引用本文： 曹孟淑, 蔡后荣, 代华平. 2015ATS/ERS/JRS/ALAT官方的临床实践指南：特发性肺纤维化的治疗(执行摘要)——对2011年临床指南的更新*. 中国呼吸与危重监护杂志, 2016, 15(2): 189-197. doi: 10.7507/1671-6205.2016046 复制
*该指南发表于AmJRespir Crit Care Med,2015:192:e3-e19.
概 述
指南制定的目的是为了总结自2011年指南以来已经报道的证据，并相应地更新治疗推荐。这一指南使临床医师能够对每个有不同的价值观和倾向性的患者解释这些推荐，并做出合适的关于IPF患者治疗的临床决定。对每个推荐来说，都是由没有利益冲突的委员会成员讨论对证据的总结，以及对每一个患者具体的包括价值观和倾向性治疗问题的相关回答，两者应该在将这些推荐应用到具体的临床情况或者政策决定之前都考虑到。
临床医师、患者、第三方付款人以及其他的利益相关者都不应该视这些推荐是绝对的。没有指南或推荐能够考虑所有的经常强制性独特的个人临床情况。因此，任何人都不应该企图生搬硬套或完全应用这个指南中的推荐，指责评估临床医师的行为。由不同的利益相关者推荐强度的影响描述见表 1。
表1
利益相关者(患者、临床医师和医疗健康政策制定者)关于强烈和条件推荐的解释
这个指南没有提出一种治疗优于另一种的推荐。唯一例外的是，推荐反对使用泼尼松联合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸。指南并未提供支持或反对联合治疗方案或序贯治疗的建议。因此，每种推荐的强烈或条件等级必需根据个体权衡(例如，两种有相同强烈或条件推荐等级不应该默认为相等的推荐)，把所有的用来决定推荐等级的因素包括进去，包括有效评估的可信度、结局研究、令人满意和不满意的治疗结果、治疗的费用、治疗对健康公平的意义以及治疗的可行性。当他们评论这些寻求IPF治疗药理学制剂的使用市场认可的应用时，指南制定专家小组所采用的评估证据的方法不同于那些管理机构使用的方法。
以下推荐是新的或是根据2011指南进行了修改(表 2)。
表2
2015年和2011年IPF指南推荐的比较
1．对于IPF的治疗推荐，强烈反对使用以下制剂：
a．抗凝药物(华法林)(⊕⊕ΘΘ，有效评估可信度低)；
b．伊马替尼，一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂，抗血小板来源生长因子(PDGF)受体(⊕⊕⊕Θ，有效评估可信度中等)；
c．联合使用泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸(⊕⊕ΘΘ，有效评估可信度低)；
d．选择性内皮素受体拮抗剂(安立生坦)(⊕⊕ΘΘ，有效评估可信度低)。
2．对于IPF的治疗推荐，使用以下制剂是条件性的：
a．尼达尼布，一种酪氨酸激酶抑制剂，以多个酪氨酸激酶为靶点，包括血管内皮细胞生长因子、成纤维化细胞生长因子和PDGF受体(⊕⊕⊕Θ，有效评估可信度中等)；
b．吡非尼酮(⊕⊕⊕Θ，有效评估可信度中等)。
3．对于IPF的治疗推荐，有条件地反对使用以下制剂：
a．磷酸二酯酶5抑制剂(西地那非)(⊕⊕⊕Θ，有效评估可信度中等)；
b．双重内皮素受体拮抗剂(马西替尼、波生坦)(⊕⊕ΘΘ，有效评估可信度低)。
以下推荐同2011指南没有变化(表 2)：
1．关于N-乙酰半胱氨酸单药化疗和抗酸剂治疗的更新证据综合被提交给专家小组，并且二者的推荐同2011指南没有变化(根据有效评估低可信度有条件地推荐反对N-乙酰半胱氨酸单药治疗，根据有效评估非常低可信度有条件地推荐使用抗酸剂)。
2．关于与IPF相关的肺高压治疗的更新证据综合也被提交给专家小组，但决定有关修改2011指南的推荐延迟到下一次更新。
3．对于多个2011指南中已经提出的其他干预措施的推荐(如IPF急性加重糖皮质激素的治疗、氧气供应、机械通气、肺康复治疗以及一般的肺移植)，在这个指南中并没有优先更新。
关于单肺移植还是双肺移植也作为新问题在证据综合中被提出，但有关推荐的决定也被延迟到下一个版本指南，以便在形成推荐之前收集到其他必要的信息。关于新的治疗问题(如抗生素)并没有提出，因为资料有限，被延迟到下一个指南的版本。
介 绍
IPF是一种慢性、进展性、原因未明、发生于成人的纤维化性间质性肺炎的一种特殊类型。影像学和/或组织病理学类型与普通间质性肺炎相一致[1]。关于IPF治疗的第一个指南发表于2000年，是根据国际专家小组的一致意见而达成[2]。接下来的指南在2011年发布，是由美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸病学会(ERS)、日本呼吸病学会(JRS)和拉丁美洲胸科协会(ALAT)严格的、以证据为基础的、共同努力的结果[3]。从那时开始，关于IPF治疗的最新证据不断发表。此次的指南更新了几项以前指南的治疗推荐，并且提出了几项之前指南未考虑的新的推荐专题。
方 法
指南制定专家委员会是由一位主席(G.R.)和两位副主席(H.J.S.和H.H.)以及15位专家组成员组成。所有参与者在组成专家小组时都公开互相的利益冲突。证据综合通过面对面会议以及随后的两次电话会议的方式被递交给委员会，递交之后进行了一次证据讨论，然后提出并用GRADE的方法对治疗推荐分级(推荐分级、评估、形成和评价)。在两位副主席和专家小组中，有九名成员(J.L.B.、W.C.、H.H.、S.H.、T.J.、J.M.、D.R.、A.T.和H.J.S.)由ATS审核没有相关的利益冲突，没有条件限制，允许参与；但有八名成员(A.A.、J.B.、H.R.C.、F.J.M.、G.R.、L.R.、M.S.和A.U.W.)被审核有利益冲突，只允许参与有关证据的讨论，但是不能参与对治疗推荐的讨论、规划、分级或者投票。医学图书管理员(S.L.P.)同样不能参与完成制定推荐。所有成员都必需遵守规定，并在会议、电话会议和原稿的准备中均严格执行。
特殊治疗问题的推荐
请见网上在线的补充资料，包括对每个推荐支持证据的扼要描述。
问题1 IPF患者应该使用抗凝治疗吗？
背景：研究提示高凝状态可通过细胞表面受体介导的信号通路参与促纤维化形成的过程[4-5]，假如肺纤维化与血栓形成之间在生物学机制上存在相关性[6-7]。但全身性抗凝剂在阻止IPF患者这方面的效应时的作用还不清楚。
证据总结：2011年指南包括了一项开放性的随机试验研究，在56例IPF患者中，比较了口服华法林联合泼尼松与单纯口服泼尼松患者的疗效[8]。结果在华法林治疗的患者中，导致作为次要研究终点的IPF急性加重相关病死率下降。这个试验存在明显的方法学上的不足，尤其是缺乏对如何做到随机或隐藏分组过程的描述，以及缺乏关于患者中途退出的解决方法的描述，最后导致没有将肺栓塞作为临床加重的潜在原因。由于这些原因，再加上缺乏安慰剂对照，导致这个试验存在很大的偏倚，因此从IPF治疗更新的综合分析中被排除。
在2011年的指南发布后，一项随机对照试验(RCT)将145例IPF患者随机分配到口服华法林组(目标国际标准化比率2.0~3.0)和安慰剂对照组[9]。因为华法林的获益不大，且出现了对治疗潜在危害的迹象，这项研究在平均随访28周之后被终止。尽管是相对较少数量的事件，并且与出血并发症无关，华法林在中期分析中的死亡率显著增加(相对风险RR=4.73，95%CI 1.42~15.77；可信度低)。在这项研究中，各组之间按照用力肺活量(FVC)的变化(可信度低)或在研究期间FVC下降超过10%患者的比例(可信度低)之间差异无统计学意义。还有一种趋势是接受华法林的患者出现更严重的不良事件(RR=1.77；95%CI 0.94~3.33；可信度低)。
推荐：在患者没有已知需要应用抗凝药物的指征时，我们推荐临床医师不要使用华法林抗凝治疗IPF患者(强烈不推荐，疗效评估上可信度低)。
理由以及实际应用时的考虑：这个推荐高度重视潜在的如死亡的不良后果。委员会成员认为因为逐渐增加的死亡风险，要求强烈推荐反对使用口服华法林作为IPF患者的一种治疗手段。然而，这个推荐仅适用于口服华法林时，国际标准化比率达到2.0~3.0，并且不包括因其他原因而使用其他抗凝剂。如果患者有可能的和/或已知的使用抗凝剂的指征时，例如静脉栓塞疾病或心房颤动，应该遵循这些疾病的治疗指南，而不用考虑他们的潜在的IPF。考虑到口服华法林没有价格上的净收益，被认为无关紧要。
问题2 IPF患者应该使用伊马替尼(一种酪氨酸激酶抑制剂)治疗吗？
背景：伊马替尼是一种强有力的肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化和增殖的抑制剂，也是抑制血小板源性的生长因子(PDGF)和转化生长因子受体β信号通路的细胞外基质产生的抑制剂。推荐尼达尼布这种弱选择性的酪氨酸抑制剂治疗IPF，详见问题5。2011年指南没有推荐这两种药物。
证据总结：一个安慰剂对照的RCT试验评估了伊马替尼对IPF患者的疗效，119例随机的患者被纳入研究，平均随访96周[10]。干预组和对照组之间的死亡率没有差异(RR=0.81；95%CI 0.35~1.92；可信度低)。该研究患者的主要结局是疾病进展，定义为FVC下降大于10%或者在96周时死亡，显示伊马替尼的治疗并无获益(风险比HR=1.05；95%CI 0.56~1.96；可信度中等)。同对照组相比，伊马替尼组不良事件的风险显著增加(RR=1.54；95%CI 1.25~1.90；可信度高)。但是，绝大多数令人不满意的结果并不足以终止药物治疗。两组之间严重的不良事件没有数量上的显著差异(可信度低)。
推荐：我们推荐临床医生不使用伊马替尼治疗IPF患者(强烈推荐，评估效果可信度中等)。
理由以及实际应用时的考虑：伊马替尼是一个相对昂贵的药物，并且目前没有证据证明该药能阻止IPF患者的疾病进展或死亡。研究没有显示临床益处，这个推荐高度重视治疗的不良事件和费用。
问题3 IPF患者应该使用泼尼松、硫唑嘌呤及N-乙酰半胱氨酸联合治疗吗？
背景：既往研究认为免疫抑制在IPF的治疗中是重要的[2]，两种药物联合疗法即糖皮质激素联合硫唑嘌呤或环磷酰胺被认为优于糖皮质激素单药治疗[2]。由于一些早期的研究支持N-乙酰半胱氨酸有效[11]，因此临床医生和研究人员研究了这三种药物联合方案对IPF患者潜在的益处。
证据总结：2011年指南包含了一个RCT试验，在接受泼尼松和硫唑嘌呤治疗的患者中，对N-乙酰半胱氨酸和安慰剂进行比较[12]。在这项研究中，添加N-乙酰半胱氨酸治疗的患者，其12个月的肺活量和肺一氧化碳弥散量(DLCO)的下降显著减少，虽然对死亡率、呼吸困难评分或生活质量没有显著影响。考虑到这个研究的局限性，特别是对于所有有效治疗缺少真正的安慰剂组，最近报道了一个RCT试验，将全部有效患者随机分为联合治疗及安慰剂组[13]。这项多中心研究因为出现了有损于患者的迹象而提前终止，接受联合治疗的患者与安慰剂相比，死亡率(HR=9.26，95%CI 1.16~74.1；可信度非常低)以及住院治疗(P＜0.001)都有所增加。两组之间FVC的变化(可信度中等)、DLCO的变化(可信度低)或者生活质量指数(可信度低)没有显著差异。
推荐：我们推荐临床医生不要使用N-乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤和泼尼松联合治疗IPF患者(强烈推荐，有效评估可信度低)。
理由以及实际应用时的考虑：这个推荐主要基于单个试验的结果，并且因为对受试者的危害而提前终止[13]。虽然试验提前终止暗示对真正潜在的不良作用的关注[14]，在招募到目标数量50%的患者后，在多个以患者为重的结局上，显现出明显的不良反应。这个推荐高度重视干预造成的潜在不良结局。委员会认为这个治疗推荐只适用于在试验中使用该药物剂量的IPF患者，没有必要将其他类型的间质性肺疾病和其他剂量治疗药物都概括在内。对于如何处理接受联合治疗中长期耐受性良好的IPF患者，并无一致意见，研究未提出停止这种治疗。在这种情况下，委员会建议有必要进行一个资料详尽的讨论，患者和医生之间讨论联合治疗的潜在危害，并考虑患者的价值和倾向性。在判断那些似乎对联合治疗有反应患者的获益方面很具有挑战性，所以应谨慎地再评估IPF诊断的准确性以及重新考虑患者是否存在对这种治疗有反应的其他疾病。
问题4 IPF患者应该使用安贝生坦[一种选择性内皮素A型受体(ER-A)拮抗剂]治疗吗？
背景：临床上有重要意义的内皮素受体可分成几个类型，包括可诱导血管收缩、通常位于血管平滑肌细胞的内皮素A型(ET-A)受体，ET-A受体可以通过中间的细胞因子促进上皮间间充质转化，最终导致促纤维化的状态[15]；以及位于内皮细胞、可调节一氧化氮(NO)和前列环素的释放来产生血管舒张效应的内皮素B1型(ET-B1)受体[16]，ET-B2受体可对抗ET-B1受体和血管收缩，其中的机制未明[15]。临床上可用的内皮素受体拮抗剂(ERAs)，包括选择性ET-A拮抗剂(例如安贝生坦)以及同时作用于ET-A和ET-B受体的双重拮抗剂(例如波生坦和马西替坦)。在受IPF影响的纤维化肺组织中发现ET-A和ET-B受体水平升高[17]。因此，选择性拮抗剂和双重拮抗剂二者都在IPF患者治疗中进行了潜在获益的研究。考虑到不同的作用机制，更新的指南将这两个亚型分开来看待，并决定提议独立的治疗推荐。2011指南没有选择性ERAs的治疗推荐(见双重ERAs，下面的推荐8)。
证据总结：安贝生坦是唯一的有RCT证据的选择性ER-A，该试验将492例IPF患者按2 ∶1的比例随机分配到药物组和安慰剂组进行单个研究[18]，研究根据基线状态下右心导管法检测存在或缺乏肺动脉高压而进行随机化分层分析。重要的是，本研究因为缺乏获益以及干预组出现高风险危害而提前终止。平均随访52周之后，使用安贝生坦组死亡率的HR=2.08(95%CI 0.75~5.76；可信度低)。安贝生坦治疗增加了疾病进展，表现为DLCO或FVC恶化，不依赖于是否存在肺高压(HR=1.74；95%CI 1.14~2.66；可信度中等)。在48周评估时，两组在FVC、DLCO、6分钟步行距离或生活质量指数上没有显著差异。不良事件(可信度中等)和严重不良事件(可信度低)在接受安贝生坦和接受安慰剂的患者之间差异无统计学意义。
推荐：我们推荐临床医生不要在IPF患者中使用安贝生坦(一种选择性ER-A拮抗剂)，无论肺动脉高压存在与否(强烈不推荐，评估效果的可信度低)。
理由以及实际应用时的考虑：因为安贝生坦适用于肺动脉高压患者的治疗，而不是IPF患者，委员会推荐反对在以IPF为主要表现的肺动脉高压患者中使用安贝生坦。服用安贝生坦的IPF患者停止治疗是合理的，因为缺乏获益并存在潜在风险。委员会不建议亚组考虑或者将来进行研究的机会。
问题5 IPF患者应该使用尼达尼布(一种酪氨酸激酶抑制剂)治疗吗？
背景：尼达尼布(以前称被认作为BIBF1120分子)是一种细胞内多个酪氨酸激酶的抑制剂，以包括血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和PDGF的多种生长因子受体为靶点。
证据总结：两个独立发表的报告中三个RCT试验评估了尼达尼布对IPF患者的治疗作用[19-20]。首先是一个第二阶段安全性及有效性的试验，研究4种不同剂量的尼达尼布(每日50 mg、每日100 mg、 每日150 mg和每日两次150 mg)与安慰剂组进行比较[19]。各组之间的死亡率没有显著差异。同安慰剂组相比，在12个月的随访期间，最高剂量的尼达尼布组患者FVC下降10%以上的患者比例明显减少(P=0.004)，但其他剂量的尼达尼布组与安慰组剂相比没有显著的差异。同对照组相比，服用任何剂量尼达尼布的IPF患者，急性加重的次数都较低(HR=0.16；95%CI 0.04~0.70)。接受尼达尼布治疗的患者发生更多的不良事件和严重不良事件；然而两者差异均无统计学意义。
INPULSIS-1(IPF患者接受高剂量BIBF 1120的安全性和有效性Ⅰ研究)和INPULSIS-2(IPF患者接受高剂量BIBF 1120的安全性和有效性Ⅱ研究)是重复的三阶段RCT试验，纳入总共1 066例患者，并以3 ∶2的比例随机分组，分为一日两次服用150 mg尼达尼布组和安慰剂对照组[20]。二者随访时间均为52周。假如将这些研究作为一个整体来看，接受尼达尼布的患者在死亡率(RR=0.70，95%CI 0.44~ 1.11)或IPF急性加重(HR=0.64；95%CI 0.39~1.05)的获益与对照组相比没有显著差异。然而，在研究期间发现尼达尼布组FVC绝对下降10%以上的患者较对照组更少(RR=1.16；95%CI 1.06~1.27)。同时，调整后的FVC年变化率，在尼达尼布治疗组为114.7 mL，在安慰剂组为239.9 mL(差异125.2 mL，95%CI 77.7~172.8)。更多的接受尼达尼布的患者报告了不良事件(RR=1.07；95%CI 1.03~1.11)；然而，严重不良事件的增加则不显著。相比接受安慰剂的患者，接受尼达尼布治疗的患者报告腹泻和恶心显著增多。
综合分析这3个试验[19-20]显示死亡率的RR为0.70(95%CI 0.47~1.03；可信度中等，急性加重的HR为0.47(95%CI 0.17~1.29；可信度低)。接受尼达尼布的患者，在FVC绝对下降超过10%的患者数量这一指标上是可以获益的(RR=1.15，95%CI 1.06~1.25；可信度中等)。明显更多的尼达尼布治疗的患者报告了不良事件(可信度高)，但没有严重不良事件发生(可信度高)。
推荐：我们建议临床医生使用尼达尼布治疗IPF患者(条件推荐，评估效果可信度中等)。
理由以及实际应用时的考虑：这个推荐高度重视尼达尼布在以患者为重的结局上带来的潜在获益，例如通过FVC的下降率和死亡率来评估疾病进展；同时，在潜在的显著不良事件以及预期的治疗费用方面重视程度较低。与多数的选择性酪氨酸激酶抑制剂相反，尽管总体死亡率没有显著的区别，但尼达尼布似乎在IPF患者中按照以患者为重的结局评估中存在一些获益。基于对当前治疗费用的关注可能会限制其可行性和使用。这些考虑很重要，委员会将其作为治疗推荐的一部分进行了讨论，而且任何治疗决定都要考虑到这个因素。尼达尼布治疗中不良反应的报道常见，特别是腹泻。患者在决定接受治疗时，必须知情同意。正如前面提到的，尼达尼布的使用并未使严重不良事件增多，并且因继发的不良反应而停用研究药物的患者相对较少。值得注意的是，一个委员会成员认为应该强烈支持；所有其他成员则同意条件推荐。由于其他的干预，可获得的证据都来自于肺功能轻度至中度肺损害的IPF患者。更严重肺功能损害或者其他合并症患者的治疗获益是否有区别，都不得而知。部分参加临床试验的患者的高分辨CT提示普通型间质性肺炎(UIP)型(和被认为“可能的UIP”型)，而不是那些明确的UIP型(例如，没有外科肺活检确定的UIP患者，其高分辨CT与明确的UIP并不相符)[3]。这些证据并没有对治疗的最佳持续时间提出建议，并且药物的疗效在治疗的过程中可以持续多久也不清楚。
问题6 IPF患者应该使用吡非尼酮治疗吗？
背景：吡非尼酮是一种有多种作用的口服抗纤维化药物。体外实验显示，吡非尼酮可调控重要的促纤维化和促炎细胞因子的级联反应[21]，在肺纤维化的动物模型中可减少成纤维细胞增殖和胶原合成[22-24]。
证据总结：2011指南文件报道了两个相对较小的RCT试验，在轻度到中度肺功能受损的日本IPF患者中，将吡非尼酮和安慰剂进行比较[25-26]。其中一个试验因为其潜在获益过早停止，因为急性加重作为一个次要的结局，发现在安慰剂组中出现更多。同样的，尽管是一组不完整的数据，在评估6分钟步行试验中随时间变化去氧饱和度频率和肺活量的下降时，吡非尼酮的获益也显而易见。第二个试验[26]在方法上有严重的问题，包括一个高度选择性的入选标准以及主要研究终点的中期研究的变更。理解了这些，吡非尼酮治疗可以降低肺活量(VC)降低的速率(－90 mL和－160 mL；P=0.04)并延长无进展生存时间(P=0.03)的获益也被证实。
CAPACITY试验[27]，结合两个大规模RCT试验的结果(IPF患者接受吡非尼酮的安全性和有效性以及IPF患者接受吡非尼酮的安全性和有效性的三臂研究)，考虑到IPF患者接受吡非尼酮治疗的研究尚未发表，然而已得到了初步结果，并且被认为是指南中最后一次重复试验。CAPACITY试验报告了两个互相独立的研究的方案：研究004纳入435例患者，随机分到3个治疗组[高剂量吡非尼酮组(2 403 mg/d)、 低剂量吡非尼酮组(1 197 mg/d)和安慰剂组]；而研究006纳入344例患者，随机分到2个治疗组[高剂量吡非尼酮组(2 403 mg/d)和安慰剂组]。低剂量吡非尼酮组的结果是高剂量的过渡状态。并且为了避免异质性干预，我们都非常关注这两个研究的大剂量吡非尼酮组与安慰剂组的结果比较。在72周的治疗过程中，研究004中吡非尼酮组显示出FVC下降的减少。在相同时间内，研究006显示同样结局并没有获益。重要的是，与安慰剂组相比，两项研究中被分配到接受大剂量吡非尼酮组的患者，其恶心、消化不良、呕吐、厌食、光敏性和皮疹等不良事件的报道增加。ASCEND试验(在IPF患者中进行随机、双盲、安慰剂对照的吡非尼酮试验)将555例IPF患者随机分配到高剂量吡非尼酮组(2 403 mg/d)或安慰剂组[28]。与CAPACITY试验不同的是，ASCEND试验的患者选择标准更严格，例如FEV1/FVC比率必须低于0.8。由于这些预定义的筛选标准，1 562例患者中有1 007例被排除。在52周的随访期内，吡非尼酮可明显减少FVC下降超过10%的患者比率。与安慰剂组相比，吡非尼酮治疗使6分钟步行距离和无进展生存时间增加，死亡或呼吸困难评分没有显著差异。与先前的研究一致的是，被随机分配到吡非尼酮组的患者出现了更多相关的不良反应。
综合这些试验的结果[25-28]，提示吡非尼酮可降低死亡率(RR=0.70，95%CI 0.47~1.02；可信度中等)。吡非尼酮可减少FVC下降超过10%的患者比率(标准化平均差为0.23；95%CI 0.06~0.41；可信度高)。因为报告的差异性，综合评估未包括一项研究的阳性结果[28]，否则将导致试验无法进行综合分析。综合分析显示吡非尼酮治疗患者的光敏性(可信度高)、疲劳(可信度中等)、胃部不适(可信度中等)和厌食比率增加(可信度高)。
推荐：我们建议临床医生使用吡非尼酮治疗IPF患者(条件推荐，评估效果可信度中等)。
理由以及实际应用时的考虑：自从先前版本的指南提出了条件推荐有利于治疗以来，又得到了新的证据。仅有一个委员会成员支持强烈推荐；而所有其他无利益冲突的成员则同意条件推荐。这个推荐高度重视吡非尼酮对以患者为重的结局的潜在获益，例如以通过FVC下降率和死亡率来判断疾病进展，而对潜在的明显不良作用和治疗费用的重视程度低。吡非尼酮试验零星报道了生活质量的数据。吡非尼酮治疗的不良反应有一个范围，一些患者即使在以FVC测量来评估治疗获益的情况下，也愿意忍受某种不良反应。治疗方案应该由医生患者共同决定，而且患者开始接受治疗前必须了解所有潜在的不良反应。此外，吡非尼酮目前是非常昂贵的一种干预手段，在决策的时候必须考虑这个问题，特别是患者直接承受的经济负担。考虑到吡非尼酮试验中不同的入选标准，这些结果不能推广到肺功能严重受损的IPF患者或有其他严重合并症的患者。这些证据并未对治疗的最佳持续时间提出建议，并且疗效在治疗过程中可以持续多久也不清楚。
问题7 IPF患者应该使用西地那非(一种磷酸二酯酶-5抑制剂)治疗吗？
背景：西地那非，一种口服的磷酸二酯酶5抑制剂，已经有两个纳入IPF患者的RCT试验研究[29-30]。这些证据被列入2011指南。然而，在指南委员会委员讨论后，仅其中1个研究可以使用，因此对IPF患者没有正式推荐磷酸二酯酶抑制剂的使用。
证据总结：STEP-IPF(IPF患者运动能力的西地那非试验)是一个3阶段研究，将180例晚期IPF患者(DLCO＜35%预测值)随机分配到西地那非组(20 mg，tid)或安慰剂组，随访12周；随后的12周开放期内，所有患者接受西地那非药物治疗[30]。西地那非对那些在最初的12周内6分钟步行距离改善超过20%的患者的主要结果没有明显的获益(10.1%比6.6%，P=0.39)。在12周随机阶段结束时，西地那非对次要结局显示出了很小的获益，即改善气促、提高生活质量、改善DLCO和动脉血氧饱和度。西地那非组与安慰剂组患者之间的严重不良事件没有差异。一个预定义的包括119例患者的亚群分析，通过超声心动图评估西地那非对有记录的右心室肥大或右心室收缩功能障碍(RVSD)的IPF患者是否存在差别效应[31]。在有超声心动图记录的RVSD患者，西地那非治疗明显改善了主要结局 即6分钟步行距离(平均距离99.3 m；95%CI 22.3~ 176.2 m)；其他次要结局在没有右心室功能障碍的患者中有类似结果。
第二个小型研究将29例轻度或中度患者(平均DLCO为42%预测值)随机分配到西地那非组(20 mg，tid)或安慰剂组，治疗时间6个月[29]。已知有肺动脉高压或右心室功能障碍的患者被排除在外。在这个小型研究中，西地那非治疗对6分钟步行距离、Borg呼吸困难评分、FVC、DLCO及动脉氧饱和度均无明显获益。西地那非组出现了更多的不良反应，但并不严重。
这两个试验汇总分析显示西地那非的治疗对死亡率(RR=0.51，95%CI 0.1~2.72；可信度低)或急性加重(RR=0.34，95%CI 0.04~3.22；可信度低)没有显著获益。通过圣乔治的呼吸问卷评估发现生活质量显著改善(可信度中等)。与个体试验类似，西地那非治疗对FVC(可信度中等)、DLCO(可信度低)、Borg呼吸困难评分(可信度中等)、氧饱和度(可信度低)或者6分钟步行距离(可信度低)没有明显获益[29-30]。
推荐：我们建议临床医生不要使用西地那非(一种磷酸二酯酶5抑制剂)治疗IPF(条件不推荐，评估效果可信度中等)。
理由以及实际应用时的考虑：虽然西地那非可以轻微改善生活质量，考虑到缺少其他任何结果包括死亡率、急性加重或呼吸困难评分的获益，仍然觉得西地那非只有危害。除了潜在的药物相关的不良反应，对于需要自己支付西地那非的患者来说，西地那非治疗费用对其使用是个潜在的障碍。这个推荐高度重视死亡率、急性加重和呼吸困难(都没有得到改善)、治疗的不良事件和治疗费用；对生活质量重视度相对较低。这项推荐需要委员会成员投票，2个小组成员投票支持条件推荐，5个成员支持条件不推荐，2个成员弃权。这个推荐不适用于因其他适应证如肺动脉高压和右心室功能障碍而接受磷酸二酯酶抑制剂治疗的患者。考虑到超声心动图不是诊断右心室功能障碍或肺动脉高压的金标准以及仅得到亚组证据，所以在有肺动脉高压记录的IPF患者中，委员会没有制定具体的亚组推荐。
问题8 IPF患者应该使用双重内皮素受体(ER-A和ER-B)拮抗剂波生坦或者马西替坦治疗吗？
背景：2011年指南报道了一个小型的研究，观察双重ERA(波生坦)的疗效，由于患者缺乏获益，强烈推荐不接受该治疗。
证据总结：有两个RCT试验研究波生坦与安慰剂对照的效果[32-33]，还有一个RCT试验是研究马西替坦与安慰剂的对照效果。BUILD-1(波生坦在间质性肺疾病患者中的使用)将158例患者随机分配到波生坦组或安慰剂组，然后随访12个月[33]。虽然死亡率没有明显获益(RR=1.14，95%CI 0.24~5.54)，但资料显示，以肺功能恶化或者临床状态来评估，死亡率和疾病进展的综合结果有改善(RR=0.62，95%CI 0.37~1.05)。使用波生坦治疗并未显著增加不良事件或严重不良事件。后续的BUILD-3研究为了阐明波生坦潜在的有利影响，纳入了更大的样本量(n=616)，并更具体地仅募集活检证实的UIP以及病理诊断为IPF患者[32]。尽管研究对设计进行了修改，但波生坦对死亡率(RR=1.25，95%CI 0.53~2.96)或疾病进展(RR=0.86，95%CI 0.71~1.05)并未显示出决定性的影响。在波生坦组，FVC、健康相关的生活质量(采用36项简明健康调查问卷评估)、呼吸困难评分，不良事件的报道、严重不良事件等没有发现显著差异。
马西替坦，一个新型的双重ERA，在2阶段研究中招募178例肺活检证实为IPF的患者与安慰剂进行对照研究[34]。与应用波生坦类似，接受马西替坦与接受安慰剂的患者在死亡率(RR=0.74，95%CI0.13~4.33)、死亡或疾病进展(RR=1.02，95%CI 0.63~1.66)或FVC的变化(平均差为0.00，95%CI 0.16~0.16)上差异无统计学意义。两者不良或严重不良事件发生率没有显著差异。
考虑到这两个双重ERA之间相对类似的作用机制及相似的结果，我们将这三个研究进行综合分析[32-34]。双重ERA对IPF患者的死亡率总体上没有影响(RR=1.13，95%CI 0.57~2.27；可信度低)。将上述的置信区间整合后，死亡或者疾病进展的综合结果改善(RR=0.85，95%CI 0.71~1.00；可信度低)。两组之间FVC的变化(可信度中等)或不良事件(可信度高)及严重不良事件(可信度高)发生率没有发现显著差异。
推荐：我们建议临床医生不使用双重ER-A和ER-B内皮素受体拮抗剂波生坦或马西替坦治疗IPF(条件不推荐，评估效果可信度低)。
理由以及实际应用时的考虑：这个治疗推荐相对重视以患者为重的结局以及这种药物的高价格，而对可能减少死亡或疾病进展风险的重视相对较低。考虑到整个试验中综合结果的不一致(死亡或疾病进展)以及估计效果的不精确，委员会推荐反对这种治疗，特别是不清楚令人满意的治疗效果的情况下，双重ERA治疗费用的增加也应该考虑。更重要的是，试验只研究了波生坦或马西替坦的疗效，其他双重ERA也可能对IPF患者有益。委员会认为，继发于IPF的肺动脉高压患者可能比没有肺动脉高压的患者从双重ERA中获益更大。然而并没有相关具体的亚组治疗推荐的证据。委员会没有将最近发表的一项研究考虑在内，即应用波生坦治疗对合并右心导管诊断肺动脉高压的IPF患者肺部血流动力学并无益处[35]。
补充讨论
由四个补充问题完成了证据的综合，即是否使用N-乙酰半胱氨酸单药治疗、对没有胃食管反流症状的患者是否使用抗酸剂、是否治疗IPF相关的肺动脉高压、是否进行单个或双肺移植。对于N-乙酰半胱氨酸单药治疗和抗酸剂治疗的问题，委员会决定不更改已获得批准的2011年指南的推荐(N-乙酰半胱氨酸单药治疗和抗酸剂二者都是条件推荐、反对治疗)[1]。对于IPF相关的肺动脉高压的治疗问题，有关修改2011年指南推荐的决定，延迟到下一次更新。最后，对于新的单个或双肺移植的问题，有关推荐的决定延迟到下一个版本的指南。对全部的这些问题的理论及证据的总结可以于在线的原稿版本中找到(见在线补充材料)。
结 论
近来在IPF的临床治疗方面取得了重要进展。因此，指南的更新包括几项新的或修改过的治疗推荐(表 2)。所有有利于治疗的推荐都是有条件的。临床医生治疗IPF患者时应该视患者情况个体化治疗决策，正如条件分级所示；并且应该谨慎比较一项干预和另外一项干预的相对净获益。具有相似优势的推荐不应该被理解为取得同样的净获益或危害。每一项推荐的优势都是多种因素的综合分析的最终结果。因此，当两种推荐被评价为同样的优势时，可能会存在不同的原因(如一种推荐可能是条件性的，可能因为它是根据评估效果可信度较低，尽管另外一种推荐可能是由于资源的考虑而定为条件性的)。在纳入标准上存在显著的变异，评估效果的可信度和治疗费用都是需要临床医师考虑的非常重要的因素。
目前，还没有研究包括在这个指南中的制剂联合、序贯或辅助治疗方案(除了泼尼松加硫唑嘌呤加N-乙酰半胱氨酸)的可能性，因此还未制定有关的推荐。另外，这些新制剂可见的获益持续时间不清楚。这些课题适合将来进一步研究(见在线全文的版本)。
*该指南发表于AmJRespir Crit Care Med,2015:192:e3-e19.
概 述
指南制定的目的是为了总结自2011年指南以来已经报道的证据，并相应地更新治疗推荐。这一指南使临床医师能够对每个有不同的价值观和倾向性的患者解释这些推荐，并做出合适的关于IPF患者治疗的临床决定。对每个推荐来说，都是由没有利益冲突的委员会成员讨论对证据的总结，以及对每一个患者具体的包括价值观和倾向性治疗问题的相关回答，两者应该在将这些推荐应用到具体的临床情况或者政策决定之前都考虑到。
临床医师、患者、第三方付款人以及其他的利益相关者都不应该视这些推荐是绝对的。没有指南或推荐能够考虑所有的经常强制性独特的个人临床情况。因此，任何人都不应该企图生搬硬套或完全应用这个指南中的推荐，指责评估临床医师的行为。由不同的利益相关者推荐强度的影响描述见表 1。
表1
利益相关者(患者、临床医师和医疗健康政策制定者)关于强烈和条件推荐的解释
这个指南没有提出一种治疗优于另一种的推荐。唯一例外的是，推荐反对使用泼尼松联合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸。指南并未提供支持或反对联合治疗方案或序贯治疗的建议。因此，每种推荐的强烈或条件等级必需根据个体权衡(例如，两种有相同强烈或条件推荐等级不应该默认为相等的推荐)，把所有的用来决定推荐等级的因素包括进去，包括有效评估的可信度、结局研究、令人满意和不满意的治疗结果、治疗的费用、治疗对健康公平的意义以及治疗的可行性。当他们评论这些寻求IPF治疗药理学制剂的使用市场认可的应用时，指南制定专家小组所采用的评估证据的方法不同于那些管理机构使用的方法。
以下推荐是新的或是根据2011指南进行了修改(表 2)。
表2
2015年和2011年IPF指南推荐的比较
1．对于IPF的治疗推荐，强烈反对使用以下制剂：
a．抗凝药物(华法林)(⊕⊕ΘΘ，有效评估可信度低)；
b．伊马替尼，一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂，抗血小板来源生长因子(PDGF)受体(⊕⊕⊕Θ，有效评估可信度中等)；
c．联合使用泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸(⊕⊕ΘΘ，有效评估可信度低)；
d．选择性内皮素受体拮抗剂(安立生坦)(⊕⊕ΘΘ，有效评估可信度低)。
2．对于IPF的治疗推荐，使用以下制剂是条件性的：
a．尼达尼布，一种酪氨酸激酶抑制剂，以多个酪氨酸激酶为靶点，包括血管内皮细胞生长因子、成纤维化细胞生长因子和PDGF受体(⊕⊕⊕Θ，有效评估可信度中等)；
b．吡非尼酮(⊕⊕⊕Θ，有效评估可信度中等)。
3．对于IPF的治疗推荐，有条件地反对使用以下制剂：
a．磷酸二酯酶5抑制剂(西地那非)(⊕⊕⊕Θ，有效评估可信度中等)；
b．双重内皮素受体拮抗剂(马西替尼、波生坦)(⊕⊕ΘΘ，有效评估可信度低)。
以下推荐同2011指南没有变化(表 2)：
1．关于N-乙酰半胱氨酸单药化疗和抗酸剂治疗的更新证据综合被提交给专家小组，并且二者的推荐同2011指南没有变化(根据有效评估低可信度有条件地推荐反对N-乙酰半胱氨酸单药治疗，根据有效评估非常低可信度有条件地推荐使用抗酸剂)。
2．关于与IPF相关的肺高压治疗的更新证据综合也被提交给专家小组，但决定有关修改2011指南的推荐延迟到下一次更新。
3．对于多个2011指南中已经提出的其他干预措施的推荐(如IPF急性加重糖皮质激素的治疗、氧气供应、机械通气、肺康复治疗以及一般的肺移植)，在这个指南中并没有优先更新。
关于单肺移植还是双肺移植也作为新问题在证据综合中被提出，但有关推荐的决定也被延迟到下一个版本指南，以便在形成推荐之前收集到其他必要的信息。关于新的治疗问题(如抗生素)并没有提出，因为资料有限，被延迟到下一个指南的版本。
介 绍
IPF是一种慢性、进展性、原因未明、发生于成人的纤维化性间质性肺炎的一种特殊类型。影像学和/或组织病理学类型与普通间质性肺炎相一致[1]。关于IPF治疗的第一个指南发表于2000年，是根据国际专家小组的一致意见而达成[2]。接下来的指南在2011年发布，是由美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸病学会(ERS)、日本呼吸病学会(JRS)和拉丁美洲胸科协会(ALAT)严格的、以证据为基础的、共同努力的结果[3]。从那时开始，关于IPF治疗的最新证据不断发表。此次的指南更新了几项以前指南的治疗推荐，并且提出了几项之前指南未考虑的新的推荐专题。
方 法
指南制定专家委员会是由一位主席(G.R.)和两位副主席(H.J.S.和H.H.)以及15位专家组成员组成。所有参与者在组成专家小组时都公开互相的利益冲突。证据综合通过面对面会议以及随后的两次电话会议的方式被递交给委员会，递交之后进行了一次证据讨论，然后提出并用GRADE的方法对治疗推荐分级(推荐分级、评估、形成和评价)。在两位副主席和专家小组中，有九名成员(J.L.B.、W.C.、H.H.、S.H.、T.J.、J.M.、D.R.、A.T.和H.J.S.)由ATS审核没有相关的利益冲突，没有条件限制，允许参与；但有八名成员(A.A.、J.B.、H.R.C.、F.J.M.、G.R.、L.R.、M.S.和A.U.W.)被审核有利益冲突，只允许参与有关证据的讨论，但是不能参与对治疗推荐的讨论、规划、分级或者投票。医学图书管理员(S.L.P.)同样不能参与完成制定推荐。所有成员都必需遵守规定，并在会议、电话会议和原稿的准备中均严格执行。
特殊治疗问题的推荐
请见网上在线的补充资料，包括对每个推荐支持证据的扼要描述。
问题1 IPF患者应该使用抗凝治疗吗？
背景：研究提示高凝状态可通过细胞表面受体介导的信号通路参与促纤维化形成的过程[4-5]，假如肺纤维化与血栓形成之间在生物学机制上存在相关性[6-7]。但全身性抗凝剂在阻止IPF患者这方面的效应时的作用还不清楚。
证据总结：2011年指南包括了一项开放性的随机试验研究，在56例IPF患者中，比较了口服华法林联合泼尼松与单纯口服泼尼松患者的疗效[8]。结果在华法林治疗的患者中，导致作为次要研究终点的IPF急性加重相关病死率下降。这个试验存在明显的方法学上的不足，尤其是缺乏对如何做到随机或隐藏分组过程的描述，以及缺乏关于患者中途退出的解决方法的描述，最后导致没有将肺栓塞作为临床加重的潜在原因。由于这些原因，再加上缺乏安慰剂对照，导致这个试验存在很大的偏倚，因此从IPF治疗更新的综合分析中被排除。
在2011年的指南发布后，一项随机对照试验(RCT)将145例IPF患者随机分配到口服华法林组(目标国际标准化比率2.0~3.0)和安慰剂对照组[9]。因为华法林的获益不大，且出现了对治疗潜在危害的迹象，这项研究在平均随访28周之后被终止。尽管是相对较少数量的事件，并且与出血并发症无关，华法林在中期分析中的死亡率显著增加(相对风险RR=4.73，95%CI 1.42~15.77；可信度低)。在这项研究中，各组之间按照用力肺活量(FVC)的变化(可信度低)或在研究期间FVC下降超过10%患者的比例(可信度低)之间差异无统计学意义。还有一种趋势是接受华法林的患者出现更严重的不良事件(RR=1.77；95%CI 0.94~3.33；可信度低)。
推荐：在患者没有已知需要应用抗凝药物的指征时，我们推荐临床医师不要使用华法林抗凝治疗IPF患者(强烈不推荐，疗效评估上可信度低)。
理由以及实际应用时的考虑：这个推荐高度重视潜在的如死亡的不良后果。委员会成员认为因为逐渐增加的死亡风险，要求强烈推荐反对使用口服华法林作为IPF患者的一种治疗手段。然而，这个推荐仅适用于口服华法林时，国际标准化比率达到2.0~3.0，并且不包括因其他原因而使用其他抗凝剂。如果患者有可能的和/或已知的使用抗凝剂的指征时，例如静脉栓塞疾病或心房颤动，应该遵循这些疾病的治疗指南，而不用考虑他们的潜在的IPF。考虑到口服华法林没有价格上的净收益，被认为无关紧要。
问题2 IPF患者应该使用伊马替尼(一种酪氨酸激酶抑制剂)治疗吗？
背景：伊马替尼是一种强有力的肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化和增殖的抑制剂，也是抑制血小板源性的生长因子(PDGF)和转化生长因子受体β信号通路的细胞外基质产生的抑制剂。推荐尼达尼布这种弱选择性的酪氨酸抑制剂治疗IPF，详见问题5。2011年指南没有推荐这两种药物。
证据总结：一个安慰剂对照的RCT试验评估了伊马替尼对IPF患者的疗效，119例随机的患者被纳入研究，平均随访96周[10]。干预组和对照组之间的死亡率没有差异(RR=0.81；95%CI 0.35~1.92；可信度低)。该研究患者的主要结局是疾病进展，定义为FVC下降大于10%或者在96周时死亡，显示伊马替尼的治疗并无获益(风险比HR=1.05；95%CI 0.56~1.96；可信度中等)。同对照组相比，伊马替尼组不良事件的风险显著增加(RR=1.54；95%CI 1.25~1.90；可信度高)。但是，绝大多数令人不满意的结果并不足以终止药物治疗。两组之间严重的不良事件没有数量上的显著差异(可信度低)。
推荐：我们推荐临床医生不使用伊马替尼治疗IPF患者(强烈推荐，评估效果可信度中等)。
理由以及实际应用时的考虑：伊马替尼是一个相对昂贵的药物，并且目前没有证据证明该药能阻止IPF患者的疾病进展或死亡。研究没有显示临床益处，这个推荐高度重视治疗的不良事件和费用。
问题3 IPF患者应该使用泼尼松、硫唑嘌呤及N-乙酰半胱氨酸联合治疗吗？
背景：既往研究认为免疫抑制在IPF的治疗中是重要的[2]，两种药物联合疗法即糖皮质激素联合硫唑嘌呤或环磷酰胺被认为优于糖皮质激素单药治疗[2]。由于一些早期的研究支持N-乙酰半胱氨酸有效[11]，因此临床医生和研究人员研究了这三种药物联合方案对IPF患者潜在的益处。
证据总结：2011年指南包含了一个RCT试验，在接受泼尼松和硫唑嘌呤治疗的患者中，对N-乙酰半胱氨酸和安慰剂进行比较[12]。在这项研究中，添加N-乙酰半胱氨酸治疗的患者，其12个月的肺活量和肺一氧化碳弥散量(DLCO)的下降显著减少，虽然对死亡率、呼吸困难评分或生活质量没有显著影响。考虑到这个研究的局限性，特别是对于所有有效治疗缺少真正的安慰剂组，最近报道了一个RCT试验，将全部有效患者随机分为联合治疗及安慰剂组[13]。这项多中心研究因为出现了有损于患者的迹象而提前终止，接受联合治疗的患者与安慰剂相比，死亡率(HR=9.26，95%CI 1.16~74.1；可信度非常低)以及住院治疗(P＜0.001)都有所增加。两组之间FVC的变化(可信度中等)、DLCO的变化(可信度低)或者生活质量指数(可信度低)没有显著差异。
推荐：我们推荐临床医生不要使用N-乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤和泼尼松联合治疗IPF患者(强烈推荐，有效评估可信度低)。
理由以及实际应用时的考虑：这个推荐主要基于单个试验的结果，并且因为对受试者的危害而提前终止[13]。虽然试验提前终止暗示对真正潜在的不良作用的关注[14]，在招募到目标数量50%的患者后，在多个以患者为重的结局上，显现出明显的不良反应。这个推荐高度重视干预造成的潜在不良结局。委员会认为这个治疗推荐只适用于在试验中使用该药物剂量的IPF患者，没有必要将其他类型的间质性肺疾病和其他剂量治疗药物都概括在内。对于如何处理接受联合治疗中长期耐受性良好的IPF患者，并无一致意见，研究未提出停止这种治疗。在这种情况下，委员会建议有必要进行一个资料详尽的讨论，患者和医生之间讨论联合治疗的潜在危害，并考虑患者的价值和倾向性。在判断那些似乎对联合治疗有反应患者的获益方面很具有挑战性，所以应谨慎地再评估IPF诊断的准确性以及重新考虑患者是否存在对这种治疗有反应的其他疾病。
问题4 IPF患者应该使用安贝生坦[一种选择性内皮素A型受体(ER-A)拮抗剂]治疗吗？
背景：临床上有重要意义的内皮素受体可分成几个类型，包括可诱导血管收缩、通常位于血管平滑肌细胞的内皮素A型(ET-A)受体，ET-A受体可以通过中间的细胞因子促进上皮间间充质转化，最终导致促纤维化的状态[15]；以及位于内皮细胞、可调节一氧化氮(NO)和前列环素的释放来产生血管舒张效应的内皮素B1型(ET-B1)受体[16]，ET-B2受体可对抗ET-B1受体和血管收缩，其中的机制未明[15]。临床上可用的内皮素受体拮抗剂(ERAs)，包括选择性ET-A拮抗剂(例如安贝生坦)以及同时作用于ET-A和ET-B受体的双重拮抗剂(例如波生坦和马西替坦)。在受IPF影响的纤维化肺组织中发现ET-A和ET-B受体水平升高[17]。因此，选择性拮抗剂和双重拮抗剂二者都在IPF患者治疗中进行了潜在获益的研究。考虑到不同的作用机制，更新的指南将这两个亚型分开来看待，并决定提议独立的治疗推荐。2011指南没有选择性ERAs的治疗推荐(见双重ERAs，下面的推荐8)。
证据总结：安贝生坦是唯一的有RCT证据的选择性ER-A，该试验将492例IPF患者按2 ∶1的比例随机分配到药物组和安慰剂组进行单个研究[18]，研究根据基线状态下右心导管法检测存在或缺乏肺动脉高压而进行随机化分层分析。重要的是，本研究因为缺乏获益以及干预组出现高风险危害而提前终止。平均随访52周之后，使用安贝生坦组死亡率的HR=2.08(95%CI 0.75~5.76；可信度低)。安贝生坦治疗增加了疾病进展，表现为DLCO或FVC恶化，不依赖于是否存在肺高压(HR=1.74；95%CI 1.14~2.66；可信度中等)。在48周评估时，两组在FVC、DLCO、6分钟步行距离或生活质量指数上没有显著差异。不良事件(可信度中等)和严重不良事件(可信度低)在接受安贝生坦和接受安慰剂的患者之间差异无统计学意义。
推荐：我们推荐临床医生不要在IPF患者中使用安贝生坦(一种选择性ER-A拮抗剂)，无论肺动脉高压存在与否(强烈不推荐，评估效果的可信度低)。
理由以及实际应用时的考虑：因为安贝生坦适用于肺动脉高压患者的治疗，而不是IPF患者，委员会推荐反对在以IPF为主要表现的肺动脉高压患者中使用安贝生坦。服用安贝生坦的IPF患者停止治疗是合理的，因为缺乏获益并存在潜在风险。委员会不建议亚组考虑或者将来进行研究的机会。
问题5 IPF患者应该使用尼达尼布(一种酪氨酸激酶抑制剂)治疗吗？
背景：尼达尼布(以前称被认作为BIBF1120分子)是一种细胞内多个酪氨酸激酶的抑制剂，以包括血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和PDGF的多种生长因子受体为靶点。
证据总结：两个独立发表的报告中三个RCT试验评估了尼达尼布对IPF患者的治疗作用[19-20]。首先是一个第二阶段安全性及有效性的试验，研究4种不同剂量的尼达尼布(每日50 mg、每日100 mg、 每日150 mg和每日两次150 mg)与安慰剂组进行比较[19]。各组之间的死亡率没有显著差异。同安慰剂组相比，在12个月的随访期间，最高剂量的尼达尼布组患者FVC下降10%以上的患者比例明显减少(P=0.004)，但其他剂量的尼达尼布组与安慰组剂相比没有显著的差异。同对照组相比，服用任何剂量尼达尼布的IPF患者，急性加重的次数都较低(HR=0.16；95%CI 0.04~0.70)。接受尼达尼布治疗的患者发生更多的不良事件和严重不良事件；然而两者差异均无统计学意义。
INPULSIS-1(IPF患者接受高剂量BIBF 1120的安全性和有效性Ⅰ研究)和INPULSIS-2(IPF患者接受高剂量BIBF 1120的安全性和有效性Ⅱ研究)是重复的三阶段RCT试验，纳入总共1 066例患者，并以3 ∶2的比例随机分组，分为一日两次服用150 mg尼达尼布组和安慰剂对照组[20]。二者随访时间均为52周。假如将这些研究作为一个整体来看，接受尼达尼布的患者在死亡率(RR=0.70，95%CI 0.44~ 1.11)或IPF急性加重(HR=0.64；95%CI 0.39~1.05)的获益与对照组相比没有显著差异。然而，在研究期间发现尼达尼布组FVC绝对下降10%以上的患者较对照组更少(RR=1.16；95%CI 1.06~1.27)。同时，调整后的FVC年变化率，在尼达尼布治疗组为114.7 mL，在安慰剂组为239.9 mL(差异125.2 mL，95%CI 77.7~172.8)。更多的接受尼达尼布的患者报告了不良事件(RR=1.07；95%CI 1.03~1.11)；然而，严重不良事件的增加则不显著。相比接受安慰剂的患者，接受尼达尼布治疗的患者报告腹泻和恶心显著增多。
综合分析这3个试验[19-20]显示死亡率的RR为0.70(95%CI 0.47~1.03；可信度中等，急性加重的HR为0.47(95%CI 0.17~1.29；可信度低)。接受尼达尼布的患者，在FVC绝对下降超过10%的患者数量这一指标上是可以获益的(RR=1.15，95%CI 1.06~1.25；可信度中等)。明显更多的尼达尼布治疗的患者报告了不良事件(可信度高)，但没有严重不良事件发生(可信度高)。
推荐：我们建议临床医生使用尼达尼布治疗IPF患者(条件推荐，评估效果可信度中等)。
理由以及实际应用时的考虑：这个推荐高度重视尼达尼布在以患者为重的结局上带来的潜在获益，例如通过FVC的下降率和死亡率来评估疾病进展；同时，在潜在的显著不良事件以及预期的治疗费用方面重视程度较低。与多数的选择性酪氨酸激酶抑制剂相反，尽管总体死亡率没有显著的区别，但尼达尼布似乎在IPF患者中按照以患者为重的结局评估中存在一些获益。基于对当前治疗费用的关注可能会限制其可行性和使用。这些考虑很重要，委员会将其作为治疗推荐的一部分进行了讨论，而且任何治疗决定都要考虑到这个因素。尼达尼布治疗中不良反应的报道常见，特别是腹泻。患者在决定接受治疗时，必须知情同意。正如前面提到的，尼达尼布的使用并未使严重不良事件增多，并且因继发的不良反应而停用研究药物的患者相对较少。值得注意的是，一个委员会成员认为应该强烈支持；所有其他成员则同意条件推荐。由于其他的干预，可获得的证据都来自于肺功能轻度至中度肺损害的IPF患者。更严重肺功能损害或者其他合并症患者的治疗获益是否有区别，都不得而知。部分参加临床试验的患者的高分辨CT提示普通型间质性肺炎(UIP)型(和被认为“可能的UIP”型)，而不是那些明确的UIP型(例如，没有外科肺活检确定的UIP患者，其高分辨CT与明确的UIP并不相符)[3]。这些证据并没有对治疗的最佳持续时间提出建议，并且药物的疗效在治疗的过程中可以持续多久也不清楚。
问题6 IPF患者应该使用吡非尼酮治疗吗？
背景：吡非尼酮是一种有多种作用的口服抗纤维化药物。体外实验显示，吡非尼酮可调控重要的促纤维化和促炎细胞因子的级联反应[21]，在肺纤维化的动物模型中可减少成纤维细胞增殖和胶原合成[22-24]。
证据总结：2011指南文件报道了两个相对较小的RCT试验，在轻度到中度肺功能受损的日本IPF患者中，将吡非尼酮和安慰剂进行比较[25-26]。其中一个试验因为其潜在获益过早停止，因为急性加重作为一个次要的结局，发现在安慰剂组中出现更多。同样的，尽管是一组不完整的数据，在评估6分钟步行试验中随时间变化去氧饱和度频率和肺活量的下降时，吡非尼酮的获益也显而易见。第二个试验[26]在方法上有严重的问题，包括一个高度选择性的入选标准以及主要研究终点的中期研究的变更。理解了这些，吡非尼酮治疗可以降低肺活量(VC)降低的速率(－90 mL和－160 mL；P=0.04)并延长无进展生存时间(P=0.03)的获益也被证实。
CAPACITY试验[27]，结合两个大规模RCT试验的结果(IPF患者接受吡非尼酮的安全性和有效性以及IPF患者接受吡非尼酮的安全性和有效性的三臂研究)，考虑到IPF患者接受吡非尼酮治疗的研究尚未发表，然而已得到了初步结果，并且被认为是指南中最后一次重复试验。CAPACITY试验报告了两个互相独立的研究的方案：研究004纳入435例患者，随机分到3个治疗组[高剂量吡非尼酮组(2 403 mg/d)、 低剂量吡非尼酮组(1 197 mg/d)和安慰剂组]；而研究006纳入344例患者，随机分到2个治疗组[高剂量吡非尼酮组(2 403 mg/d)和安慰剂组]。低剂量吡非尼酮组的结果是高剂量的过渡状态。并且为了避免异质性干预，我们都非常关注这两个研究的大剂量吡非尼酮组与安慰剂组的结果比较。在72周的治疗过程中，研究004中吡非尼酮组显示出FVC下降的减少。在相同时间内，研究006显示同样结局并没有获益。重要的是，与安慰剂组相比，两项研究中被分配到接受大剂量吡非尼酮组的患者，其恶心、消化不良、呕吐、厌食、光敏性和皮疹等不良事件的报道增加。ASCEND试验(在IPF患者中进行随机、双盲、安慰剂对照的吡非尼酮试验)将555例IPF患者随机分配到高剂量吡非尼酮组(2 403 mg/d)或安慰剂组[28]。与CAPACITY试验不同的是，ASCEND试验的患者选择标准更严格，例如FEV1/FVC比率必须低于0.8。由于这些预定义的筛选标准，1 562例患者中有1 007例被排除。在52周的随访期内，吡非尼酮可明显减少FVC下降超过10%的患者比率。与安慰剂组相比，吡非尼酮治疗使6分钟步行距离和无进展生存时间增加，死亡或呼吸困难评分没有显著差异。与先前的研究一致的是，被随机分配到吡非尼酮组的患者出现了更多相关的不良反应。
综合这些试验的结果[25-28]，提示吡非尼酮可降低死亡率(RR=0.70，95%CI 0.47~1.02；可信度中等)。吡非尼酮可减少FVC下降超过10%的患者比率(标准化平均差为0.23；95%CI 0.06~0.41；可信度高)。因为报告的差异性，综合评估未包括一项研究的阳性结果[28]，否则将导致试验无法进行综合分析。综合分析显示吡非尼酮治疗患者的光敏性(可信度高)、疲劳(可信度中等)、胃部不适(可信度中等)和厌食比率增加(可信度高)。
推荐：我们建议临床医生使用吡非尼酮治疗IPF患者(条件推荐，评估效果可信度中等)。
理由以及实际应用时的考虑：自从先前版本的指南提出了条件推荐有利于治疗以来，又得到了新的证据。仅有一个委员会成员支持强烈推荐；而所有其他无利益冲突的成员则同意条件推荐。这个推荐高度重视吡非尼酮对以患者为重的结局的潜在获益，例如以通过FVC下降率和死亡率来判断疾病进展，而对潜在的明显不良作用和治疗费用的重视程度低。吡非尼酮试验零星报道了生活质量的数据。吡非尼酮治疗的不良反应有一个范围，一些患者即使在以FVC测量来评估治疗获益的情况下，也愿意忍受某种不良反应。治疗方案应该由医生患者共同决定，而且患者开始接受治疗前必须了解所有潜在的不良反应。此外，吡非尼酮目前是非常昂贵的一种干预手段，在决策的时候必须考虑这个问题，特别是患者直接承受的经济负担。考虑到吡非尼酮试验中不同的入选标准，这些结果不能推广到肺功能严重受损的IPF患者或有其他严重合并症的患者。这些证据并未对治疗的最佳持续时间提出建议，并且疗效在治疗过程中可以持续多久也不清楚。
问题7 IPF患者应该使用西地那非(一种磷酸二酯酶-5抑制剂)治疗吗？
背景：西地那非，一种口服的磷酸二酯酶5抑制剂，已经有两个纳入IPF患者的RCT试验研究[29-30]。这些证据被列入2011指南。然而，在指南委员会委员讨论后，仅其中1个研究可以使用，因此对IPF患者没有正式推荐磷酸二酯酶抑制剂的使用。
证据总结：STEP-IPF(IPF患者运动能力的西地那非试验)是一个3阶段研究，将180例晚期IPF患者(DLCO＜35%预测值)随机分配到西地那非组(20 mg，tid)或安慰剂组，随访12周；随后的12周开放期内，所有患者接受西地那非药物治疗[30]。西地那非对那些在最初的12周内6分钟步行距离改善超过20%的患者的主要结果没有明显的获益(10.1%比6.6%，P=0.39)。在12周随机阶段结束时，西地那非对次要结局显示出了很小的获益，即改善气促、提高生活质量、改善DLCO和动脉血氧饱和度。西地那非组与安慰剂组患者之间的严重不良事件没有差异。一个预定义的包括119例患者的亚群分析，通过超声心动图评估西地那非对有记录的右心室肥大或右心室收缩功能障碍(RVSD)的IPF患者是否存在差别效应[31]。在有超声心动图记录的RVSD患者，西地那非治疗明显改善了主要结局 即6分钟步行距离(平均距离99.3 m；95%CI 22.3~ 176.2 m)；其他次要结局在没有右心室功能障碍的患者中有类似结果。
第二个小型研究将29例轻度或中度患者(平均DLCO为42%预测值)随机分配到西地那非组(20 mg，tid)或安慰剂组，治疗时间6个月[29]。已知有肺动脉高压或右心室功能障碍的患者被排除在外。在这个小型研究中，西地那非治疗对6分钟步行距离、Borg呼吸困难评分、FVC、DLCO及动脉氧饱和度均无明显获益。西地那非组出现了更多的不良反应，但并不严重。
这两个试验汇总分析显示西地那非的治疗对死亡率(RR=0.51，95%CI 0.1~2.72；可信度低)或急性加重(RR=0.34，95%CI 0.04~3.22；可信度低)没有显著获益。通过圣乔治的呼吸问卷评估发现生活质量显著改善(可信度中等)。与个体试验类似，西地那非治疗对FVC(可信度中等)、DLCO(可信度低)、Borg呼吸困难评分(可信度中等)、氧饱和度(可信度低)或者6分钟步行距离(可信度低)没有明显获益[29-30]。
推荐：我们建议临床医生不要使用西地那非(一种磷酸二酯酶5抑制剂)治疗IPF(条件不推荐，评估效果可信度中等)。
理由以及实际应用时的考虑：虽然西地那非可以轻微改善生活质量，考虑到缺少其他任何结果包括死亡率、急性加重或呼吸困难评分的获益，仍然觉得西地那非只有危害。除了潜在的药物相关的不良反应，对于需要自己支付西地那非的患者来说，西地那非治疗费用对其使用是个潜在的障碍。这个推荐高度重视死亡率、急性加重和呼吸困难(都没有得到改善)、治疗的不良事件和治疗费用；对生活质量重视度相对较低。这项推荐需要委员会成员投票，2个小组成员投票支持条件推荐，5个成员支持条件不推荐，2个成员弃权。这个推荐不适用于因其他适应证如肺动脉高压和右心室功能障碍而接受磷酸二酯酶抑制剂治疗的患者。考虑到超声心动图不是诊断右心室功能障碍或肺动脉高压的金标准以及仅得到亚组证据，所以在有肺动脉高压记录的IPF患者中，委员会没有制定具体的亚组推荐。
问题8 IPF患者应该使用双重内皮素受体(ER-A和ER-B)拮抗剂波生坦或者马西替坦治疗吗？
背景：2011年指南报道了一个小型的研究，观察双重ERA(波生坦)的疗效，由于患者缺乏获益，强烈推荐不接受该治疗。
证据总结：有两个RCT试验研究波生坦与安慰剂对照的效果[32-33]，还有一个RCT试验是研究马西替坦与安慰剂的对照效果。BUILD-1(波生坦在间质性肺疾病患者中的使用)将158例患者随机分配到波生坦组或安慰剂组，然后随访12个月[33]。虽然死亡率没有明显获益(RR=1.14，95%CI 0.24~5.54)，但资料显示，以肺功能恶化或者临床状态来评估，死亡率和疾病进展的综合结果有改善(RR=0.62，95%CI 0.37~1.05)。使用波生坦治疗并未显著增加不良事件或严重不良事件。后续的BUILD-3研究为了阐明波生坦潜在的有利影响，纳入了更大的样本量(n=616)，并更具体地仅募集活检证实的UIP以及病理诊断为IPF患者[32]。尽管研究对设计进行了修改，但波生坦对死亡率(RR=1.25，95%CI 0.53~2.96)或疾病进展(RR=0.86，95%CI 0.71~1.05)并未显示出决定性的影响。在波生坦组，FVC、健康相关的生活质量(采用36项简明健康调查问卷评估)、呼吸困难评分，不良事件的报道、严重不良事件等没有发现显著差异。
马西替坦，一个新型的双重ERA，在2阶段研究中招募178例肺活检证实为IPF的患者与安慰剂进行对照研究[34]。与应用波生坦类似，接受马西替坦与接受安慰剂的患者在死亡率(RR=0.74，95%CI0.13~4.33)、死亡或疾病进展(RR=1.02，95%CI 0.63~1.66)或FVC的变化(平均差为0.00，95%CI 0.16~0.16)上差异无统计学意义。两者不良或严重不良事件发生率没有显著差异。
考虑到这两个双重ERA之间相对类似的作用机制及相似的结果，我们将这三个研究进行综合分析[32-34]。双重ERA对IPF患者的死亡率总体上没有影响(RR=1.13，95%CI 0.57~2.27；可信度低)。将上述的置信区间整合后，死亡或者疾病进展的综合结果改善(RR=0.85，95%CI 0.71~1.00；可信度低)。两组之间FVC的变化(可信度中等)或不良事件(可信度高)及严重不良事件(可信度高)发生率没有发现显著差异。
推荐：我们建议临床医生不使用双重ER-A和ER-B内皮素受体拮抗剂波生坦或马西替坦治疗IPF(条件不推荐，评估效果可信度低)。
理由以及实际应用时的考虑：这个治疗推荐相对重视以患者为重的结局以及这种药物的高价格，而对可能减少死亡或疾病进展风险的重视相对较低。考虑到整个试验中综合结果的不一致(死亡或疾病进展)以及估计效果的不精确，委员会推荐反对这种治疗，特别是不清楚令人满意的治疗效果的情况下，双重ERA治疗费用的增加也应该考虑。更重要的是，试验只研究了波生坦或马西替坦的疗效，其他双重ERA也可能对IPF患者有益。委员会认为，继发于IPF的肺动脉高压患者可能比没有肺动脉高压的患者从双重ERA中获益更大。然而并没有相关具体的亚组治疗推荐的证据。委员会没有将最近发表的一项研究考虑在内，即应用波生坦治疗对合并右心导管诊断肺动脉高压的IPF患者肺部血流动力学并无益处[35]。
补充讨论
由四个补充问题完成了证据的综合，即是否使用N-乙酰半胱氨酸单药治疗、对没有胃食管反流症状的患者是否使用抗酸剂、是否治疗IPF相关的肺动脉高压、是否进行单个或双肺移植。对于N-乙酰半胱氨酸单药治疗和抗酸剂治疗的问题，委员会决定不更改已获得批准的2011年指南的推荐(N-乙酰半胱氨酸单药治疗和抗酸剂二者都是条件推荐、反对治疗)[1]。对于IPF相关的肺动脉高压的治疗问题，有关修改2011年指南推荐的决定，延迟到下一次更新。最后，对于新的单个或双肺移植的问题，有关推荐的决定延迟到下一个版本的指南。对全部的这些问题的理论及证据的总结可以于在线的原稿版本中找到(见在线补充材料)。
结 论
近来在IPF的临床治疗方面取得了重要进展。因此，指南的更新包括几项新的或修改过的治疗推荐(表 2)。所有有利于治疗的推荐都是有条件的。临床医生治疗IPF患者时应该视患者情况个体化治疗决策，正如条件分级所示；并且应该谨慎比较一项干预和另外一项干预的相对净获益。具有相似优势的推荐不应该被理解为取得同样的净获益或危害。每一项推荐的优势都是多种因素的综合分析的最终结果。因此，当两种推荐被评价为同样的优势时，可能会存在不同的原因(如一种推荐可能是条件性的，可能因为它是根据评估效果可信度较低，尽管另外一种推荐可能是由于资源的考虑而定为条件性的)。在纳入标准上存在显著的变异，评估效果的可信度和治疗费用都是需要临床医师考虑的非常重要的因素。
目前，还没有研究包括在这个指南中的制剂联合、序贯或辅助治疗方案(除了泼尼松加硫唑嘌呤加N-乙酰半胱氨酸)的可能性，因此还未制定有关的推荐。另外，这些新制剂可见的获益持续时间不清楚。这些课题适合将来进一步研究(见在线全文的版本)。
