036 复制
间质性肺疾病(ILD)的诊断和治疗一直是国内外呼吸界学者的研究热点。近年来临床上发现许多特发性间质性肺炎(IIP)患者的临床特征提示有潜在的自身免疫性过程，但不符合既定的结缔组织病(CTD)的标准。关于这部分患者的诊断，国际上先后提出了几种新概念，如Mosca等[1]提出的未分化CTD的广义标准和狭义标准，Fischer等[2]提出“肺部病变为主的CTD”诊断标准，以及Vij等[3]提出自身免疫特征的ILD，但缺乏统一共识。2015年7月，为深入研究该类人群，欧洲呼吸协会(ERS)/美国胸科学会(ATS)成立CTD相关性ILD特别工作组对IIP伴有自身免疫特征进行研究和讨论，提出伴有自身免疫特征的ILD，确定了“自身免疫特征的间质性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)”这个名称，并给出了分类标准[4]。现参照新标准回顾分析我科ILD患者，总结经验，指导治疗。
对象与方法
一、对象
回顾2010年1月至2013年8月经我科诊断的ILD患者，按照2015年ATS和ERS共同制定的IPAF分类诊断标准[4]筛选患者。依据美国风湿病学会1987年的诊断标准[5]，以及2009年英国胸科协会与澳大利亚和新西兰胸科协会、爱尔兰胸科协会共同制定的ILD的诊断标准[6]筛选确定的结缔组织病相关ILD(DCTD-ILD)患者。所有患者均随访6个月以上，并排除IIP和慢性过敏性肺炎、石棉肺、嗜酸粒细胞性肺炎、药物等所致的ILD患者。本研究获患者知情同意并经我院伦理委员会批准。
二 方法
1．一般资料：回顾患者年龄、性别、吸烟等基本情况，入院时症状(包括咳嗽、喘息等呼吸道症状，关节疼痛、干燥症状、胃食管反流、皮肤表现、肌力减退、晨僵等肺外表现)，查体(杵状指、帛裂音等)。
2．查阅患者实验室检查和随访记录：肺功能检查：肺活量(VC)，用力肺活量(FVC)，第1秒用力呼气容积(FEV1)，FEV1/FVC，25%用力呼气流量(PEF25)，50%用力呼气流量(PEF50)，残气量(RV)，肺总量(TLC)，残气容积/肺总量(RV/TLC)，肺一氧化碳弥散量(TLCO)；动脉血气分析：PaO2、PaCO2；免疫功能检查：抗核抗体，抗ds-DNA，抗Smith抗体，抗nRNP/Sm，抗SS-A抗体，抗SS-B抗体，抗RO-52抗体，抗Scl-70抗体，抗Jo-1抗体，抗核小体抗体，抗着丝点抗体，抗组蛋白抗体，类风湿性因子，髓过氧化物酶，蛋白酶3；支气管肺泡灌洗液常规细胞计数和T细胞亚群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)；胸部薄层高分辨率CT(HRCT)表现：分为非特异性间质性肺炎(NSIP)、普通性间质性肺炎(UIP)、机化性肺炎(OP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)和急性间质性肺炎(AIP)，合并肺气肿，其他情况；部分病理改变；治疗方案：泼尼松龙片，泼尼松龙片联合硫唑嘌呤，泼尼松龙片联合环磷酰胺及其他方案；随访资料。
三 统计学处理
采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计分析，计量资料统计描述采用
结 果
一 一般临床资料
2010年1月至2013年8月我科共诊断的ILD患者254例，筛选出25例IPAF患者，其中10例经胸腔镜肺活检病理证实，筛选出26例DCTD-ILD，其中类风湿性关节炎(RA)相关ILD 14例，干燥综合征(SS)相关ILD 8例，系统性硬化症(SSc)相关ILD 4例。将IPAF与DCTD-ILD比较，患者基线资料见表 1，实验室检查结果见表 2。
表1
IPAF和DCTD-ILD患者基线资料(例)
表2
IPAF和DCTD-ILD患者实验室检查结果(二 随访情况
所有筛选患者至少随访24个月以上，随访时间截至2015年7月25日。随访过程中，4例IPAF演变为DCTD-ILD，RA相关ILD 3例，SS相关ILD 1例。 无进展生存时间即疾病的发展定义为死亡和/或VC从基线下降10%，二者无进展生存时间存在显著差异，IPAF患者无进展生存时间显著长于DCTD-ILD患者[(14.32±5.74)个月比(10.31±3.70)个月，P＜0.05]。结果见图 1。
图1
IPAF和DCTD-ILD患者无进展生存时间
三 5例病理NSIP合并OP患者资料
25例IPAF中，10例经胸腔镜肺活检病理证实。其中有5例NSIP合并OP患者，详细特征见表 3；4例为NSIP，1例为DIP。
表3
病理活检为NSIP合并OP的IPAF患者临床基本资料
讨 论
IPAF存在风湿免疫疾病的特征，但不能诊断DCTD-ILD，是肺纤维化和风湿免疫病的交叉领域。按照2015年ATS/ERS诊断标准，HRCT或肺活检确诊存在ILD，并排除其他已知病因，不满足DCTD-ILD诊断，同时存在临床、血清及形态学中两项证据可诊断IPAF。IPAF存在CTD的特征，较IIP药物反应好，预后生存时间长[7]。
本研究中IPAF肺外的CTD相关临床表现包括关节痛、雷诺现象、干燥症状、皮肤改变、肌力减退、晨僵和技工手，其中技工手出现较多，与DCTD-ILD存在差异，是否为IPAF的特征性临床表现值得进一步研究。血清学方面，IPAF患者以抗核抗体、类风湿因子、抗CCP抗体、抗SSA抗体、抗RNP抗体、抗SSB抗体、抗着丝点抗体、抗RO-52抗体、抗AKA、抗心磷脂抗体阳性多见，与DCTD-ILD患者比较，差异无统计学意义；而抗核抗体和抗CCP抗体阳性存在显著差异，IPAF抗核抗体以高滴度核仁型(＞1 ∶320)为主。另外，筛选出的患者中，11例IPAF和5例DCTD-ILD患者行支气管肺泡灌洗检查，细胞学以淋巴细胞增高为主，二者间差异无统计学意义说明IPAF仍表现为肺间质淋巴细胞参与为主的炎症，与DCTD-ILD一致，治疗上对激素反应较好。
ILD功能表现为弥散功能障碍和限制功能障 碍，病变早期肺泡炎阶段肺功能可表现出RV的增高，动脉血气分析出现低氧血症。在本研究中，IPAF和DCTD-ILD患者均出现上述纤维化的特征，另外发现二者的肺功能PEF75、PEF50均出现不同程度的损害，考虑存在CTD相关气道疾病，以小气道病变为主。CTD相关的ILD，参照2013年IIP分类指南[8]分类，每一种具体疾病相关肺部表现也不尽一致，如RA相关ILD以UIP多见，SSc相关ILD以NSIP多见[9-10]。本研究发现IPAF患者HRCT以NSIP为主，与文献报道一致，部分患者合并肺气肿，与DCTD-ILD患者无差异。研究还发现5例IPAF患者，影像学以双肺底分布为主磨玻璃伴实变为主类似“薄饼”样表现，考虑NSIP重叠OP患者，经病理确诊。该5例患者临床均出现技工手，技工手是否为NSIP重叠OP的临床标志，需扩大样本进一步证实。
在随访过程中，4例IPAF患者演变为DCTD-ILD，25例患者目前仍为IPAF，这部分患者会不会再演变为DCTD-ILD以及临床需要继续随访的时间需进一步研究。另外，我们还发现IPAF患者无进展生存时间与DCTD-ILD存在显著差异，说明IPAF疾病进展可能较DCTD-ILD人群缓慢，预后较DCTD-ILD好。
对于DCTD-ILD，Chartrand等[11]主张轻度或者没有有效疾病进展的患者观察3~6个月，中重度和临床进展型的患者需给予药物治疗，治疗上包括非药物治疗、药物治疗及并发症处理，常用药物又分为诱导期和维持期治疗，具体药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗风湿改善病情药物及生物制剂。考虑药物的肺毒性，本研究中IPAF患者初始治疗主要采用的是糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗，达到病情缓解后维持小剂量泼尼松龙片(5~10 mg/d)联合硫唑嘌呤(50~100 mg/d)维持治疗，该治疗方案与国外文献报道一致。但考虑IPAF和DCTD-ILD患者入组时，患者HRCT和部分患者病理不同，治疗方案也不一样，所以治疗效果难以评价。下一步我们将扩大样本量，进行多中心研究，对HRCT、病理表现以及治疗方案做分层分析。
综上所述，参照IPAF分类标准，回顾分析我中心IPAF患者症状、血清学、肺功能、胸部影像学等临床特点，发现在ILD患者诊疗中，技工手、高滴度核仁型抗核抗体、影像学NSIP重叠OP可能是IPAF的特征性表现。临床上不能满足于诊断DCTD-ILD，应该考虑还存在IPAF的可能。
间质性肺疾病(ILD)的诊断和治疗一直是国内外呼吸界学者的研究热点。近年来临床上发现许多特发性间质性肺炎(IIP)患者的临床特征提示有潜在的自身免疫性过程，但不符合既定的结缔组织病(CTD)的标准。关于这部分患者的诊断，国际上先后提出了几种新概念，如Mosca等[1]提出的未分化CTD的广义标准和狭义标准，Fischer等[2]提出“肺部病变为主的CTD”诊断标准，以及Vij等[3]提出自身免疫特征的ILD，但缺乏统一共识。2015年7月，为深入研究该类人群，欧洲呼吸协会(ERS)/美国胸科学会(ATS)成立CTD相关性ILD特别工作组对IIP伴有自身免疫特征进行研究和讨论，提出伴有自身免疫特征的ILD，确定了“自身免疫特征的间质性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)”这个名称，并给出了分类标准[4]。现参照新标准回顾分析我科ILD患者，总结经验，指导治疗。
对象与方法
一、对象
回顾2010年1月至2013年8月经我科诊断的ILD患者，按照2015年ATS和ERS共同制定的IPAF分类诊断标准[4]筛选患者。依据美国风湿病学会1987年的诊断标准[5]，以及2009年英国胸科协会与澳大利亚和新西兰胸科协会、爱尔兰胸科协会共同制定的ILD的诊断标准[6]筛选确定的结缔组织病相关ILD(DCTD-ILD)患者。所有患者均随访6个月以上，并排除IIP和慢性过敏性肺炎、石棉肺、嗜酸粒细胞性肺炎、药物等所致的ILD患者。本研究获患者知情同意并经我院伦理委员会批准。
二 方法
1．一般资料：回顾患者年龄、性别、吸烟等基本情况，入院时症状(包括咳嗽、喘息等呼吸道症状，关节疼痛、干燥症状、胃食管反流、皮肤表现、肌力减退、晨僵等肺外表现)，查体(杵状指、帛裂音等)。
2．查阅患者实验室检查和随访记录：肺功能检查：肺活量(VC)，用力肺活量(FVC)，第1秒用力呼气容积(FEV1)，FEV1/FVC，25%用力呼气流量(PEF25)，50%用力呼气流量(PEF50)，残气量(RV)，肺总量(TLC)，残气容积/肺总量(RV/TLC)，肺一氧化碳弥散量(TLCO)；动脉血气分析：PaO2、PaCO2；免疫功能检查：抗核抗体，抗ds-DNA，抗Smith抗体，抗nRNP/Sm，抗SS-A抗体，抗SS-B抗体，抗RO-52抗体，抗Scl-70抗体，抗Jo-1抗体，抗核小体抗体，抗着丝点抗体，抗组蛋白抗体，类风湿性因子，髓过氧化物酶，蛋白酶3；支气管肺泡灌洗液常规细胞计数和T细胞亚群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)；胸部薄层高分辨率CT(HRCT)表现：分为非特异性间质性肺炎(NSIP)、普通性间质性肺炎(UIP)、机化性肺炎(OP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)和急性间质性肺炎(AIP)，合并肺气肿，其他情况；部分病理改变；治疗方案：泼尼松龙片，泼尼松龙片联合硫唑嘌呤，泼尼松龙片联合环磷酰胺及其他方案；随访资料。
三 统计学处理
采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计分析，计量资料统计描述采用
结 果
一 一般临床资料
2010年1月至2013年8月我科共诊断的ILD患者254例，筛选出25例IPAF患者，其中10例经胸腔镜肺活检病理证实，筛选出26例DCTD-ILD，其中类风湿性关节炎(RA)相关ILD 14例，干燥综合征(SS)相关ILD 8例，系统性硬化症(SSc)相关ILD 4例。将IPAF与DCTD-ILD比较，患者基线资料见表 1，实验室检查结果见表 2。
表1
IPAF和DCTD-ILD患者基线资料(例)
表2
IPAF和DCTD-ILD患者实验室检查结果(二 随访情况
所有筛选患者至少随访24个月以上，随访时间截至2015年7月25日。随访过程中，4例IPAF演变为DCTD-ILD，RA相关ILD 3例，SS相关ILD 1例。 无进展生存时间即疾病的发展定义为死亡和/或VC从基线下降10%，二者无进展生存时间存在显著差异，IPAF患者无进展生存时间显著长于DCTD-ILD患者[(14.32±5.74)个月比(10.31±3.70)个月，P＜0.05]。结果见图 1。
图1
IPAF和DCTD-ILD患者无进展生存时间
三 5例病理NSIP合并OP患者资料
25例IPAF中，10例经胸腔镜肺活检病理证实。其中有5例NSIP合并OP患者，详细特征见表 3；4例为NSIP，1例为DIP。
表3
病理活检为NSIP合并OP的IPAF患者临床基本资料
讨 论
IPAF存在风湿免疫疾病的特征，但不能诊断DCTD-ILD，是肺纤维化和风湿免疫病的交叉领域。按照2015年ATS/ERS诊断标准，HRCT或肺活检确诊存在ILD，并排除其他已知病因，不满足DCTD-ILD诊断，同时存在临床、血清及形态学中两项证据可诊断IPAF。IPAF存在CTD的特征，较IIP药物反应好，预后生存时间长[7]。
本研究中IPAF肺外的CTD相关临床表现包括关节痛、雷诺现象、干燥症状、皮肤改变、肌力减退、晨僵和技工手，其中技工手出现较多，与DCTD-ILD存在差异，是否为IPAF的特征性临床表现值得进一步研究。血清学方面，IPAF患者以抗核抗体、类风湿因子、抗CCP抗体、抗SSA抗体、抗RNP抗体、抗SSB抗体、抗着丝点抗体、抗RO-52抗体、抗AKA、抗心磷脂抗体阳性多见，与DCTD-ILD患者比较，差异无统计学意义；而抗核抗体和抗CCP抗体阳性存在显著差异，IPAF抗核抗体以高滴度核仁型(＞1 ∶320)为主。另外，筛选出的患者中，11例IPAF和5例DCTD-ILD患者行支气管肺泡灌洗检查，细胞学以淋巴细胞增高为主，二者间差异无统计学意义说明IPAF仍表现为肺间质淋巴细胞参与为主的炎症，与DCTD-ILD一致，治疗上对激素反应较好。
ILD功能表现为弥散功能障碍和限制功能障 碍，病变早期肺泡炎阶段肺功能可表现出RV的增高，动脉血气分析出现低氧血症。在本研究中，IPAF和DCTD-ILD患者均出现上述纤维化的特征，另外发现二者的肺功能PEF75、PEF50均出现不同程度的损害，考虑存在CTD相关气道疾病，以小气道病变为主。CTD相关的ILD，参照2013年IIP分类指南[8]分类，每一种具体疾病相关肺部表现也不尽一致，如RA相关ILD以UIP多见，SSc相关ILD以NSIP多见[9-10]。本研究发现IPAF患者HRCT以NSIP为主，与文献报道一致，部分患者合并肺气肿，与DCTD-ILD患者无差异。研究还发现5例IPAF患者，影像学以双肺底分布为主磨玻璃伴实变为主类似“薄饼”样表现，考虑NSIP重叠OP患者，经病理确诊。该5例患者临床均出现技工手，技工手是否为NSIP重叠OP的临床标志，需扩大样本进一步证实。
在随访过程中，4例IPAF患者演变为DCTD-ILD，25例患者目前仍为IPAF，这部分患者会不会再演变为DCTD-ILD以及临床需要继续随访的时间需进一步研究。另外，我们还发现IPAF患者无进展生存时间与DCTD-ILD存在显著差异，说明IPAF疾病进展可能较DCTD-ILD人群缓慢，预后较DCTD-ILD好。
对于DCTD-ILD，Chartrand等[11]主张轻度或者没有有效疾病进展的患者观察3~6个月，中重度和临床进展型的患者需给予药物治疗，治疗上包括非药物治疗、药物治疗及并发症处理，常用药物又分为诱导期和维持期治疗，具体药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗风湿改善病情药物及生物制剂。考虑药物的肺毒性，本研究中IPAF患者初始治疗主要采用的是糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗，达到病情缓解后维持小剂量泼尼松龙片(5~10 mg/d)联合硫唑嘌呤(50~100 mg/d)维持治疗，该治疗方案与国外文献报道一致。但考虑IPAF和DCTD-ILD患者入组时，患者HRCT和部分患者病理不同，治疗方案也不一样，所以治疗效果难以评价。下一步我们将扩大样本量，进行多中心研究，对HRCT、病理表现以及治疗方案做分层分析。
综上所述，参照IPAF分类标准，回顾分析我中心IPAF患者症状、血清学、肺功能、胸部影像学等临床特点，发现在ILD患者诊疗中，技工手、高滴度核仁型抗核抗体、影像学NSIP重叠OP可能是IPAF的特征性表现。临床上不能满足于诊断DCTD-ILD，应该考虑还存在IPAF的可能。
