引用本文： 刘晓姝, 周娟, 解郑良, 郭璐, 杨阳. 肾移植术后肺炎的临床特点及生存分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2017, 16(4): 327-331. doi: 10.7507/1671-6205.201609006 复制
随着人口老龄化、肿瘤性疾病和自身免疫病发病率的增长以及实体器官移植术的增多，免疫受损宿主（ICH）肺炎日益增多，该类肺炎进展快，死亡率高，没有相应的临床指南可参照，成为临床医生面临的难题。本研究以肾移植术后肺炎为切入点进行探讨，旨在为该类肺炎的诊治提供一些经验和指导。肾移植术后肺炎的临床表现、病原、影像、预后均有一定的特征，重症患者死亡率高，治疗成本昂贵，增加社会家庭的负担。因此，针对肾移植术后肺炎的临床特点开展及时有效的治疗，探讨其预后相关的因素，是非常必要的。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析 2014 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日期间四川省人民医院因肺炎住院治疗的 89 例肾移植术后患者的病历资料并进行电话随访。肺炎诊断标准参照 2006 年中华医学会呼吸病学分会社区获得性肺炎诊断标准[1]或 2005 年美国胸科学会的院内获得性肺炎诊断标准[2]。
1.2 方法
回顾性分析患者住院期间的病历资料，包括：年龄、性别、肾移植术的时间、既往肾病病程、基础疾病、症状、体征、影像、实验室检查、病原学、治疗、转归、并发症等；对入选患者进行电话随访，了解患者的生存情况，电话随访截止日期为 2016 年 3 月 31 日。生存时间是指从患者因肺炎入院的时间到死亡或截尾时间，生存时间以天为单位，总体生存率（OS）是指从因肺炎入院的时间至患者死亡或末次随访时间时的累积生存率。根据患者的预后分为生存组与死亡组，比较两组的临床资料差异有无统计学意义；选取差异有统计学意义的指标，包括 C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血小板（Plt）、脑钠肽（BNP）及肺炎发生时间，对其不同水平的 OS 进行比较，评估上述指标与死亡风险的关系。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 19.0 统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（ ）表示，偏态分布的计量资料采用中位数±四分位间距。比较正态分布的计量资料时使用 t 检验，偏态分布的计量资料采用秩和检验。使用 Kaplan-Meier 分析计算 OS，并绘制生存曲线；对相关因素进行逐步 Cox 比例风险回归分析。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床特点
本研究共纳入 89 例患者，无失访病例。其中，男 65 例，女 24 例，男女比 2.7︰1，平均年龄（40.7±10.8）岁，重症肺炎 15 例（16.8%），并发血流感染 5 例（5.6%），并发脓毒性休克 4 例（4.4%），死亡 10 例（11.2%）。43 例肺炎（48.3%）集中发生在移植术后 6 个月内，10 例死亡发生在肾移植术后 5 个月内。临床症状包括干咳（n=85，95.5%），呼吸困难（n=11，12.3%），发热（n=50，56.1%）。实验室检查包括白细胞数升高（n=30，33.7%）、中性粒细胞数升高（n=26，29.2%），淋巴细胞数下降（n=64，71.9%），肾功能异常（n=68，76.4%），1-3-β-D 葡聚糖（G 试验）升高（n=25，28.0%）。感染性指标中，CRP、PCT 不同程度升高；病重者伴 Plt 数的下降和 BNP 升高。影像特征以弥漫浸润为主。根据影像、实验室和微生物检查、血清学抗体、疗效等综合判断肾移植术后肺炎的病原体，致肾移植术后肺炎的前 3 位病原体包括细菌 72 例（80.8%）、病毒 25 例（28.0%）、真菌 18 例（20.2%）。
图1
不同 CRP 水平生存曲线
治疗上，89 例患者在移植术后均接受初始 3 联免疫抑制治疗，包括类固醇、抗代谢剂、钙调磷酸酶抑制剂，以及覆盖细菌、真菌、病毒、不典型病原体不同组合的抗感染方案，15 例患者接受了呼吸支持治疗。
2.2 肾移植术后肺炎死亡患者的临床特点
2.2.1 病死率 总体病死率 11.2%（10/89），合并Ⅰ型呼吸衰竭的病死率升至 66.7%（10/15），4 例并发脓毒性休克患者均死亡，病死率 100.0%。
2.2.2 肾移植术后肺炎死亡组与生存组临床资料比较 根据肾移植术后肺炎的转归将患者分为死亡组（n=10）和生存组（n=79），比较两组的临床资料。结果显示，死亡组患者的肺炎发生时间早于生存组（P=0.002）；死亡组的 Plt 数目较生存组低下（P<0.001）；死亡组 CRP、PCT、BNP 的中位数较生存组增高（P<0.05）；两组的平均年龄、既往肾病病程比较，差异无统计学意义；白细胞数、中性粒细胞数、淋巴细胞数、尿素、肌酐水平比较，差异无统计学意义。结果见表 1。
表1
肾移植术后肺炎死亡组与生存组的临床特点比较（
）
2.3 生存分析
2.3.1 Kaplan-Meier 分析 将两组间有显著差异的指标纳入 Kaplan-Meier 分析，比较单个指标不同水平的 OS，结果显示：CRP≥40 mg/L 组（n=25）较 CRP<40 mg/L 组（n=64）的 OS 下降（P<0.001）（图 1）；PCT≥1 ng/ml 组（n=26）较 PCT<1 ng/ml 组（n=63）的 OS 下降（P=0.002）（图 2）；Plt≤100×109/L 组（n=10）较 Plt>100×109/L 组（n=79）的 OS 下降（P<0.001）（图 3）；BNP>100 pg/ml 组（n=27）较 BNP≤100 pg/ml 组（n=62）的 OS 下降（P<0.001）（图 4）；肺炎发生时间<移植术后 180 d 组（n=57）较肺炎发生时间≥移植术后 180 d 组（n=32）的 OS 下降（P=0.013）（图 5）。
图2
不同 PCT 水平生存曲线
图3
不同 Plt 水平生存曲线
图4
不同 BNP 水平生存曲线
图5
不同肺炎发生时间生存曲线
2.3.2 Cox 多因素回归模型分析结果 将年龄、性别、肾病病程、白细胞、淋巴细胞、尿素、肌酐、PCT≥1 ng/ml、CRP≥40 mg/L、Plt≤100×109/L、BNP>100 pg/ml、肺炎发生时间<移植术后 180 d 纳入 Cox 比例风险回归分析。结果显示，Plt≤100×109/L 的患者死亡风险增加 66.6 倍（RR=0.015，P=0.006）；CRP≥40 mg/L的死亡风险增加 20 倍（RR=0.05，P=0.029）（表 2）。
表2
肾移植术后肺炎死亡危险因素 COX 分析
3 讨论
肾移植术后肺炎的主要表现包括干咳（95.5%）、发热（56.1%）、不同程度呼吸困难（12.3%），体征轻微，具有症状体征分离的特点。实验室检查可出现血白细胞数（33.7%）、中性粒细胞数（29.2%）的升高和淋巴细胞数（71.9%）的下降，CRP、PCT 不同程度升高，病重者伴有 Plt 计数的下降和 BNP 升高；真菌感染者 G 试验可升高。肺部影像特征以弥漫浸润为主。48.3% 的患者发病时间在移植术后半年内，而非免疫抑制剂剂量最大的术后 1 个月内，提示肺炎的发生与免疫抑制药物的曲线下面积有关[3]而非每日给药强度。其次，移植术后半年内感染的风险众多，包括[4-6]：（1）暴露于感染的环境，肾移植受者（KTR）术前潜伏感染的激活，移植肾携带的感染；（2）留置导管；（3）营养状态和代谢因素；（4）感染免疫调节病毒等；（5）移植前的透析方式等。
肾移植术后肺炎的病原体有一定规律[4]：移植术后 1 个月内，易发生移植前潜伏的感染、手术相关或医院获得性肺炎相关病原如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、真菌的感染；术后 2～6 个月，病毒、真菌、结核等机会性感染易在该期发病；第 3 期为术后半年以后，在该期 KTR 具有稳定的移植功能并维持最小强度的免疫抑制治疗，以社区获得性肺炎常见病原为主。该研究病原演变符合上述规律，前 3 位的病原体种类分别是细菌、病毒、真菌，68.5% 的患者为混合感染，重症患者易合并血流感染。治疗上，上述病原学特点可以指导抗感染方案，当然还需结合患者的生活环境、基础疾病、免疫状态等具体考量；同时，适当下调免疫抑制剂，免疫球蛋白的水平下降[3]和 CD4+T 淋巴细胞减少是导致 KTR 发生感染和死亡的常见的、关键的免疫缺陷[7-8]；对存在Ⅰ型呼吸衰竭者可适当增加糖皮质激素剂量，但需警惕不良反应[9]。
肾移植术后肺炎病死率 11.2%，重症肺炎的病死率增加至 66.7%，并发脓毒性休克病死率上升至 100.0%。因此，为了减少移植术后感染的发生，降低病死率，有效的预防策略如注射流感疫苗和肺炎球菌疫苗是必要的[10]。本研究中死亡 KTR 的肺炎发生时间均在移植术后 5 个月内，早于生存组的肺炎发生时间，提示肾移植术后半年内，肺炎死亡风险增加，分析与前面提到的免疫抑制药物的曲线下面积[3]和移植术后半年内感染风险众多有关[4-6]。而两组病例的年龄与慢性肾病病程无显著差异，可能与移植术前对患者的择选有关。实验室指标中，死亡组 CRP、PCT 水平较生存组升高、Plt 数目较生存组下降，提示这些指标异常与肾移植术后肺炎患者死亡风险增加有关，同样有文献提及与肾移植术后肺炎患者死亡相关的危险因素包括 3 个月内使用过抗生素、高 CRP 和低白蛋白[11]。
Kaplan-Meier 分析显示 CRP≥40 mg/L、PCT≥1 ng/ml、Plt≤100×109/L、BNP>100 pg/ml、肺炎发生时间<移植术后 180 d 可分别导致肾移植后肺炎 OS 的下降（P<0.05）；COX 回归分析显示 Plt≤100×109/L 死亡风险增加 66.6 倍（RR=0.015，P=0.006），CRP≥40 mg/L 死亡风险增加 20 倍（RR=0.05，P=0.029）。CRP 和 PCT 是临床常用的感染性炎症指标，CRP 是一种急性时相蛋白，是肺炎严重程度的一个独立的标志物[12]，亦可反映全身炎症程度；PCT 可预测由脓毒症或肺炎导致的过度全身炎症反应存在更差的临床预后[13-15]；CRP、PCT 持续一致升高提示预后不佳。重症炎症反应时骨髓抑制，Plt 破坏增加，Plt 作为炎性介质与肺泡内皮细胞相互作用，肺内血栓形成和纤维蛋白原沉积，可致 Plt 数目的下降[16]，反之，Plt 计数下降反映病情危重[17]。死亡组 BNP 水平明显升高，BNP 是诊断心力衰竭的可靠指标[18]，重症肺炎时肺血管收缩、肺动脉高压以及右心负荷增加可导致 BNP 的水平增加[19]，而全身炎症反应亦增加 BNP 的释放[20]。近期研究表明 BNP 与肺炎严重程度呈正相关，可作为评估肺炎严重程度的生物标志物[21]。因此，移植术后半年内免疫抑制剂的曲线下面积大、感染风险增加、炎症反应剧烈、并发脓毒血症、Plt 数目下降、BNP 升高可导致肾移植术后肺炎 OS 下降；而 Plt≤100×109/L 或 CRP≥40 mg/L 是肾移植术后肺炎死亡风险增加的独立危险因素。当肺炎发生在移植术后半年内，CRP、PCT、BNP、Plt 存在上述异常时，应当予以重视，及时给予积极恰当的处理，密切观察病情和以上指标的动态变化，以降低病死率。
综上，该研究显示，肾移植术后肺炎的发生发展、症状、体征、病原学、影像具有突出的临床特点；当 Plt≤100×109/L 或 CRP≥40 mg/L 时，肾移植术后肺炎患者的死亡风险明显增加，可作为评估病情严重程度的独立危险因素。该研究不足之处为数据来源于单中心，为回顾性研究，希望以后能有更多中心参与、扩大样本的相关研究。
随着人口老龄化、肿瘤性疾病和自身免疫病发病率的增长以及实体器官移植术的增多，免疫受损宿主（ICH）肺炎日益增多，该类肺炎进展快，死亡率高，没有相应的临床指南可参照，成为临床医生面临的难题。本研究以肾移植术后肺炎为切入点进行探讨，旨在为该类肺炎的诊治提供一些经验和指导。肾移植术后肺炎的临床表现、病原、影像、预后均有一定的特征，重症患者死亡率高，治疗成本昂贵，增加社会家庭的负担。因此，针对肾移植术后肺炎的临床特点开展及时有效的治疗，探讨其预后相关的因素，是非常必要的。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析 2014 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日期间四川省人民医院因肺炎住院治疗的 89 例肾移植术后患者的病历资料并进行电话随访。肺炎诊断标准参照 2006 年中华医学会呼吸病学分会社区获得性肺炎诊断标准[1]或 2005 年美国胸科学会的院内获得性肺炎诊断标准[2]。
1.2 方法
回顾性分析患者住院期间的病历资料，包括：年龄、性别、肾移植术的时间、既往肾病病程、基础疾病、症状、体征、影像、实验室检查、病原学、治疗、转归、并发症等；对入选患者进行电话随访，了解患者的生存情况，电话随访截止日期为 2016 年 3 月 31 日。生存时间是指从患者因肺炎入院的时间到死亡或截尾时间，生存时间以天为单位，总体生存率（OS）是指从因肺炎入院的时间至患者死亡或末次随访时间时的累积生存率。根据患者的预后分为生存组与死亡组，比较两组的临床资料差异有无统计学意义；选取差异有统计学意义的指标，包括 C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血小板（Plt）、脑钠肽（BNP）及肺炎发生时间，对其不同水平的 OS 进行比较，评估上述指标与死亡风险的关系。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 19.0 统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（ ）表示，偏态分布的计量资料采用中位数±四分位间距。比较正态分布的计量资料时使用 t 检验，偏态分布的计量资料采用秩和检验。使用 Kaplan-Meier 分析计算 OS，并绘制生存曲线；对相关因素进行逐步 Cox 比例风险回归分析。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床特点
本研究共纳入 89 例患者，无失访病例。其中，男 65 例，女 24 例，男女比 2.7︰1，平均年龄（40.7±10.8）岁，重症肺炎 15 例（16.8%），并发血流感染 5 例（5.6%），并发脓毒性休克 4 例（4.4%），死亡 10 例（11.2%）。43 例肺炎（48.3%）集中发生在移植术后 6 个月内，10 例死亡发生在肾移植术后 5 个月内。临床症状包括干咳（n=85，95.5%），呼吸困难（n=11，12.3%），发热（n=50，56.1%）。实验室检查包括白细胞数升高（n=30，33.7%）、中性粒细胞数升高（n=26，29.2%），淋巴细胞数下降（n=64，71.9%），肾功能异常（n=68，76.4%），1-3-β-D 葡聚糖（G 试验）升高（n=25，28.0%）。感染性指标中，CRP、PCT 不同程度升高；病重者伴 Plt 数的下降和 BNP 升高。影像特征以弥漫浸润为主。根据影像、实验室和微生物检查、血清学抗体、疗效等综合判断肾移植术后肺炎的病原体，致肾移植术后肺炎的前 3 位病原体包括细菌 72 例（80.8%）、病毒 25 例（28.0%）、真菌 18 例（20.2%）。
图1
不同 CRP 水平生存曲线
治疗上，89 例患者在移植术后均接受初始 3 联免疫抑制治疗，包括类固醇、抗代谢剂、钙调磷酸酶抑制剂，以及覆盖细菌、真菌、病毒、不典型病原体不同组合的抗感染方案，15 例患者接受了呼吸支持治疗。
2.2 肾移植术后肺炎死亡患者的临床特点
2.2.1 病死率 总体病死率 11.2%（10/89），合并Ⅰ型呼吸衰竭的病死率升至 66.7%（10/15），4 例并发脓毒性休克患者均死亡，病死率 100.0%。
2.2.2 肾移植术后肺炎死亡组与生存组临床资料比较 根据肾移植术后肺炎的转归将患者分为死亡组（n=10）和生存组（n=79），比较两组的临床资料。结果显示，死亡组患者的肺炎发生时间早于生存组（P=0.002）；死亡组的 Plt 数目较生存组低下（P<0.001）；死亡组 CRP、PCT、BNP 的中位数较生存组增高（P<0.05）；两组的平均年龄、既往肾病病程比较，差异无统计学意义；白细胞数、中性粒细胞数、淋巴细胞数、尿素、肌酐水平比较，差异无统计学意义。结果见表 1。
表1
肾移植术后肺炎死亡组与生存组的临床特点比较（
）
2.3 生存分析
2.3.1 Kaplan-Meier 分析 将两组间有显著差异的指标纳入 Kaplan-Meier 分析，比较单个指标不同水平的 OS，结果显示：CRP≥40 mg/L 组（n=25）较 CRP<40 mg/L 组（n=64）的 OS 下降（P<0.001）（图 1）；PCT≥1 ng/ml 组（n=26）较 PCT<1 ng/ml 组（n=63）的 OS 下降（P=0.002）（图 2）；Plt≤100×109/L 组（n=10）较 Plt>100×109/L 组（n=79）的 OS 下降（P<0.001）（图 3）；BNP>100 pg/ml 组（n=27）较 BNP≤100 pg/ml 组（n=62）的 OS 下降（P<0.001）（图 4）；肺炎发生时间<移植术后 180 d 组（n=57）较肺炎发生时间≥移植术后 180 d 组（n=32）的 OS 下降（P=0.013）（图 5）。
图2
不同 PCT 水平生存曲线
图3
不同 Plt 水平生存曲线
图4
不同 BNP 水平生存曲线
图5
不同肺炎发生时间生存曲线
2.3.2 Cox 多因素回归模型分析结果 将年龄、性别、肾病病程、白细胞、淋巴细胞、尿素、肌酐、PCT≥1 ng/ml、CRP≥40 mg/L、Plt≤100×109/L、BNP>100 pg/ml、肺炎发生时间<移植术后 180 d 纳入 Cox 比例风险回归分析。结果显示，Plt≤100×109/L 的患者死亡风险增加 66.6 倍（RR=0.015，P=0.006）；CRP≥40 mg/L的死亡风险增加 20 倍（RR=0.05，P=0.029）（表 2）。
表2
肾移植术后肺炎死亡危险因素 COX 分析
3 讨论
肾移植术后肺炎的主要表现包括干咳（95.5%）、发热（56.1%）、不同程度呼吸困难（12.3%），体征轻微，具有症状体征分离的特点。实验室检查可出现血白细胞数（33.7%）、中性粒细胞数（29.2%）的升高和淋巴细胞数（71.9%）的下降，CRP、PCT 不同程度升高，病重者伴有 Plt 计数的下降和 BNP 升高；真菌感染者 G 试验可升高。肺部影像特征以弥漫浸润为主。48.3% 的患者发病时间在移植术后半年内，而非免疫抑制剂剂量最大的术后 1 个月内，提示肺炎的发生与免疫抑制药物的曲线下面积有关[3]而非每日给药强度。其次，移植术后半年内感染的风险众多，包括[4-6]：（1）暴露于感染的环境，肾移植受者（KTR）术前潜伏感染的激活，移植肾携带的感染；（2）留置导管；（3）营养状态和代谢因素；（4）感染免疫调节病毒等；（5）移植前的透析方式等。
肾移植术后肺炎的病原体有一定规律[4]：移植术后 1 个月内，易发生移植前潜伏的感染、手术相关或医院获得性肺炎相关病原如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、真菌的感染；术后 2～6 个月，病毒、真菌、结核等机会性感染易在该期发病；第 3 期为术后半年以后，在该期 KTR 具有稳定的移植功能并维持最小强度的免疫抑制治疗，以社区获得性肺炎常见病原为主。该研究病原演变符合上述规律，前 3 位的病原体种类分别是细菌、病毒、真菌，68.5% 的患者为混合感染，重症患者易合并血流感染。治疗上，上述病原学特点可以指导抗感染方案，当然还需结合患者的生活环境、基础疾病、免疫状态等具体考量；同时，适当下调免疫抑制剂，免疫球蛋白的水平下降[3]和 CD4+T 淋巴细胞减少是导致 KTR 发生感染和死亡的常见的、关键的免疫缺陷[7-8]；对存在Ⅰ型呼吸衰竭者可适当增加糖皮质激素剂量，但需警惕不良反应[9]。
肾移植术后肺炎病死率 11.2%，重症肺炎的病死率增加至 66.7%，并发脓毒性休克病死率上升至 100.0%。因此，为了减少移植术后感染的发生，降低病死率，有效的预防策略如注射流感疫苗和肺炎球菌疫苗是必要的[10]。本研究中死亡 KTR 的肺炎发生时间均在移植术后 5 个月内，早于生存组的肺炎发生时间，提示肾移植术后半年内，肺炎死亡风险增加，分析与前面提到的免疫抑制药物的曲线下面积[3]和移植术后半年内感染风险众多有关[4-6]。而两组病例的年龄与慢性肾病病程无显著差异，可能与移植术前对患者的择选有关。实验室指标中，死亡组 CRP、PCT 水平较生存组升高、Plt 数目较生存组下降，提示这些指标异常与肾移植术后肺炎患者死亡风险增加有关，同样有文献提及与肾移植术后肺炎患者死亡相关的危险因素包括 3 个月内使用过抗生素、高 CRP 和低白蛋白[11]。
Kaplan-Meier 分析显示 CRP≥40 mg/L、PCT≥1 ng/ml、Plt≤100×109/L、BNP>100 pg/ml、肺炎发生时间<移植术后 180 d 可分别导致肾移植后肺炎 OS 的下降（P<0.05）；COX 回归分析显示 Plt≤100×109/L 死亡风险增加 66.6 倍（RR=0.015，P=0.006），CRP≥40 mg/L 死亡风险增加 20 倍（RR=0.05，P=0.029）。CRP 和 PCT 是临床常用的感染性炎症指标，CRP 是一种急性时相蛋白，是肺炎严重程度的一个独立的标志物[12]，亦可反映全身炎症程度；PCT 可预测由脓毒症或肺炎导致的过度全身炎症反应存在更差的临床预后[13-15]；CRP、PCT 持续一致升高提示预后不佳。重症炎症反应时骨髓抑制，Plt 破坏增加，Plt 作为炎性介质与肺泡内皮细胞相互作用，肺内血栓形成和纤维蛋白原沉积，可致 Plt 数目的下降[16]，反之，Plt 计数下降反映病情危重[17]。死亡组 BNP 水平明显升高，BNP 是诊断心力衰竭的可靠指标[18]，重症肺炎时肺血管收缩、肺动脉高压以及右心负荷增加可导致 BNP 的水平增加[19]，而全身炎症反应亦增加 BNP 的释放[20]。近期研究表明 BNP 与肺炎严重程度呈正相关，可作为评估肺炎严重程度的生物标志物[21]。因此，移植术后半年内免疫抑制剂的曲线下面积大、感染风险增加、炎症反应剧烈、并发脓毒血症、Plt 数目下降、BNP 升高可导致肾移植术后肺炎 OS 下降；而 Plt≤100×109/L 或 CRP≥40 mg/L 是肾移植术后肺炎死亡风险增加的独立危险因素。当肺炎发生在移植术后半年内，CRP、PCT、BNP、Plt 存在上述异常时，应当予以重视，及时给予积极恰当的处理，密切观察病情和以上指标的动态变化，以降低病死率。
综上，该研究显示，肾移植术后肺炎的发生发展、症状、体征、病原学、影像具有突出的临床特点；当 Plt≤100×109/L 或 CRP≥40 mg/L 时，肾移植术后肺炎患者的死亡风险明显增加，可作为评估病情严重程度的独立危险因素。该研究不足之处为数据来源于单中心，为回顾性研究，希望以后能有更多中心参与、扩大样本的相关研究。
