引用本文： 赵婷婷, 夏伟, 赵琪, 马苗, 李燕, 苗立云, 孙琦, 张英为. 误诊为转移癌的肺朗格汉斯组织细胞增多症两例报告并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2016, 15(3): 250-255. doi: 10.7507/1671-6205.2016059 复制
朗格汉斯组织细胞增多症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)是一种以异常朗格汉斯细胞(Langerhans cell，LC)聚集和增殖为特点的罕见疾病，这种疾病的典型特征为树突状细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞在各种器官的不同范围的浸润，主要累及骨、皮肤和肺[1-2]。肺朗格汉斯组织细胞增多症(pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH)是LCH的组成部分，也可原发于肺脏，发病高峰为20～40岁青壮年人，与吸烟关系密切[3]。由于该病罕见，且易出现多器官及系统受累，故易误诊为恶性肿瘤，从而影响患者的治疗及预后。现报道2例以呼吸系统症状为首诊表现、影像学提示转移癌的PLCH，结合文献进行复习，以提高临床医生对PLCH的认识。
临床资料
病例1 患者男性，47岁。因“反复咳嗽、咳痰5年，加重伴胸痛2个月”于2015年7月16日入院。2010年开始患者无明显诱因出现咳嗽，咳白痰，无畏寒、发热，无胸闷、胸痛，无活动后气促，无咯血。就诊于当地医院行胸部CT示双肺多发结节及囊状影(图 1a)。请我院会诊后收住我科，2010年9月行胸腔镜肺活检，术后病理明确为PLCH伴呼吸性细支气管炎。建议患者戒烟。患者出院戒烟1个多月后咳嗽减轻，复查胸部CT示双肺多发结节及囊状影，病灶较前明显减少(图 1b)。遂又开始吸烟。5年来病情较稳定，未再定期复诊。2015年5月患者咳嗽加重，伴胸闷、右侧前胸局限性点痛及右后背酸胀不适，为进一步诊治再次入住我科。发病以来，食纳、夜休良好，大小便正常，近1年来体重下降约10 kg。既往无特殊职业史。吸烟20余年，20支/d，不饮酒。入院查体：皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，右侧上中胸廓压痛(+)，局部未见红肿、皮疹，左肺呼吸音清，右肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音，心腹(-)，双下肢不肿。入院后查血常规、生化、免疫、肿瘤标志物均未见异常。复查胸部CT平扫+增强示双肺野内散在扩张支气管影及斑片状模糊影，双肺多发结节影，增强后未见异常强化(图 1c)；纵隔窗见右侧第4肋有骨质破坏(图 1d)。随后行全身骨核素显像(ECT)示：右侧第4前肋放射性核素浓聚，符合转移性病变表现。遂行PET/CT检查，结果示双肺弥漫结节，葡萄糖代谢部分轻度增高(SUVmax 3.3，平均2.2)；右第4前肋骨质破坏灶，葡萄糖代谢增高(SUVmax 7.5，平均4.5)；纵隔稍大淋巴结，葡萄糖代谢不高；考虑恶性病变可能性大，细支气管肺泡癌双肺累及伴骨转移可能，建议病理检查。为明确诊断，2015年7月30日行胸腔镜右侧肋骨占位切除术，术中见右侧第4肋有3 cm×2 cm×1 cm大小肿块，表面有凹陷，骨质有破坏，有部分液性波动，内含浓稠黏液，病变侵犯至第5肋。术后病理：骨组织中间弥漫分布的单核样细胞，伴嗜酸粒细胞浸润(图 1e)；免疫组织化学检查：肿瘤细胞表达S100(+)，CD1a( )，CD68(+)(图 1f)。故诊断明确为LCH(双肺、骨)。嘱其戒烟，目前仍在随访中。
图1
病例1影像学及病理学检查像
a：2010年8月23日CT像，双肺弥漫囊状影及小结节影；b：2010年10月25日CT像，与8月23日比较，病灶明显好转；c：2015年7月17日CT像，与2010年10月25日比较，病灶明显增多；d：2015年7月17日CT像，纵隔窗，可见右侧肋骨有骨质破坏(红箭)；e：病理检查像，示片状增生的单核细胞，伴嗜酸粒细胞浸润(HE ×200)；f：免疫组织化学检查像，肿瘤细胞表达CD1a(Envison二步法×200)
病例2 患者男性，61岁。因“咳嗽、咳痰2个月余”于2015年9月23日入院。患者今年7月中旬无诱因出现咳嗽、咳少量白痰，无发热、气促及咯血。在当地医院查胸部CT示双肺叶弥漫性小结节影，不排外转移性病变；右肺下叶背段占位可能。后就诊于我院门诊，查胸部CT示双肺弥漫结节，转移瘤不排除(图 2a)。全腹CT及头颅MRI均未见异常。于2015年7月16日进一步行PET/CT检查，提示双肺弥漫分布结节，部分代谢轻度增高(SUVmax 3.0，平均2.3)，肺转移性癌不能除外。查肿瘤指标：铁蛋白421.5 ng/mL，其余均在正常范围。9月21日至我院门诊复查胸部CT示双肺弥漫结节，较前片(图 2a)数目增多，范围增大，左侧胸腔少量积液(图 2b)。门诊以“转移性肺癌？”收入我科。无特殊职业史，有吸烟史20余年，20支/d，已戒1年。无饮酒史。查体：全身皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大，双侧胸廓无畸形，双肺呼吸音略低，均未闻及干湿性啰音，心腹(-)，双下肢无明显水肿。入院后于9月23日行CT引导下肺穿刺活检术，后病理示肺穿刺组织结合免疫组织化学检查结果考虑LCH，免疫组织化学CD1a( )，S100(+)，CD68(+)，Ki67(10%+)。9月24日行电子支气管镜检查，刷片及灌洗液均未找到恶性肿瘤细胞。由于上述检查均采取小标本，不能完全排除肺部转移癌可能，故于10月10日行胸腔镜下左肺活检术，术中见胸膜粘连，全肺布满大小不等结节。术后病理回报：肺组织内见增生的卵圆形、圆形细胞，胞浆淡染嗜酸性，可见核沟(图 2d，2e)，免疫组织化学检查示：肿瘤细胞表达CD1a( )，S100( )，CD163灶性(+)，Ki67约(20%+)，组织细胞CD68(+)(图 2f)。明确诊断为PLCH。未予特殊处理，出院观察随访。11月23日复查胸部CT可见肺部病灶较前明显增多(图 2c)，故建议口服泼尼松及环磷酰胺治疗，目前仍在随访中。
图2
病例2影像学及病理学检查像
a~c：分别为2015年7月23日、9月21日、11月23日胸部CT像，可见双肺多发大小不一结节影，且逐渐增多；d：病理检查像，肺组织内见片状增生的卵圆形肿瘤细胞(HE ×200)；e：病理检查像，肿瘤细胞胞浆淡染嗜酸性，可见核沟(红箭)(HE ×400)；f：免疫组织化学检查像，肿瘤细胞弥漫表达CD1a(Envison二步法×200)
文献复习
以“肺朗格汉斯组织细胞增多症”为关键词通过万方数据库和中国知网对中文文献进行检索，检索时间自1980年1月1开始，截至2015年11月30日，并剔除儿童，共检索到误诊相关文献2篇，均为个案报道。以“pulmonary Langerhans cell histiocytosis”为检索词通过Pubmed数据库进行检索，检索时间自1980年1月1开始，截至2015年11月30日，剔除儿童，共检索到误诊相关文献5篇，亦为个案报道。中外文献共报道7例。结果见表 1。
表1
误诊相关文献汇总
国内外文献报道的误诊病例中，3例男性，3例女性，1例性别不详，年龄23~62岁。主要表现为发热、咳嗽、呼吸困难、气促及消瘦等症状，亦有无症状而体检发现者。胸部CT表现为小结节、囊状影为主，误诊的疾病包括抑郁症、嗜酸粒细胞性肺炎、自身免疫性疾病继发的间质性肺炎、恶性肿瘤。本次报道的2例均误诊为肺转移癌。其中Song等[6]报道的双肺孤立结节，经手术后发现右侧结节为腺癌，左侧为PLCH；González García等[7]报道的患者既往有干燥综合征，当肺部出现囊状改变时，很容易误诊为干燥综合征继发的淋巴细胞间质性肺炎；Niksarlioglu等[2]报道的患者2000年5月因鳞癌行左肺全切，肺切除57个月后，复查胸部CT发现多发结节，开胸肺活检病理诊断LCH，而复阅当时肺切除标本中并无LCH表现。误诊患者的治疗及预后不尽相同，González García等[7]报道的患者经激素及免疫抑制剂治疗后好转；Niksarlioglu等[2]报道的患者经戒烟、激素及免疫抑制剂治疗后亦好转；但Szturz等[9]报道的患者治疗后短期内复发。
讨论
LCH作为组织细胞疾病的一种特殊类型，与其他类型组织细胞病相区别的特点在于其细胞表面表达CD1a受体，而细胞内含有伯贝克颗粒。尽管目前普遍认为病态的LC在LCH的发病机制中起主要作用，但这些细胞的来源以及它们在疾病发生发展过程中起怎样的作用尚不十分清楚[10]。众所周知，PLCH与吸烟有强烈的相关性，超过95%的患者有吸烟史或现正吸烟，其机制可能是吸烟可以促进活化的LC向小气道聚集[10-11]。本次报道的2例均为重度吸烟者。PLCH在成年人中最常见，可以为单发，也可以为系统性LCH的一部分[2, 10]。
PLCH的症状、体征及实验室检查并无特异性；其并发症包括气胸及肺动脉高压，该并发症可能会缩短患者的预期寿命[10]。胸部CT常表现为双上肺为主的多发结节影及囊状影[6]。本报道中病例1结节及囊状影均有，病例2以结节影为主，故依靠实验室检查及CT影像学资料难以确诊，甚至出现误诊。确定诊断往往需要经皮肺穿刺或外科肺活检获取充足的组织标本，再经组织病理学以及免疫组织化学的帮助来完成。PLCH的组织学特点为弥漫性LC浸润，免疫组织化学检查结果常常表现为CD1a及S100阳性[6]。经支气管镜肺活检得到的标本往往偏小，不易诊断，但也有文献报道当支气管肺泡灌洗液中CD1a阳性细胞比例超过5%[7]，对PLCH具有一定的诊断价值。
PET/CT并不能准确地区分PLCH的结节和恶性肿瘤的结节[12]，过度依赖该检查是导致疾病误诊的重要原因。如本次报道的2例患者均提示肺部病灶葡萄糖代谢增高，导致初期诊断怀疑恶性肿瘤，后经病理检查方明确。Song等[6]报道的患者双肺结节葡萄糖摄取率均增高，当时考虑肺癌伴肺转移或双原发肺癌，但病理证实一侧为腺癌，另一侧为PLCH。实际上，PLCH患者的葡萄糖代谢率是增高的，据报道其SUV值在0.6~18.8，因此易导致临床上误诊肿瘤的发生[6]。但PET/CT在PLCH的诊治过程中并非毫无作用。首先，PET/CT上葡萄糖摄取率的变化有利于判断疾病分期，在PLCH疾病早期，细胞内炎症较强，葡萄糖摄取率较高，而在疾病晚期炎症活动并不活跃，而以肺部囊性损毁以及气道瘢痕形成、肺血管重建为主，葡萄糖摄取率相对较低[10]。其次，在已经确诊的LCH患者中，PET/CT可检测出常规检查未能发现的高代谢病灶，有利于综合判断病情、评估治疗效果(SUVmax的变化)并监测疾病复发等[9, 13]。
鉴别诊断方面，PLCH需要与肺淋巴管肌瘤病、呼吸性细支气管炎、朗格汉斯肉瘤等相鉴别，否则，PLCH也容易与上述疾病混淆而可能导致误诊的发生。肺淋巴管肌瘤病发生于育龄期女性，胸部CT所示双肺囊状改变大小相对均匀，且一般为圆形，上下肺野均可累及，PLCH在CT上囊状阴影往往形态怪异，大小不均，多以中上肺受累为主，伴肺内多发小结节影[11]。呼吸性细支气管炎也是一种与吸烟高度相关的疾病，其病理表现主要为肺泡巨噬细胞在呼吸性支气管的沉积伴终末细支气管壁轻微的间质纤维化及慢性炎症细胞浸润[8]。朗格汉斯肉瘤被认为是一种血液系统恶性肿瘤，在临床上与PLCH有诸多相似之处，该肿瘤细胞亦表达S-100及CD1a，但组织学上该病的LC有更高的异型性以及更高的有丝分裂率[14-15]。
值得注意和重视的是，PLCH可以合并其他疾病亦可转化为恶性肿瘤，其机制不详。Ohtsuki等[16]报道了1例女性患者，其左下肺结节术后切除标本中腺癌与PLCH共存。Kaya等[17]报道了1例双肺囊状影及右上肺肿块影的患者，结果肿块提示为肺腺癌，肺其他部位穿刺为PLCH。部分患者确诊PLCH后经过多年随访，发现其罹患肺癌。Schreiber等[18]报道1例LCH(累及肺、骨及心脏)患者随访11年后支气管镜提示在LCH的背景中有低分化的非小细胞肺癌，认为LCH是促使肺癌发生的因素。但Sadoun等[19]对93例PLCH患者进行了为期10.5年的研究，发现只有5例合并了支气管肺癌，并发现合并肿瘤者吸烟量(64.7包年)较单纯PLCH者(40.8包年)明显增大(P＜0.01)，认为吸烟是促使肺癌发生的重要因素，而并非PLCH本身。因此，肺癌与PLCH究竟有无因果关系，尚需进一步探索。Feuillet等[3]报道了2例患者霍奇金淋巴瘤与PLCH共存，认为增殖性疾病(包括实体肿瘤及血液系统恶性肿瘤)频繁地在PLCH患者中被报道，可能是它们有相似的遗传易感性。另有文献报道类癌、神经胶质瘤等合并PLCH的案例[8]。此外，Misaki等[1]曾报道1例确诊LCH(累及肺、淋巴结、骨)的患者8年后复查病理，发现其转化为恶性纤维组织细胞瘤，后患者因疾病迅速进展而死亡，尸检未再发现LCH依据，故提出恶性纤维组织细胞瘤为继发于LCH，推测LCH作为一种慢性疾病，在其慢性发展过程中，由多种内因和外因的共同作用部分可转化为恶性肿瘤，包括恶性纤维组织细胞瘤和朗格汉斯肉瘤[20]等。综上所述，当患者病理诊断PLCH并非一劳永逸，疾病是动态变化的，它不仅可以进展为其他疾病，而且可以合并其他疾病。因此，当患者出现难以用PLCH解释的表现时，需考虑到上述多种可能的情况，尽快明确病理，以免延误最佳治疗时机。
至于该病的治疗，最有效的方法为戒烟，亦可尝试应用激素[18]、化疗(如长春新碱)[2, 9]、放疗及免疫抑制剂(如硫唑嘌呤)[7]，亦或激素联合免疫抑制剂或放化疗[1]，但效果不一。本次报道的病例1只采取了戒烟的治疗措施，而病例2已经戒烟，疾病仍在进展，故加用激素及免疫抑制剂治疗，由于用药时间尚短，疗效需待进一步评估。当患者肺功能极差难以维持正常生命活动时可考虑肺移植，但仍有部分患者肺移植后再发PLCH的报道[21]，其机制尚不清楚。
总之，PLCH是一种与吸烟密切相关的疾病，部分患者影像学表现为多发结节影，且在PET/CT上有葡萄糖摄取率增高，易被误诊为肺转移癌。在无法找到原发癌肿的情况下，鉴别诊断时需要考虑到该病的可能性，尽快完善病理有利于诊断及鉴别诊断。此外，因PLCH易并发或进展为恶性疾病，随访尤为重要，这不仅可以观察其疾病本身的变化，也有利于及早发现有无并存或转化的其他疾病。
朗格汉斯组织细胞增多症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)是一种以异常朗格汉斯细胞(Langerhans cell，LC)聚集和增殖为特点的罕见疾病，这种疾病的典型特征为树突状细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞在各种器官的不同范围的浸润，主要累及骨、皮肤和肺[1-2]。肺朗格汉斯组织细胞增多症(pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH)是LCH的组成部分，也可原发于肺脏，发病高峰为20～40岁青壮年人，与吸烟关系密切[3]。由于该病罕见，且易出现多器官及系统受累，故易误诊为恶性肿瘤，从而影响患者的治疗及预后。现报道2例以呼吸系统症状为首诊表现、影像学提示转移癌的PLCH，结合文献进行复习，以提高临床医生对PLCH的认识。
临床资料
病例1 患者男性，47岁。因“反复咳嗽、咳痰5年，加重伴胸痛2个月”于2015年7月16日入院。2010年开始患者无明显诱因出现咳嗽，咳白痰，无畏寒、发热，无胸闷、胸痛，无活动后气促，无咯血。就诊于当地医院行胸部CT示双肺多发结节及囊状影(图 1a)。请我院会诊后收住我科，2010年9月行胸腔镜肺活检，术后病理明确为PLCH伴呼吸性细支气管炎。建议患者戒烟。患者出院戒烟1个多月后咳嗽减轻，复查胸部CT示双肺多发结节及囊状影，病灶较前明显减少(图 1b)。遂又开始吸烟。5年来病情较稳定，未再定期复诊。2015年5月患者咳嗽加重，伴胸闷、右侧前胸局限性点痛及右后背酸胀不适，为进一步诊治再次入住我科。发病以来，食纳、夜休良好，大小便正常，近1年来体重下降约10 kg。既往无特殊职业史。吸烟20余年，20支/d，不饮酒。入院查体：皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，右侧上中胸廓压痛(+)，局部未见红肿、皮疹，左肺呼吸音清，右肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音，心腹(-)，双下肢不肿。入院后查血常规、生化、免疫、肿瘤标志物均未见异常。复查胸部CT平扫+增强示双肺野内散在扩张支气管影及斑片状模糊影，双肺多发结节影，增强后未见异常强化(图 1c)；纵隔窗见右侧第4肋有骨质破坏(图 1d)。随后行全身骨核素显像(ECT)示：右侧第4前肋放射性核素浓聚，符合转移性病变表现。遂行PET/CT检查，结果示双肺弥漫结节，葡萄糖代谢部分轻度增高(SUVmax 3.3，平均2.2)；右第4前肋骨质破坏灶，葡萄糖代谢增高(SUVmax 7.5，平均4.5)；纵隔稍大淋巴结，葡萄糖代谢不高；考虑恶性病变可能性大，细支气管肺泡癌双肺累及伴骨转移可能，建议病理检查。为明确诊断，2015年7月30日行胸腔镜右侧肋骨占位切除术，术中见右侧第4肋有3 cm×2 cm×1 cm大小肿块，表面有凹陷，骨质有破坏，有部分液性波动，内含浓稠黏液，病变侵犯至第5肋。术后病理：骨组织中间弥漫分布的单核样细胞，伴嗜酸粒细胞浸润(图 1e)；免疫组织化学检查：肿瘤细胞表达S100(+)，CD1a( )，CD68(+)(图 1f)。故诊断明确为LCH(双肺、骨)。嘱其戒烟，目前仍在随访中。
图1
病例1影像学及病理学检查像
a：2010年8月23日CT像，双肺弥漫囊状影及小结节影；b：2010年10月25日CT像，与8月23日比较，病灶明显好转；c：2015年7月17日CT像，与2010年10月25日比较，病灶明显增多；d：2015年7月17日CT像，纵隔窗，可见右侧肋骨有骨质破坏(红箭)；e：病理检查像，示片状增生的单核细胞，伴嗜酸粒细胞浸润(HE ×200)；f：免疫组织化学检查像，肿瘤细胞表达CD1a(Envison二步法×200)
病例2 患者男性，61岁。因“咳嗽、咳痰2个月余”于2015年9月23日入院。患者今年7月中旬无诱因出现咳嗽、咳少量白痰，无发热、气促及咯血。在当地医院查胸部CT示双肺叶弥漫性小结节影，不排外转移性病变；右肺下叶背段占位可能。后就诊于我院门诊，查胸部CT示双肺弥漫结节，转移瘤不排除(图 2a)。全腹CT及头颅MRI均未见异常。于2015年7月16日进一步行PET/CT检查，提示双肺弥漫分布结节，部分代谢轻度增高(SUVmax 3.0，平均2.3)，肺转移性癌不能除外。查肿瘤指标：铁蛋白421.5 ng/mL，其余均在正常范围。9月21日至我院门诊复查胸部CT示双肺弥漫结节，较前片(图 2a)数目增多，范围增大，左侧胸腔少量积液(图 2b)。门诊以“转移性肺癌？”收入我科。无特殊职业史，有吸烟史20余年，20支/d，已戒1年。无饮酒史。查体：全身皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大，双侧胸廓无畸形，双肺呼吸音略低，均未闻及干湿性啰音，心腹(-)，双下肢无明显水肿。入院后于9月23日行CT引导下肺穿刺活检术，后病理示肺穿刺组织结合免疫组织化学检查结果考虑LCH，免疫组织化学CD1a( )，S100(+)，CD68(+)，Ki67(10%+)。9月24日行电子支气管镜检查，刷片及灌洗液均未找到恶性肿瘤细胞。由于上述检查均采取小标本，不能完全排除肺部转移癌可能，故于10月10日行胸腔镜下左肺活检术，术中见胸膜粘连，全肺布满大小不等结节。术后病理回报：肺组织内见增生的卵圆形、圆形细胞，胞浆淡染嗜酸性，可见核沟(图 2d，2e)，免疫组织化学检查示：肿瘤细胞表达CD1a( )，S100( )，CD163灶性(+)，Ki67约(20%+)，组织细胞CD68(+)(图 2f)。明确诊断为PLCH。未予特殊处理，出院观察随访。11月23日复查胸部CT可见肺部病灶较前明显增多(图 2c)，故建议口服泼尼松及环磷酰胺治疗，目前仍在随访中。
图2
病例2影像学及病理学检查像
a~c：分别为2015年7月23日、9月21日、11月23日胸部CT像，可见双肺多发大小不一结节影，且逐渐增多；d：病理检查像，肺组织内见片状增生的卵圆形肿瘤细胞(HE ×200)；e：病理检查像，肿瘤细胞胞浆淡染嗜酸性，可见核沟(红箭)(HE ×400)；f：免疫组织化学检查像，肿瘤细胞弥漫表达CD1a(Envison二步法×200)
文献复习
以“肺朗格汉斯组织细胞增多症”为关键词通过万方数据库和中国知网对中文文献进行检索，检索时间自1980年1月1开始，截至2015年11月30日，并剔除儿童，共检索到误诊相关文献2篇，均为个案报道。以“pulmonary Langerhans cell histiocytosis”为检索词通过Pubmed数据库进行检索，检索时间自1980年1月1开始，截至2015年11月30日，剔除儿童，共检索到误诊相关文献5篇，亦为个案报道。中外文献共报道7例。结果见表 1。
表1
误诊相关文献汇总
国内外文献报道的误诊病例中，3例男性，3例女性，1例性别不详，年龄23~62岁。主要表现为发热、咳嗽、呼吸困难、气促及消瘦等症状，亦有无症状而体检发现者。胸部CT表现为小结节、囊状影为主，误诊的疾病包括抑郁症、嗜酸粒细胞性肺炎、自身免疫性疾病继发的间质性肺炎、恶性肿瘤。本次报道的2例均误诊为肺转移癌。其中Song等[6]报道的双肺孤立结节，经手术后发现右侧结节为腺癌，左侧为PLCH；González García等[7]报道的患者既往有干燥综合征，当肺部出现囊状改变时，很容易误诊为干燥综合征继发的淋巴细胞间质性肺炎；Niksarlioglu等[2]报道的患者2000年5月因鳞癌行左肺全切，肺切除57个月后，复查胸部CT发现多发结节，开胸肺活检病理诊断LCH，而复阅当时肺切除标本中并无LCH表现。误诊患者的治疗及预后不尽相同，González García等[7]报道的患者经激素及免疫抑制剂治疗后好转；Niksarlioglu等[2]报道的患者经戒烟、激素及免疫抑制剂治疗后亦好转；但Szturz等[9]报道的患者治疗后短期内复发。
讨论
LCH作为组织细胞疾病的一种特殊类型，与其他类型组织细胞病相区别的特点在于其细胞表面表达CD1a受体，而细胞内含有伯贝克颗粒。尽管目前普遍认为病态的LC在LCH的发病机制中起主要作用，但这些细胞的来源以及它们在疾病发生发展过程中起怎样的作用尚不十分清楚[10]。众所周知，PLCH与吸烟有强烈的相关性，超过95%的患者有吸烟史或现正吸烟，其机制可能是吸烟可以促进活化的LC向小气道聚集[10-11]。本次报道的2例均为重度吸烟者。PLCH在成年人中最常见，可以为单发，也可以为系统性LCH的一部分[2, 10]。
PLCH的症状、体征及实验室检查并无特异性；其并发症包括气胸及肺动脉高压，该并发症可能会缩短患者的预期寿命[10]。胸部CT常表现为双上肺为主的多发结节影及囊状影[6]。本报道中病例1结节及囊状影均有，病例2以结节影为主，故依靠实验室检查及CT影像学资料难以确诊，甚至出现误诊。确定诊断往往需要经皮肺穿刺或外科肺活检获取充足的组织标本，再经组织病理学以及免疫组织化学的帮助来完成。PLCH的组织学特点为弥漫性LC浸润，免疫组织化学检查结果常常表现为CD1a及S100阳性[6]。经支气管镜肺活检得到的标本往往偏小，不易诊断，但也有文献报道当支气管肺泡灌洗液中CD1a阳性细胞比例超过5%[7]，对PLCH具有一定的诊断价值。
PET/CT并不能准确地区分PLCH的结节和恶性肿瘤的结节[12]，过度依赖该检查是导致疾病误诊的重要原因。如本次报道的2例患者均提示肺部病灶葡萄糖代谢增高，导致初期诊断怀疑恶性肿瘤，后经病理检查方明确。Song等[6]报道的患者双肺结节葡萄糖摄取率均增高，当时考虑肺癌伴肺转移或双原发肺癌，但病理证实一侧为腺癌，另一侧为PLCH。实际上，PLCH患者的葡萄糖代谢率是增高的，据报道其SUV值在0.6~18.8，因此易导致临床上误诊肿瘤的发生[6]。但PET/CT在PLCH的诊治过程中并非毫无作用。首先，PET/CT上葡萄糖摄取率的变化有利于判断疾病分期，在PLCH疾病早期，细胞内炎症较强，葡萄糖摄取率较高，而在疾病晚期炎症活动并不活跃，而以肺部囊性损毁以及气道瘢痕形成、肺血管重建为主，葡萄糖摄取率相对较低[10]。其次，在已经确诊的LCH患者中，PET/CT可检测出常规检查未能发现的高代谢病灶，有利于综合判断病情、评估治疗效果(SUVmax的变化)并监测疾病复发等[9, 13]。
鉴别诊断方面，PLCH需要与肺淋巴管肌瘤病、呼吸性细支气管炎、朗格汉斯肉瘤等相鉴别，否则，PLCH也容易与上述疾病混淆而可能导致误诊的发生。肺淋巴管肌瘤病发生于育龄期女性，胸部CT所示双肺囊状改变大小相对均匀，且一般为圆形，上下肺野均可累及，PLCH在CT上囊状阴影往往形态怪异，大小不均，多以中上肺受累为主，伴肺内多发小结节影[11]。呼吸性细支气管炎也是一种与吸烟高度相关的疾病，其病理表现主要为肺泡巨噬细胞在呼吸性支气管的沉积伴终末细支气管壁轻微的间质纤维化及慢性炎症细胞浸润[8]。朗格汉斯肉瘤被认为是一种血液系统恶性肿瘤，在临床上与PLCH有诸多相似之处，该肿瘤细胞亦表达S-100及CD1a，但组织学上该病的LC有更高的异型性以及更高的有丝分裂率[14-15]。
值得注意和重视的是，PLCH可以合并其他疾病亦可转化为恶性肿瘤，其机制不详。Ohtsuki等[16]报道了1例女性患者，其左下肺结节术后切除标本中腺癌与PLCH共存。Kaya等[17]报道了1例双肺囊状影及右上肺肿块影的患者，结果肿块提示为肺腺癌，肺其他部位穿刺为PLCH。部分患者确诊PLCH后经过多年随访，发现其罹患肺癌。Schreiber等[18]报道1例LCH(累及肺、骨及心脏)患者随访11年后支气管镜提示在LCH的背景中有低分化的非小细胞肺癌，认为LCH是促使肺癌发生的因素。但Sadoun等[19]对93例PLCH患者进行了为期10.5年的研究，发现只有5例合并了支气管肺癌，并发现合并肿瘤者吸烟量(64.7包年)较单纯PLCH者(40.8包年)明显增大(P＜0.01)，认为吸烟是促使肺癌发生的重要因素，而并非PLCH本身。因此，肺癌与PLCH究竟有无因果关系，尚需进一步探索。Feuillet等[3]报道了2例患者霍奇金淋巴瘤与PLCH共存，认为增殖性疾病(包括实体肿瘤及血液系统恶性肿瘤)频繁地在PLCH患者中被报道，可能是它们有相似的遗传易感性。另有文献报道类癌、神经胶质瘤等合并PLCH的案例[8]。此外，Misaki等[1]曾报道1例确诊LCH(累及肺、淋巴结、骨)的患者8年后复查病理，发现其转化为恶性纤维组织细胞瘤，后患者因疾病迅速进展而死亡，尸检未再发现LCH依据，故提出恶性纤维组织细胞瘤为继发于LCH，推测LCH作为一种慢性疾病，在其慢性发展过程中，由多种内因和外因的共同作用部分可转化为恶性肿瘤，包括恶性纤维组织细胞瘤和朗格汉斯肉瘤[20]等。综上所述，当患者病理诊断PLCH并非一劳永逸，疾病是动态变化的，它不仅可以进展为其他疾病，而且可以合并其他疾病。因此，当患者出现难以用PLCH解释的表现时，需考虑到上述多种可能的情况，尽快明确病理，以免延误最佳治疗时机。
至于该病的治疗，最有效的方法为戒烟，亦可尝试应用激素[18]、化疗(如长春新碱)[2, 9]、放疗及免疫抑制剂(如硫唑嘌呤)[7]，亦或激素联合免疫抑制剂或放化疗[1]，但效果不一。本次报道的病例1只采取了戒烟的治疗措施，而病例2已经戒烟，疾病仍在进展，故加用激素及免疫抑制剂治疗，由于用药时间尚短，疗效需待进一步评估。当患者肺功能极差难以维持正常生命活动时可考虑肺移植，但仍有部分患者肺移植后再发PLCH的报道[21]，其机制尚不清楚。
总之，PLCH是一种与吸烟密切相关的疾病，部分患者影像学表现为多发结节影，且在PET/CT上有葡萄糖摄取率增高，易被误诊为肺转移癌。在无法找到原发癌肿的情况下，鉴别诊断时需要考虑到该病的可能性，尽快完善病理有利于诊断及鉴别诊断。此外，因PLCH易并发或进展为恶性疾病，随访尤为重要，这不仅可以观察其疾病本身的变化，也有利于及早发现有无并存或转化的其他疾病。
