引用本文： 任伟超, 孙成建, 王彦华, 刘彤晖, 赵晓龙, 王洪雨. 动脉灌注化疗联合125I粒子植入治疗非小细胞肺癌的临床研究. 中国呼吸与危重监护杂志, 2016, 15(3): 256-260. doi: 10.7507/1671-6205.2016060 复制
肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，临床上分为小细胞肺癌及非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC患者占80%左右。对于NSCLC患者的治疗临床首选手术切除，但是部分患者发现时已属于晚期失去了手术机会[1]，放化疗便成为主要的治疗方式。单纯的放疗及全身化疗所引起的不良反应往往事倍功半。为了减少并发症的出现，达到事半功倍的效果，近年来随着医学的进步与发展临床又研发出新的治疗方式。我科采用动脉灌注化疗联合125I粒子植入治疗NSCLC取得了良好的疗效，现总结报道如下。
对象与方法
一 对象
纳入2012年2月至2013年6月我科收治的无法手术切除的NSCLC患者，包括部分不愿接受全身放化疗的患者，以及由于年龄、解剖部位(肿瘤在中央气道腔内，且占据隆突及主气管腔1/2以下的一侧主支气管腔内、中间段气管腔内和叶支气管腔内；肿瘤侵犯纵隔脏器、胸壁或脊椎等重要脏器，手术切除困难)等原因不适合做全身放化疗患者，共34例。患者均经CT引导下穿刺或支气管镜诊断为肺癌，无其他器官及远处淋巴结转移，或转移性肺癌病灶较为孤立者。对患者进行125I粒子组织间植入及动脉灌注化疗的治疗，并且按照住院号的单双号进行随机分组，分为单纯粒子植入组(单纯粒子组)和联合动脉灌注化疗组(联合灌注组)。单纯粒子植入组共18例患者，其中腺癌10例，鳞癌8例；患者单纯接受125I粒子植入治疗。联合动脉灌注化疗组共16例患者，其中腺癌9例，鳞癌7例；患者接受125I粒子植入联合动脉灌注化疗。34例患者中男20例，女14例，年龄36~79岁，平均年龄49岁，均经过病理学/细胞学证实。两组患者的病理类型、平均年龄及体能评分比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。
二 方法
1.术前准备：术前做好充分的护理及身体检查，包括心理护理、血常规、凝血常规、血清乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、梅毒抗体、心电图检测等，向患者及家属说明手术方法及手术存在的风险，术后并发症及注意事项，所有患者均签署手术知情同意书。对患者进行胸部增强CT扫描，并将图像转入治疗计划系统[treatment planning system (TPS)，由北京天航霖科技发展有限公司设计开发]，通过该系统应用计算粒子的计量场分布，实现手术过程中的定位和定向。所有患者粒子植入术后3 d开始行第一次动脉灌注化疗，每3周灌注1次。
2.125I粒子植入术：对患者进行常规准备，局部消毒、铺巾、麻醉，给予患者预防性应用止痛、止血、镇咳药物，必要时给予患者低流量吸氧。患者依肿瘤的位置取仰卧位或俯卧位，在CT扫描下定位，并结合TPS系统制定的粒子分布图选择合适的穿刺点进针布源(图 1)，穿刺至靶点植入粒子，撤出穿刺针，给予局部包扎。再次行CT扫描查看有无出血、气胸等严重并发症，少量气胸可不必特殊处理，如果气体量较多，用穿刺针抽吸即可，术后嘱患者不要剧烈活动。
图1
CT引导下穿刺及125I粒子植入过程
穿刺的肿瘤灶(空心箭)；已经穿刺至靶点的穿刺针(白箭)；已经完成植入的125I粒子(白箭头)
3.动脉灌注术：对患者行常规准备后，患者取仰卧位，为避免或减少并发症及不良反应出现，术前先给予患者地塞米松10 mg静脉注射，常规行双侧股动脉区域消毒，铺巾，2%利多卡因右侧或左侧股动脉周围局麻。应用Seldinger技术穿刺右侧或左侧股动脉成功后，置入5F动脉鞘，经导管鞘送入Cook公司生产的5F蛇管，造影确认肿瘤的供血动脉(图 2)，腺癌患者经供血动脉注入培美曲塞500 mg/m2和顺铂75 mg/m2，鳞癌患者注入表柔比星30～40 mg和顺铂75 mg/m2，每3周灌注1次，灌注完毕后撤出导管及动脉鞘，压迫10 min，局部加压包扎，术中严密监测血压、呼吸、脉搏、血氧饱和度等各项指标。
图2
图 1同一患者动脉灌注化疗过程造影确认肿瘤供血动脉(白箭)
4.疗效评价：粒子植入术2个月后复查肺部强化CT，查看肿瘤直径变化。肿瘤变化按照实体瘤疗效评价标准判定疗效[2]：(1)完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，影像学上不能显示肿瘤或仅有条索状影；(2)部分缓解(PR)：肿瘤缩小≥50％；(3)无变化(NC)：肿瘤缩小＜50％或增大＜25％；(4)进展(PD)：肿瘤增大≥25％或出现新病灶。有效率的计算公式为(CR+PR)/患者总数×100%。
三 统计学处理
应用SPSS 17.0统计学软件进行处理，有效率采用Fisher确切概率法计算，应用Kaplan-Meier法计算患者的累积生存率及中位生存期。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
所有患者的粒子植入手术全部成功，术中5例出现气胸，1例出现肿瘤破裂出血，给予即时对症处理后症状均改善。术后有3例患者出现粒子移位。动脉灌注化疗手术成功率为100%。术后12例有轻度的恶心、呕吐症状，给予对症处理后1周内均缓解。
复查结果显示单纯粒子组有效率为72.2%，联合灌注组有效率为87.5%，两组治疗的有效率比较差异无统计学意义(χ2=1.122，P＞0.05)。结果见表 1和图 3。中位生存时间分别为361 d和470 d，两组比较差异有统计学意义(χ2=2.985，P＜0.05)。结果见表 2。平均生存时间分别为349.5 d和480.0 d，两组比较差异有统计学意义(χ2=3.911，P＜0.05)。结果见表 3。1年累积生存率分别为43.5%和83.5%，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.101，P＜0.05)。结果见图 4。
图3
图 1同一患者125I粒子植入术后2个月胸部CT像瘤灶(白箭)较治疗前明显变小
图4
两组的总生存率
表1
术后2个月治疗效果(例)
表2
两组病例中位生存时间(d)
表3
两组病例生存时间的均值(d)
3 讨论
临床对于早期的NSCLC患者首选完全性切除术，但是超过60%的患者仍然会出现复发[3-5]，此时全身放化疗成为主要的治疗方式，但是全身放化疗存在较多问题。从单纯外放疗来讲，放射治疗面积大、放射剂量大且放射线贯穿人体，这些均可能对患者正常组织造成损伤，容易引起放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制等不良反应[6]；从全身化疗来讲，化疗药物经过静脉流经全身，达到靶器官时的药物剂量浓度会明显下降，而且其余各正常器官也会有药物的沉积，全身不良反应较大。125I粒子植入治疗恶性肿瘤是近些年新来发展起来的一种有效方法，125I粒子的半衰期较长，能够对不同时期裂变的肿瘤细胞和肿瘤周围乏氧细胞进行持续照射，避免了传统放疗间断性照射的不足，因而能更加有效地抑制细胞增殖[7]。正因为125I粒子的有效照射距离小，因此避免了外放疗较高的射线照射引起的周围正常组织的损伤[8]。经导管进行动脉直接灌注化疗药物能够明显提高靶区药物浓度，减少正常组织的药物沉积，减少全身不良反应的发生[9]。因此，本组研究动脉灌注化疗联合125I粒子植入治疗NSCLC在满足放化疗相结合的同时还避免了二者的不足，取其精华，去其糟粕，真正达到了1+1＞2的效果，有效地治疗了肿瘤，减少了肿瘤复发和转移的概率。125I粒子植入治疗的适应证目前尚无统一标准，比较认可的适应证包括：(1)实体瘤的根治性治疗；(2)实体瘤术后残余组织的预防性治疗；(3)转移性肿瘤病灶或术后孤立性肿瘤转移灶失去手术价值者；(4)无法手术的原发肿瘤的姑息性治疗；(5)外照射治疗剂量不足或效果不佳者[10]。
有学者报道肿瘤放射治疗可能使肿瘤克隆细胞的再增殖加速[11-12]，此时辅以化疗药物有利于杀灭正在快速再增殖的细胞，二者联合能有效延长患者生存期[13]。本研究应用的125I粒子长度4.5 mm，直径0.8 mm，半衰期59.6 d，活度0.7 mCi，射线能量27~35 keV，有效辐射半径1.7 cm。125I粒子组织间植入，对瘤灶质量及体积都会产生影响[14]；Johnson等[15]报道，放射性125I粒子永久植入治疗肺癌的局部复发率仅为2%，取得较好的效果。
Nakanishi等[16]和Sura等[17]报道，介入治疗和放射治疗二者联合应用能明显提高疗效。国内也有研究报道动脉灌注与125I粒子植入两者联合有互补作用，能明显减轻晚期肿瘤患者的临床症状，提高患者生活质量[18]。本研究单纯粒子组有效率为72.2%，联合灌注组有效率为87.5%，虽然两种治疗方法的有效率差异无统计学意义，但是两组患者1年累积生存率分别为43.5%和83.5%，差异有统计学意义，说明动脉灌注联合125I粒子植入治疗NSCLC是一种有效的治疗方式。
结合文献报道和本研究结果，我们认为应用动脉灌注联合125I粒子植入治疗NSCLC时需注意以下几方面：(1)行CT引导下125I粒子植入术时一定要避开重要脏器如心脏、大血管及食管等，粒子植入间距应保持在1.0~1.5 cm，以免因剂量叠加而引起放射性器官损伤[19]，同时也避免粒子穿透血管导致致命性大出血或粒子随血流移位。(2)对于部分存在双肺转移病灶的患者，宜先治疗一侧肺，术后观察1~2 d，如果术后观察患者无气胸等并发症出现再考虑处理对侧。对于术后出现气胸的患者，可进行胸腔闭式引流，气胸吸收完毕后一定要谨记行CT扫描术后验证。(3)粒子的布源一定要在CT定位下借鉴TPS系统，尽量使粒子分布精确，达到最大程度地杀灭肿瘤。(4)行动脉灌注术时尽量将化疗药物直接注入肿瘤的供血动脉。
综上所述，动脉灌注联合125I粒子植入治疗NSCLC临床效果显著，有效避免了外放疗、全身化疗等治疗造成的周围正常组织器官的损伤，最大可能地提高了患者生存率，是治疗NSCLC的一种安全有效的方法，值得临床推广。
肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，临床上分为小细胞肺癌及非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC患者占80%左右。对于NSCLC患者的治疗临床首选手术切除，但是部分患者发现时已属于晚期失去了手术机会[1]，放化疗便成为主要的治疗方式。单纯的放疗及全身化疗所引起的不良反应往往事倍功半。为了减少并发症的出现，达到事半功倍的效果，近年来随着医学的进步与发展临床又研发出新的治疗方式。我科采用动脉灌注化疗联合125I粒子植入治疗NSCLC取得了良好的疗效，现总结报道如下。
对象与方法
一 对象
纳入2012年2月至2013年6月我科收治的无法手术切除的NSCLC患者，包括部分不愿接受全身放化疗的患者，以及由于年龄、解剖部位(肿瘤在中央气道腔内，且占据隆突及主气管腔1/2以下的一侧主支气管腔内、中间段气管腔内和叶支气管腔内；肿瘤侵犯纵隔脏器、胸壁或脊椎等重要脏器，手术切除困难)等原因不适合做全身放化疗患者，共34例。患者均经CT引导下穿刺或支气管镜诊断为肺癌，无其他器官及远处淋巴结转移，或转移性肺癌病灶较为孤立者。对患者进行125I粒子组织间植入及动脉灌注化疗的治疗，并且按照住院号的单双号进行随机分组，分为单纯粒子植入组(单纯粒子组)和联合动脉灌注化疗组(联合灌注组)。单纯粒子植入组共18例患者，其中腺癌10例，鳞癌8例；患者单纯接受125I粒子植入治疗。联合动脉灌注化疗组共16例患者，其中腺癌9例，鳞癌7例；患者接受125I粒子植入联合动脉灌注化疗。34例患者中男20例，女14例，年龄36~79岁，平均年龄49岁，均经过病理学/细胞学证实。两组患者的病理类型、平均年龄及体能评分比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。
二 方法
1.术前准备：术前做好充分的护理及身体检查，包括心理护理、血常规、凝血常规、血清乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、梅毒抗体、心电图检测等，向患者及家属说明手术方法及手术存在的风险，术后并发症及注意事项，所有患者均签署手术知情同意书。对患者进行胸部增强CT扫描，并将图像转入治疗计划系统[treatment planning system (TPS)，由北京天航霖科技发展有限公司设计开发]，通过该系统应用计算粒子的计量场分布，实现手术过程中的定位和定向。所有患者粒子植入术后3 d开始行第一次动脉灌注化疗，每3周灌注1次。
2.125I粒子植入术：对患者进行常规准备，局部消毒、铺巾、麻醉，给予患者预防性应用止痛、止血、镇咳药物，必要时给予患者低流量吸氧。患者依肿瘤的位置取仰卧位或俯卧位，在CT扫描下定位，并结合TPS系统制定的粒子分布图选择合适的穿刺点进针布源(图 1)，穿刺至靶点植入粒子，撤出穿刺针，给予局部包扎。再次行CT扫描查看有无出血、气胸等严重并发症，少量气胸可不必特殊处理，如果气体量较多，用穿刺针抽吸即可，术后嘱患者不要剧烈活动。
图1
CT引导下穿刺及125I粒子植入过程
穿刺的肿瘤灶(空心箭)；已经穿刺至靶点的穿刺针(白箭)；已经完成植入的125I粒子(白箭头)
3.动脉灌注术：对患者行常规准备后，患者取仰卧位，为避免或减少并发症及不良反应出现，术前先给予患者地塞米松10 mg静脉注射，常规行双侧股动脉区域消毒，铺巾，2%利多卡因右侧或左侧股动脉周围局麻。应用Seldinger技术穿刺右侧或左侧股动脉成功后，置入5F动脉鞘，经导管鞘送入Cook公司生产的5F蛇管，造影确认肿瘤的供血动脉(图 2)，腺癌患者经供血动脉注入培美曲塞500 mg/m2和顺铂75 mg/m2，鳞癌患者注入表柔比星30～40 mg和顺铂75 mg/m2，每3周灌注1次，灌注完毕后撤出导管及动脉鞘，压迫10 min，局部加压包扎，术中严密监测血压、呼吸、脉搏、血氧饱和度等各项指标。
图2
图 1同一患者动脉灌注化疗过程造影确认肿瘤供血动脉(白箭)
4.疗效评价：粒子植入术2个月后复查肺部强化CT，查看肿瘤直径变化。肿瘤变化按照实体瘤疗效评价标准判定疗效[2]：(1)完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，影像学上不能显示肿瘤或仅有条索状影；(2)部分缓解(PR)：肿瘤缩小≥50％；(3)无变化(NC)：肿瘤缩小＜50％或增大＜25％；(4)进展(PD)：肿瘤增大≥25％或出现新病灶。有效率的计算公式为(CR+PR)/患者总数×100%。
三 统计学处理
应用SPSS 17.0统计学软件进行处理，有效率采用Fisher确切概率法计算，应用Kaplan-Meier法计算患者的累积生存率及中位生存期。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
所有患者的粒子植入手术全部成功，术中5例出现气胸，1例出现肿瘤破裂出血，给予即时对症处理后症状均改善。术后有3例患者出现粒子移位。动脉灌注化疗手术成功率为100%。术后12例有轻度的恶心、呕吐症状，给予对症处理后1周内均缓解。
复查结果显示单纯粒子组有效率为72.2%，联合灌注组有效率为87.5%，两组治疗的有效率比较差异无统计学意义(χ2=1.122，P＞0.05)。结果见表 1和图 3。中位生存时间分别为361 d和470 d，两组比较差异有统计学意义(χ2=2.985，P＜0.05)。结果见表 2。平均生存时间分别为349.5 d和480.0 d，两组比较差异有统计学意义(χ2=3.911，P＜0.05)。结果见表 3。1年累积生存率分别为43.5%和83.5%，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.101，P＜0.05)。结果见图 4。
图3
图 1同一患者125I粒子植入术后2个月胸部CT像瘤灶(白箭)较治疗前明显变小
图4
两组的总生存率
表1
术后2个月治疗效果(例)
表2
两组病例中位生存时间(d)
表3
两组病例生存时间的均值(d)
3 讨论
临床对于早期的NSCLC患者首选完全性切除术，但是超过60%的患者仍然会出现复发[3-5]，此时全身放化疗成为主要的治疗方式，但是全身放化疗存在较多问题。从单纯外放疗来讲，放射治疗面积大、放射剂量大且放射线贯穿人体，这些均可能对患者正常组织造成损伤，容易引起放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制等不良反应[6]；从全身化疗来讲，化疗药物经过静脉流经全身，达到靶器官时的药物剂量浓度会明显下降，而且其余各正常器官也会有药物的沉积，全身不良反应较大。125I粒子植入治疗恶性肿瘤是近些年新来发展起来的一种有效方法，125I粒子的半衰期较长，能够对不同时期裂变的肿瘤细胞和肿瘤周围乏氧细胞进行持续照射，避免了传统放疗间断性照射的不足，因而能更加有效地抑制细胞增殖[7]。正因为125I粒子的有效照射距离小，因此避免了外放疗较高的射线照射引起的周围正常组织的损伤[8]。经导管进行动脉直接灌注化疗药物能够明显提高靶区药物浓度，减少正常组织的药物沉积，减少全身不良反应的发生[9]。因此，本组研究动脉灌注化疗联合125I粒子植入治疗NSCLC在满足放化疗相结合的同时还避免了二者的不足，取其精华，去其糟粕，真正达到了1+1＞2的效果，有效地治疗了肿瘤，减少了肿瘤复发和转移的概率。125I粒子植入治疗的适应证目前尚无统一标准，比较认可的适应证包括：(1)实体瘤的根治性治疗；(2)实体瘤术后残余组织的预防性治疗；(3)转移性肿瘤病灶或术后孤立性肿瘤转移灶失去手术价值者；(4)无法手术的原发肿瘤的姑息性治疗；(5)外照射治疗剂量不足或效果不佳者[10]。
有学者报道肿瘤放射治疗可能使肿瘤克隆细胞的再增殖加速[11-12]，此时辅以化疗药物有利于杀灭正在快速再增殖的细胞，二者联合能有效延长患者生存期[13]。本研究应用的125I粒子长度4.5 mm，直径0.8 mm，半衰期59.6 d，活度0.7 mCi，射线能量27~35 keV，有效辐射半径1.7 cm。125I粒子组织间植入，对瘤灶质量及体积都会产生影响[14]；Johnson等[15]报道，放射性125I粒子永久植入治疗肺癌的局部复发率仅为2%，取得较好的效果。
Nakanishi等[16]和Sura等[17]报道，介入治疗和放射治疗二者联合应用能明显提高疗效。国内也有研究报道动脉灌注与125I粒子植入两者联合有互补作用，能明显减轻晚期肿瘤患者的临床症状，提高患者生活质量[18]。本研究单纯粒子组有效率为72.2%，联合灌注组有效率为87.5%，虽然两种治疗方法的有效率差异无统计学意义，但是两组患者1年累积生存率分别为43.5%和83.5%，差异有统计学意义，说明动脉灌注联合125I粒子植入治疗NSCLC是一种有效的治疗方式。
结合文献报道和本研究结果，我们认为应用动脉灌注联合125I粒子植入治疗NSCLC时需注意以下几方面：(1)行CT引导下125I粒子植入术时一定要避开重要脏器如心脏、大血管及食管等，粒子植入间距应保持在1.0~1.5 cm，以免因剂量叠加而引起放射性器官损伤[19]，同时也避免粒子穿透血管导致致命性大出血或粒子随血流移位。(2)对于部分存在双肺转移病灶的患者，宜先治疗一侧肺，术后观察1~2 d，如果术后观察患者无气胸等并发症出现再考虑处理对侧。对于术后出现气胸的患者，可进行胸腔闭式引流，气胸吸收完毕后一定要谨记行CT扫描术后验证。(3)粒子的布源一定要在CT定位下借鉴TPS系统，尽量使粒子分布精确，达到最大程度地杀灭肿瘤。(4)行动脉灌注术时尽量将化疗药物直接注入肿瘤的供血动脉。
综上所述，动脉灌注联合125I粒子植入治疗NSCLC临床效果显著，有效避免了外放疗、全身化疗等治疗造成的周围正常组织器官的损伤，最大可能地提高了患者生存率，是治疗NSCLC的一种安全有效的方法，值得临床推广。
