IgG4相关性疾病(IgG4-RD)是一种免疫介导的炎症反应伴纤维化疾病，可影响多个器官，受累脏器可出现瘤样病变甚至功能衰竭^[1]。该病最常累及的器官有胰腺、肝胆系统、唾液腺、泪腺、腹膜后间隙和淋巴结^[2]。我院2015年5月收治1例表现为顽固性胸腔积液的患者，在外院反复抗结核治疗无效，经我院临床检查最终诊断为IgG4-RD，现报告如下，并结合文献进行复习。

临床资料 患者男性，61岁。因“反复气紧2⁺年，加重3个月”于2015年5月收入我院呼吸与危重症医学科。2⁺年前，患者出现活动后气紧，伴干咳，无发热、盗汗，无咯血。于某市级医院就诊行胸部CT，示双肺结节，胸腔积液。患者接受胸腔闭式引流后气紧明显缓解，同时给予乙胺丁醇、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺行诊断性抗结核治疗。抗结核治疗的2年期间，患者气紧反复发作加重3次，分别入当地医院行胸腔闭式引流后缓解，并继续维持原方案抗痨治疗。3个月前，患者再次气紧加重，休息时即感气促，于我院就诊。

入院查体：体温36.7 ℃，脉搏80次/min，呼吸22次/min，血压122/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。 神志清楚，无皮肤巩膜黄染，无口唇发绀，无杵状指，桶状胸。双上肺叩诊呈清音，左下肺叩诊呈浊音；听诊双上肺呼吸音清，左下肺呼吸音减弱，双肺未闻及明显干湿性啰音及胸膜摩擦音。腹部平坦，全腹无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝脾肋下未触及，双肾未触及，双下肢无水肿。

实验室检查：血常规无明显异常；直接胆红素和间接胆红素轻度升高，血沉89.0 mm/1 h，C反应蛋白60.70 mg/L，IL-6 39.04 pg/mL，降钙素原0.09 ng/mL，肿瘤标志物中甲胎蛋白稍升高(68.72 μg/L)，余无明显升高； 结核抗体检查为阴性，结核感染T细胞检测(Tspot·TB)为阴性，直接抗人球蛋白实验为阳性，血清IgG4升高(5.570 g/L)； 血清蛋白电泳示白蛋白比例降低(43.3%)，α₁(5.6%)、α₂(13.30%)、β₂(7.60%)、γ(23.00%)球蛋白比例均升高。患者胸部CT示慢性支气管炎、肺气肿，双肺纹理增多，紊乱，双肺散在小结节影，双侧胸膜增厚粘连，左侧纵隔胸膜结节样增厚；左侧胸膜腔中量积液，部分包裹化，右侧胸腔少量积液(图 1)。腹部CT示上腹部多发轻度增大淋巴结。胸腔积液为淡红色，渗出液，以单核细胞(91%)为主。胸腔积液涂片查见少量淋巴细胞、中性粒细胞及间皮细胞。左侧胸膜活检提示组织形态、抗酸染色及结核qPCR检测均未见结核证据；免疫组化提示IgG4阳性浆细胞＞100个/HPF。

图1 胸部增强CT检查像 a.纵隔窗:左侧胸腔中量积液，胸膜弥漫性增厚(箭头)。c.肺窗右肺纹理增多，呈间质样改变，多发小结节(箭头)

图选项

下载全尺寸图像

下载幻灯片

患者确诊为IgG4-RD。停止抗结核治疗，予左侧胸腔闭式引流，并予口服泼尼松龙40 mg/d，持续3周，复查血清IgG4下降至4.070 g/L。出院后患者继续口服泼尼松龙40 mg/d，出院后3个月复查血清IgG4 1.40 g/L，复查胸部X线片示双侧胸膜腔未见明显积液征象。出院后半年随访患者已停用泼尼松龙3个月，停药后至今，无明显气紧发作，无咳嗽、咳痰、低热、盗汗，患者于当地医院再次复查胸部X片未见明显积液。

讨论 IgG4-RD是一种由免疫介导的慢性自身炎症伴有全身器官组织纤维化的疾病。其特征为多器官、多系统受累，受累组织中大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润，血清IgG4显著增高^[2-3]。IgG4-RD涉及的病变可表现为自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、硬化性胆囊炎、硬化性唾液腺炎、腹膜后纤维化、小管间质性肾炎、间质性肺炎、炎性假瘤等^[4]。由于IgG4-RD临床症状的多样性，影像学检查及实验室检查缺乏特异性，所以容易造成误诊和漏诊。其诊断标准(2011年)由Okazaki等^[5]提出：(1) 一个或多个器官弥漫或局部肿大、肿块形成、结节、增厚；(2) 血清IgG4＞1.35 g/L；(3) 组织病理学发现：①淋巴细胞、浆细胞浸润显著增多伴纤维化，但无中性粒细胞浸润；②大量IgG4阳性浆细胞浸润(＞10个/HPF或IgG4/IgG＞40％)；③轮状或旋涡状纤维化；④阻塞性静脉炎。满足(1) + (2)或(1) + (3)中的①②或(2) + (3)中的①②或(3)中的①②③④可诊断为IgG4-RD，同时应除外恶性肿瘤和表现相似的疾病(如干燥综合征和原发性硬化性胆管炎)、支气管哮喘及卡斯尔曼病等。

回顾本例患者，无潮热、盗汗等结核症状，多次痰涂片均未见结核分枝杆菌，PPD试验阴性，血清抗结核抗体阴性，外周血Tspot•TB阴性，左侧胸膜活检提示组织形态、抗酸染色及结核qPCR检测均未见结核证据，既往2年外院诊断性抗结核治疗效果不确切。因此该患者诊断肺结核、结核性胸膜炎临床证据不足。我院结合患者症状、体征及血清学IgG4水平，胸部影像学及胸膜穿刺活检符合IgG4-RD的表现。给予糖皮质激素治疗后患者症状得到明显改善，随访半年胸腔积液未再复发。复习文献可知IgG4-RD可累及肺，表现为无症状性肺结节、间质性肺炎，还可累及胸膜，临床表现为无症状或咳嗽、呼吸困难、胸膜腔积液等，影像学检查表现为多发肺部结节，广泛性胸膜增厚。Zen等^[6]对21例IgG4相关性肺及胸膜疾病患者进行组织学分析后，发现肺结节内、肺间质、支气管血管束、小叶间隔以及胸膜均可见大量IgG4阳性浆细胞浸润。本例患者左侧胸膜结节穿刺活检示IgG4阳性浆细胞＞100个/HPF，而组织形态、抗酸染色及结核qPCR检测均未见结核证据，均支持IgG4-RD的诊断。

IgG4-RD的一线治疗方案为糖皮质激素，疗程分为缓解诱导期和维持期。2015年《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际共识指南》提出糖皮质激素初始治疗剂量为泼尼松龙30～40 mg/d，剂量可根据患者体重或受累脏器的严重程度调整^[1]。指南推荐糖皮质激素剂量应维持2～4周，以后逐渐减量至最小维持量或停药，但停药后患者复发风险高，因此很多医师推荐低剂量糖皮质激素维持数年^{[1, 7]}。国外学者发现通过糖皮质激素治疗仅有63%的患者血清IgG4水平能恢复正常^[8]，因此建议对糖皮质激素治疗后血清IgG4水平仍明显升高的患者进行监测，评估有无其他脏器受累。尽管糖皮质激素治疗能改善大部分患者的症状，但仍有部分患者对糖皮质激素治疗反应不佳，或存在糖皮质激素撤药失败或糖皮质激素不耐受的情况，可考虑使用免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤和麦考酚酯、6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤等，但免疫抑制剂疗效的有效性尚未有前瞻性的临床试验进行评价。

综上所述，IgG4-RD是临床表现多样化的疾病，早期缺乏特异性的症状和体征，诊断多依靠组织学、影像学及血清学检查，给临床确诊带来了困难。IgG4-RD对糖皮质激素的治疗反应较好，血清IgG4水平下降，临床症状改善明显，但降低糖皮质激素用量或停药后，容易复发，建议低剂量糖皮质激素维持数年。

IgG4相关性疾病(IgG4-RD)是一种免疫介导的炎症反应伴纤维化疾病，可影响多个器官，受累脏器可出现瘤样病变甚至功能衰竭^[1]。该病最常累及的器官有胰腺、肝胆系统、唾液腺、泪腺、腹膜后间隙和淋巴结^[2]。我院2015年5月收治1例表现为顽固性胸腔积液的患者，在外院反复抗结核治疗无效，经我院临床检查最终诊断为IgG4-RD，现报告如下，并结合文献进行复习。

临床资料 患者男性，61岁。因“反复气紧2⁺年，加重3个月”于2015年5月收入我院呼吸与危重症医学科。2⁺年前，患者出现活动后气紧，伴干咳，无发热、盗汗，无咯血。于某市级医院就诊行胸部CT，示双肺结节，胸腔积液。患者接受胸腔闭式引流后气紧明显缓解，同时给予乙胺丁醇、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺行诊断性抗结核治疗。抗结核治疗的2年期间，患者气紧反复发作加重3次，分别入当地医院行胸腔闭式引流后缓解，并继续维持原方案抗痨治疗。3个月前，患者再次气紧加重，休息时即感气促，于我院就诊。

入院查体：体温36.7 ℃，脉搏80次/min，呼吸22次/min，血压122/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。 神志清楚，无皮肤巩膜黄染，无口唇发绀，无杵状指，桶状胸。双上肺叩诊呈清音，左下肺叩诊呈浊音；听诊双上肺呼吸音清，左下肺呼吸音减弱，双肺未闻及明显干湿性啰音及胸膜摩擦音。腹部平坦，全腹无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝脾肋下未触及，双肾未触及，双下肢无水肿。

实验室检查：血常规无明显异常；直接胆红素和间接胆红素轻度升高，血沉89.0 mm/1 h，C反应蛋白60.70 mg/L，IL-6 39.04 pg/mL，降钙素原0.09 ng/mL，肿瘤标志物中甲胎蛋白稍升高(68.72 μg/L)，余无明显升高； 结核抗体检查为阴性，结核感染T细胞检测(Tspot·TB)为阴性，直接抗人球蛋白实验为阳性，血清IgG4升高(5.570 g/L)； 血清蛋白电泳示白蛋白比例降低(43.3%)，α₁(5.6%)、α₂(13.30%)、β₂(7.60%)、γ(23.00%)球蛋白比例均升高。患者胸部CT示慢性支气管炎、肺气肿，双肺纹理增多，紊乱，双肺散在小结节影，双侧胸膜增厚粘连，左侧纵隔胸膜结节样增厚；左侧胸膜腔中量积液，部分包裹化，右侧胸腔少量积液(图 1)。腹部CT示上腹部多发轻度增大淋巴结。胸腔积液为淡红色，渗出液，以单核细胞(91%)为主。胸腔积液涂片查见少量淋巴细胞、中性粒细胞及间皮细胞。左侧胸膜活检提示组织形态、抗酸染色及结核qPCR检测均未见结核证据；免疫组化提示IgG4阳性浆细胞＞100个/HPF。

图1 胸部增强CT检查像 a.纵隔窗:左侧胸腔中量积液，胸膜弥漫性增厚(箭头)。c.肺窗右肺纹理增多，呈间质样改变，多发小结节(箭头)

图选项

下载全尺寸图像

下载幻灯片

患者确诊为IgG4-RD。停止抗结核治疗，予左侧胸腔闭式引流，并予口服泼尼松龙40 mg/d，持续3周，复查血清IgG4下降至4.070 g/L。出院后患者继续口服泼尼松龙40 mg/d，出院后3个月复查血清IgG4 1.40 g/L，复查胸部X线片示双侧胸膜腔未见明显积液征象。出院后半年随访患者已停用泼尼松龙3个月，停药后至今，无明显气紧发作，无咳嗽、咳痰、低热、盗汗，患者于当地医院再次复查胸部X片未见明显积液。

讨论 IgG4-RD是一种由免疫介导的慢性自身炎症伴有全身器官组织纤维化的疾病。其特征为多器官、多系统受累，受累组织中大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润，血清IgG4显著增高^[2-3]。IgG4-RD涉及的病变可表现为自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、硬化性胆囊炎、硬化性唾液腺炎、腹膜后纤维化、小管间质性肾炎、间质性肺炎、炎性假瘤等^[4]。由于IgG4-RD临床症状的多样性，影像学检查及实验室检查缺乏特异性，所以容易造成误诊和漏诊。其诊断标准(2011年)由Okazaki等^[5]提出：(1) 一个或多个器官弥漫或局部肿大、肿块形成、结节、增厚；(2) 血清IgG4＞1.35 g/L；(3) 组织病理学发现：①淋巴细胞、浆细胞浸润显著增多伴纤维化，但无中性粒细胞浸润；②大量IgG4阳性浆细胞浸润(＞10个/HPF或IgG4/IgG＞40％)；③轮状或旋涡状纤维化；④阻塞性静脉炎。满足(1) + (2)或(1) + (3)中的①②或(2) + (3)中的①②或(3)中的①②③④可诊断为IgG4-RD，同时应除外恶性肿瘤和表现相似的疾病(如干燥综合征和原发性硬化性胆管炎)、支气管哮喘及卡斯尔曼病等。

回顾本例患者，无潮热、盗汗等结核症状，多次痰涂片均未见结核分枝杆菌，PPD试验阴性，血清抗结核抗体阴性，外周血Tspot•TB阴性，左侧胸膜活检提示组织形态、抗酸染色及结核qPCR检测均未见结核证据，既往2年外院诊断性抗结核治疗效果不确切。因此该患者诊断肺结核、结核性胸膜炎临床证据不足。我院结合患者症状、体征及血清学IgG4水平，胸部影像学及胸膜穿刺活检符合IgG4-RD的表现。给予糖皮质激素治疗后患者症状得到明显改善，随访半年胸腔积液未再复发。复习文献可知IgG4-RD可累及肺，表现为无症状性肺结节、间质性肺炎，还可累及胸膜，临床表现为无症状或咳嗽、呼吸困难、胸膜腔积液等，影像学检查表现为多发肺部结节，广泛性胸膜增厚。Zen等^[6]对21例IgG4相关性肺及胸膜疾病患者进行组织学分析后，发现肺结节内、肺间质、支气管血管束、小叶间隔以及胸膜均可见大量IgG4阳性浆细胞浸润。本例患者左侧胸膜结节穿刺活检示IgG4阳性浆细胞＞100个/HPF，而组织形态、抗酸染色及结核qPCR检测均未见结核证据，均支持IgG4-RD的诊断。

IgG4-RD的一线治疗方案为糖皮质激素，疗程分为缓解诱导期和维持期。2015年《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际共识指南》提出糖皮质激素初始治疗剂量为泼尼松龙30～40 mg/d，剂量可根据患者体重或受累脏器的严重程度调整^[1]。指南推荐糖皮质激素剂量应维持2～4周，以后逐渐减量至最小维持量或停药，但停药后患者复发风险高，因此很多医师推荐低剂量糖皮质激素维持数年^{[1, 7]}。国外学者发现通过糖皮质激素治疗仅有63%的患者血清IgG4水平能恢复正常^[8]，因此建议对糖皮质激素治疗后血清IgG4水平仍明显升高的患者进行监测，评估有无其他脏器受累。尽管糖皮质激素治疗能改善大部分患者的症状，但仍有部分患者对糖皮质激素治疗反应不佳，或存在糖皮质激素撤药失败或糖皮质激素不耐受的情况，可考虑使用免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤和麦考酚酯、6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤等，但免疫抑制剂疗效的有效性尚未有前瞻性的临床试验进行评价。

综上所述，IgG4-RD是临床表现多样化的疾病，早期缺乏特异性的症状和体征，诊断多依靠组织学、影像学及血清学检查，给临床确诊带来了困难。IgG4-RD对糖皮质激素的治疗反应较好，血清IgG4水平下降，临床症状改善明显，但降低糖皮质激素用量或停药后，容易复发，建议低剂量糖皮质激素维持数年。