引用本文： 许小毛, 叶晓华, 乔立松, 方保民, 孙铁英. 致死性肺栓塞导致心脏骤停两例并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2016, 15(2): 166-170. doi: 10.7507/1671-6205.2016039 复制
心脏骤停是极为严重的临床事件，常常导致患者死亡，在引起心脏骤停的众多病因当中，致死性肺栓塞(fatal pulmonary embolism，FPE)不容忽视，研究表明，8%~13%不明原因的心脏骤停事件是由FPE所致[1-3]。但在心脏骤停事件发生后，做出FPE的诊断通常非常困难，治疗上也未有统一的标准。本文将通过2例FPE成功救治的病例，结合系统文献复习，旨在提高FPE的诊断意识及救治水平。
临床资料
病例1 患者女性，59岁。因颈部椎间盘突出于我院神经外科住院手术。既往体健，无卧床及静脉血栓栓塞(VTE)病史。入院第8 d在全身麻醉下行椎间盘和脊椎融合手术，历时160 min。术后第 2 d，患者被允许下床活动。不久，患者即出现大汗、晕厥。血压52/39 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血糖9.7 mmol/L，立即给予多巴胺和补液治疗，但仍持续低血压。心电图提示SⅠQⅢTⅢ，D-二聚体为2 274 ng/mL，心肌肌钙蛋白I(cTnI)为0.3 ng/mL，肌酸激酶MB同工酶(CK-MB)为1.3 ng/mL。20 min后，患者意识丧失并出现呼吸心跳骤停。立即给予胸外按压、气管插管和机械通气治疗，并给予肾上腺素及阿托品治疗。心肺复苏30 min后患者自主循环恢复(return of spontaneous circulation，ROSC)，2 h后意识恢复。在抢救过程中，下肢深静脉超声未见血栓，但床旁超声心动提示右心室扩大。肺栓塞Wells评分6分，临床高度疑诊FPE。因患者持续低血压，遂给予重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)50 mg 2 h静脉注射溶栓治疗，之后给予低分子肝素(LMWH)及华法林治疗。在溶栓和抗凝治疗过程中，仅有少量皮肤及胃肠道出血。溶栓治疗次日，拔除气管插管。5 d后行CT肺动脉造影(CTPA)检查，证实双侧肺栓塞，无深静脉血栓形成(DVT)，10 d后患者出院。
病例2 患者女性，58岁。因发现腹部肿物于我院普外科就诊。既往体健，无VTE病史。入院第4 d在全身麻醉下行小肠部分切除术，历时90 min，术后病理诊断为胃肠间质瘤。术后给予弹力袜预防下肢DVT。术后第1 d，患者被允许下床活动。不久，患者出现胸闷、烦躁、呼吸困难、大汗、头晕、晕厥。血压70/50 mm Hg。立即给予多巴胺和补液治疗，但仍持续低血压。D-二聚体13 104 ng/mL，cTnI为0.01 ng/mL，CK-MB为0.6 ng/mL。30 min后，患者意识丧失，呼吸及心跳骤停，心电监测显示电-机械分离。立即给予胸外按压、气管插管和机械通气治疗，并给予肾上腺素及阿托品治疗。在抢救过程中，下肢深静脉超声提示双侧股浅静脉中段-远段急性血栓，股静脉血流速度明显减低，床旁超声心动提示右心房、右心室扩大，心功能严重减低，左心室无收缩。动脉血气：pH 6.89，PaCO2 63 mm Hg，PaO2 110 mm Hg，肺栓塞Wells评分6分，临床高度疑诊FPE。立即给予rt-PA 20 mg 15 min内静脉注射，随后rt-PA 30 mg 2 h内静脉注射，之后给予LMWH治疗。溶栓治疗后30 min患者自主循环和呼吸恢复，停止胸外按压，70 min后意识恢复。溶栓过程顺利，患者手术伤口仅少量出血。溶栓治疗次日拔除气管插管。溶栓治疗后28 h出现腹腔及便血，出血前10 h患者有应用LMWH抗凝及消炎痛栓退热治疗的病史。患者出血极为严重，血红蛋白12 h内由120 g/L降至30 g/L，出现低血容量休克和急性肾功能衰竭，随即转入ICU治疗，给予止血、输血及床旁血液滤过等治疗。经过积极治疗，患者最终好转出院。
文献复习
以“溶栓治疗”、“心脏骤停”、“肺血栓栓塞症”、“血流动力学不稳定”、“重组组织纤溶酶原激活物”、“rt-PA”、“替奈普酶”、“链激酶”、“尿激酶”和“瑞替普酶”为关键词在Medline(1950~2014年)和EMbase(1980~2014年)两个文献检索系统中进行检索，共检出前瞻性和回顾性研究6篇(表 1)[4-9]，其中5项为回顾性研究，1项为前瞻性研究。6项研究共纳入72 473例患者，主要为肺栓塞(pulmonary embolism，PE)所致心脏骤停或血流动力学不稳定的高危PE患者，溶栓药物为rt-PA或链激酶，但给药的方式和剂量均不相同。总体来讲，溶栓治疗可以缩短患者ROSC的时间，提高患者的生存率，但是出血风险有所增加。结果见表 1。
表1
FPE导致心脏骤停的溶栓治疗
讨 论
FPE是严重的临床事件，常常导致快速及严重的血流动力学障碍。由于事发突然，留给临床医生反应的时间很短，大部分患者在未做出诊断之前即死亡。虽然近些年住院患者VTE的防治已有显著的提高，但因FPE死亡的患者比例并未下降，5%的FPE事件发生在VTE事件的5 d以内[10]，大量尸检中发现的PE患者生前并未诊断出来[11-13]。FPE的发生率在2.86%~9.4%[10, 14-15]，病死率在65%~95%[16-17]。在一项较大规模的基于尸检的病例对照研究中，3.8%的患者发现PE，其中FPE占2.5%，临床诊断FPE的特异性仅为61.9%[18]。FPE所致的心脏骤停有多种机制参与其中，主要的机制是右心室阻塞引起休克导致严重的功能障碍[19-21]。
临床上预测VTE患者是否会发生FPE的危险因素尚不明确，有症状的高危PE患者发生FPE的风险增加17.5倍。动脉粥样硬化、慢性心肺疾病、神经科手术或神经系统疾病制动、高龄以及恶性肿瘤均增加FPE的发病风险[10, 18]。在本组2例患者中，FPE的发病风险包括了手术、制动和恶性肿瘤等危险因素。
当患者正在进行心肺复苏时，要想明确心脏骤停的病因十分困难，因为患者不能进行肺血管造影(CTPA)或通气灌注扫描检查明确诊断。虽然已发表的一些临床评估方法，如Wells评分和日内瓦评分，可用于评估患者罹患PE的风险，但这些方法主要用于排除PE。目前尚未有FPE的临床评估手段，因此对于高危患者，当有FPE的危险因素或症状时，临床大夫应高度警惕其可能性。虽然鉴别心脏骤停的病因非常困难，但当出现以下情况时FPE的可能性非常大：单侧下肢浮肿、氧饱和度低于95%、进展期肿瘤、近期长时间制动或骨科手术、近期长时间乘机旅行，既往史包括DVT、PE或凝血异常病史。此外，心脏骤停时，若出现快速、窄幅的QRS波无脉电活动，高度提示FPE[22-23]。呼吸困难、休克指数(脉率除以收缩压)大于0.8以及神志的改变也是FPE的主要表现[24]。
当心脏骤停患者进行心肺复苏时，借助于床旁深静脉超声和超声心动图检查有助于FPE的诊断。如果发现DVT、右心室运动减低和扩大，这对于FPE的诊断具有至关重要的作用[25-26]，尤其是发病前没有这些改变的患者。在我们抢救的2例患者中，床旁深静脉超声和超声心动图的检查结果提示了FPE的线索，虽然未能进行CTPA或通气灌注扫描确诊，但我们仍据此做出临床诊断并制定了溶栓的方案，成功地挽救了患者的生命。
需要注意的是，即使FPE在临床上被疑诊，但治疗上却十分不足，因此导致了很高的死亡率[13]。由于持续的机械性梗阻，心肺复苏常常以失败而告终。外科取栓虽然是一个办法，但在心肺复苏的情况下难于实施。此种情况下，溶栓治疗更为合理。但是，现有的指南并未将溶栓治疗推荐为心肺复苏时的一线治疗[27-28]，主要是由于可靠的临床诊断标准缺乏，在紧急情况下做出PE的临床诊断非常困难[28-29]。近期关于院外心肺复苏患者应用溶栓治疗的方法并未显示明显的获益，有鉴于此，对于不明原因的心脏骤停，溶栓治疗并未被推荐常规使用[30-32]。临床上，溶栓治疗往往作为复苏失败后的最后一种手段。然而，近期的指南中指出，虽然在原因不明的心脏骤停患者中应用溶栓治疗未带来益处，但因FPE导致的心脏骤停患者进行溶栓治疗是可以获益的[33]。因此推荐在已证实或疑诊FPE所致的心脏骤停患者进行心肺复苏的过程中，可以考虑溶栓治疗[28, 31-32]。
即使缺乏明确的诊断依据，迅速做出FPE可能的判断至关重要，因为早期的溶栓治疗可获得显著疗效[4]。溶栓可快速改善右心室功能，降低肺动脉压力，增加血流动力学不稳定PE患者的生存率[9]。预后好的患者，如ROSC或存活的患者，均是早期给予溶栓治疗的患者[4]。当发生心脏骤停时，与非ROSC患者相比，ROSC患者溶栓更及时，心肺复苏持续的时间更短，其存活率可达47.5%[4]。
在疑诊FPE所致的心脏骤停的情况下，溶栓禁忌应视为相对禁忌证。采取溶栓治疗可能将把患者置于胃肠道、腹膜后及颅内出血等威胁生命的大出血风险中。在我们救治的2例患者中，都是刚做完手术的患者，均属于溶栓禁忌，溶栓极有可能引起手术部位出血的风险。然而，考虑到患者可能从溶栓治疗中获益，我们还是决定给予溶栓治疗，这也是患者唯一的机会。
需要注意的是，当怀疑FPE是心脏骤停的病因时，并未有指南为临床医生指导溶栓药物的选择、剂量和给药方式[34]。Le Conte等[8]回顾性分析在21例高危PE导致休克或心脏骤停的患者中给予rt-PA治疗的疗效(rt-PA 0.6 mg/kg，最大剂量50 mg，15 min内注射，随后给予肝素抗凝治疗)。结果显示死亡率为23.8%，多数患者在注射rt-PA 2 h后，血流动力学和氧合情况显著改善。现有指南推荐高危PE患者给予rt-PA 100 mg 2 h内静脉注射的方法[35]。对于FPE患者，尤其是有溶栓禁忌者，一半剂量的rt-PA也许更为安全和有效[36]。本组2例患者采用了不同的溶栓方案，第1例患者溶栓前自主循环已恢复，时间上已不是那么紧迫，故采用rt-PA 50 mg 2 h的给药方法；第2例患者一直在进行心肺复苏，加之对于出血的顾虑，因此采用15 min内推注15 mg，剩余35 mg 2 h内静脉注射完毕，溶栓期间密切观察出血情况。第2例患者发生大出血是在溶栓后的28 h，所以不认为出血与溶栓治疗有关，考虑是LMWH与消炎痛栓联合应用增加了出血的风险。
由于FPE的严重后果，对于一些具有VTE高危因素的患者应采取VTE的预防措施。对于已发生的高度可疑FPE事件，临床医师尤其是外科医师应提高防治意识，及时做出判断，在评估危险-获益的风险后，选择合适的溶栓药物、剂量和给药方式进行治疗，因为早期应用溶栓治疗非常重要，有可能改善患者的预后。
心脏骤停是极为严重的临床事件，常常导致患者死亡，在引起心脏骤停的众多病因当中，致死性肺栓塞(fatal pulmonary embolism，FPE)不容忽视，研究表明，8%~13%不明原因的心脏骤停事件是由FPE所致[1-3]。但在心脏骤停事件发生后，做出FPE的诊断通常非常困难，治疗上也未有统一的标准。本文将通过2例FPE成功救治的病例，结合系统文献复习，旨在提高FPE的诊断意识及救治水平。
临床资料
病例1 患者女性，59岁。因颈部椎间盘突出于我院神经外科住院手术。既往体健，无卧床及静脉血栓栓塞(VTE)病史。入院第8 d在全身麻醉下行椎间盘和脊椎融合手术，历时160 min。术后第 2 d，患者被允许下床活动。不久，患者即出现大汗、晕厥。血压52/39 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血糖9.7 mmol/L，立即给予多巴胺和补液治疗，但仍持续低血压。心电图提示SⅠQⅢTⅢ，D-二聚体为2 274 ng/mL，心肌肌钙蛋白I(cTnI)为0.3 ng/mL，肌酸激酶MB同工酶(CK-MB)为1.3 ng/mL。20 min后，患者意识丧失并出现呼吸心跳骤停。立即给予胸外按压、气管插管和机械通气治疗，并给予肾上腺素及阿托品治疗。心肺复苏30 min后患者自主循环恢复(return of spontaneous circulation，ROSC)，2 h后意识恢复。在抢救过程中，下肢深静脉超声未见血栓，但床旁超声心动提示右心室扩大。肺栓塞Wells评分6分，临床高度疑诊FPE。因患者持续低血压，遂给予重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)50 mg 2 h静脉注射溶栓治疗，之后给予低分子肝素(LMWH)及华法林治疗。在溶栓和抗凝治疗过程中，仅有少量皮肤及胃肠道出血。溶栓治疗次日，拔除气管插管。5 d后行CT肺动脉造影(CTPA)检查，证实双侧肺栓塞，无深静脉血栓形成(DVT)，10 d后患者出院。
病例2 患者女性，58岁。因发现腹部肿物于我院普外科就诊。既往体健，无VTE病史。入院第4 d在全身麻醉下行小肠部分切除术，历时90 min，术后病理诊断为胃肠间质瘤。术后给予弹力袜预防下肢DVT。术后第1 d，患者被允许下床活动。不久，患者出现胸闷、烦躁、呼吸困难、大汗、头晕、晕厥。血压70/50 mm Hg。立即给予多巴胺和补液治疗，但仍持续低血压。D-二聚体13 104 ng/mL，cTnI为0.01 ng/mL，CK-MB为0.6 ng/mL。30 min后，患者意识丧失，呼吸及心跳骤停，心电监测显示电-机械分离。立即给予胸外按压、气管插管和机械通气治疗，并给予肾上腺素及阿托品治疗。在抢救过程中，下肢深静脉超声提示双侧股浅静脉中段-远段急性血栓，股静脉血流速度明显减低，床旁超声心动提示右心房、右心室扩大，心功能严重减低，左心室无收缩。动脉血气：pH 6.89，PaCO2 63 mm Hg，PaO2 110 mm Hg，肺栓塞Wells评分6分，临床高度疑诊FPE。立即给予rt-PA 20 mg 15 min内静脉注射，随后rt-PA 30 mg 2 h内静脉注射，之后给予LMWH治疗。溶栓治疗后30 min患者自主循环和呼吸恢复，停止胸外按压，70 min后意识恢复。溶栓过程顺利，患者手术伤口仅少量出血。溶栓治疗次日拔除气管插管。溶栓治疗后28 h出现腹腔及便血，出血前10 h患者有应用LMWH抗凝及消炎痛栓退热治疗的病史。患者出血极为严重，血红蛋白12 h内由120 g/L降至30 g/L，出现低血容量休克和急性肾功能衰竭，随即转入ICU治疗，给予止血、输血及床旁血液滤过等治疗。经过积极治疗，患者最终好转出院。
文献复习
以“溶栓治疗”、“心脏骤停”、“肺血栓栓塞症”、“血流动力学不稳定”、“重组组织纤溶酶原激活物”、“rt-PA”、“替奈普酶”、“链激酶”、“尿激酶”和“瑞替普酶”为关键词在Medline(1950~2014年)和EMbase(1980~2014年)两个文献检索系统中进行检索，共检出前瞻性和回顾性研究6篇(表 1)[4-9]，其中5项为回顾性研究，1项为前瞻性研究。6项研究共纳入72 473例患者，主要为肺栓塞(pulmonary embolism，PE)所致心脏骤停或血流动力学不稳定的高危PE患者，溶栓药物为rt-PA或链激酶，但给药的方式和剂量均不相同。总体来讲，溶栓治疗可以缩短患者ROSC的时间，提高患者的生存率，但是出血风险有所增加。结果见表 1。
表1
FPE导致心脏骤停的溶栓治疗
讨 论
FPE是严重的临床事件，常常导致快速及严重的血流动力学障碍。由于事发突然，留给临床医生反应的时间很短，大部分患者在未做出诊断之前即死亡。虽然近些年住院患者VTE的防治已有显著的提高，但因FPE死亡的患者比例并未下降，5%的FPE事件发生在VTE事件的5 d以内[10]，大量尸检中发现的PE患者生前并未诊断出来[11-13]。FPE的发生率在2.86%~9.4%[10, 14-15]，病死率在65%~95%[16-17]。在一项较大规模的基于尸检的病例对照研究中，3.8%的患者发现PE，其中FPE占2.5%，临床诊断FPE的特异性仅为61.9%[18]。FPE所致的心脏骤停有多种机制参与其中，主要的机制是右心室阻塞引起休克导致严重的功能障碍[19-21]。
临床上预测VTE患者是否会发生FPE的危险因素尚不明确，有症状的高危PE患者发生FPE的风险增加17.5倍。动脉粥样硬化、慢性心肺疾病、神经科手术或神经系统疾病制动、高龄以及恶性肿瘤均增加FPE的发病风险[10, 18]。在本组2例患者中，FPE的发病风险包括了手术、制动和恶性肿瘤等危险因素。
当患者正在进行心肺复苏时，要想明确心脏骤停的病因十分困难，因为患者不能进行肺血管造影(CTPA)或通气灌注扫描检查明确诊断。虽然已发表的一些临床评估方法，如Wells评分和日内瓦评分，可用于评估患者罹患PE的风险，但这些方法主要用于排除PE。目前尚未有FPE的临床评估手段，因此对于高危患者，当有FPE的危险因素或症状时，临床大夫应高度警惕其可能性。虽然鉴别心脏骤停的病因非常困难，但当出现以下情况时FPE的可能性非常大：单侧下肢浮肿、氧饱和度低于95%、进展期肿瘤、近期长时间制动或骨科手术、近期长时间乘机旅行，既往史包括DVT、PE或凝血异常病史。此外，心脏骤停时，若出现快速、窄幅的QRS波无脉电活动，高度提示FPE[22-23]。呼吸困难、休克指数(脉率除以收缩压)大于0.8以及神志的改变也是FPE的主要表现[24]。
当心脏骤停患者进行心肺复苏时，借助于床旁深静脉超声和超声心动图检查有助于FPE的诊断。如果发现DVT、右心室运动减低和扩大，这对于FPE的诊断具有至关重要的作用[25-26]，尤其是发病前没有这些改变的患者。在我们抢救的2例患者中，床旁深静脉超声和超声心动图的检查结果提示了FPE的线索，虽然未能进行CTPA或通气灌注扫描确诊，但我们仍据此做出临床诊断并制定了溶栓的方案，成功地挽救了患者的生命。
需要注意的是，即使FPE在临床上被疑诊，但治疗上却十分不足，因此导致了很高的死亡率[13]。由于持续的机械性梗阻，心肺复苏常常以失败而告终。外科取栓虽然是一个办法，但在心肺复苏的情况下难于实施。此种情况下，溶栓治疗更为合理。但是，现有的指南并未将溶栓治疗推荐为心肺复苏时的一线治疗[27-28]，主要是由于可靠的临床诊断标准缺乏，在紧急情况下做出PE的临床诊断非常困难[28-29]。近期关于院外心肺复苏患者应用溶栓治疗的方法并未显示明显的获益，有鉴于此，对于不明原因的心脏骤停，溶栓治疗并未被推荐常规使用[30-32]。临床上，溶栓治疗往往作为复苏失败后的最后一种手段。然而，近期的指南中指出，虽然在原因不明的心脏骤停患者中应用溶栓治疗未带来益处，但因FPE导致的心脏骤停患者进行溶栓治疗是可以获益的[33]。因此推荐在已证实或疑诊FPE所致的心脏骤停患者进行心肺复苏的过程中，可以考虑溶栓治疗[28, 31-32]。
即使缺乏明确的诊断依据，迅速做出FPE可能的判断至关重要，因为早期的溶栓治疗可获得显著疗效[4]。溶栓可快速改善右心室功能，降低肺动脉压力，增加血流动力学不稳定PE患者的生存率[9]。预后好的患者，如ROSC或存活的患者，均是早期给予溶栓治疗的患者[4]。当发生心脏骤停时，与非ROSC患者相比，ROSC患者溶栓更及时，心肺复苏持续的时间更短，其存活率可达47.5%[4]。
在疑诊FPE所致的心脏骤停的情况下，溶栓禁忌应视为相对禁忌证。采取溶栓治疗可能将把患者置于胃肠道、腹膜后及颅内出血等威胁生命的大出血风险中。在我们救治的2例患者中，都是刚做完手术的患者，均属于溶栓禁忌，溶栓极有可能引起手术部位出血的风险。然而，考虑到患者可能从溶栓治疗中获益，我们还是决定给予溶栓治疗，这也是患者唯一的机会。
需要注意的是，当怀疑FPE是心脏骤停的病因时，并未有指南为临床医生指导溶栓药物的选择、剂量和给药方式[34]。Le Conte等[8]回顾性分析在21例高危PE导致休克或心脏骤停的患者中给予rt-PA治疗的疗效(rt-PA 0.6 mg/kg，最大剂量50 mg，15 min内注射，随后给予肝素抗凝治疗)。结果显示死亡率为23.8%，多数患者在注射rt-PA 2 h后，血流动力学和氧合情况显著改善。现有指南推荐高危PE患者给予rt-PA 100 mg 2 h内静脉注射的方法[35]。对于FPE患者，尤其是有溶栓禁忌者，一半剂量的rt-PA也许更为安全和有效[36]。本组2例患者采用了不同的溶栓方案，第1例患者溶栓前自主循环已恢复，时间上已不是那么紧迫，故采用rt-PA 50 mg 2 h的给药方法；第2例患者一直在进行心肺复苏，加之对于出血的顾虑，因此采用15 min内推注15 mg，剩余35 mg 2 h内静脉注射完毕，溶栓期间密切观察出血情况。第2例患者发生大出血是在溶栓后的28 h，所以不认为出血与溶栓治疗有关，考虑是LMWH与消炎痛栓联合应用增加了出血的风险。
由于FPE的严重后果，对于一些具有VTE高危因素的患者应采取VTE的预防措施。对于已发生的高度可疑FPE事件，临床医师尤其是外科医师应提高防治意识，及时做出判断，在评估危险-获益的风险后，选择合适的溶栓药物、剂量和给药方式进行治疗，因为早期应用溶栓治疗非常重要，有可能改善患者的预后。
