引用本文： 李颖, 严薇, 张晓华, 刘浪. 肺泡蛋白沉积症34例临床诊治分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2016, 15(4): 398-400. doi: 10.7507/1671-6205.2016093 复制
肺泡蛋白沉积症(PAP)的发病率低，临床误诊误治病例较多，且目前仍然病因未明[1]。近几年来随着报道病例越来越多，临床医生对该疾病的认识和诊治水平也越来越高，但大多数都是个案或少数几例病例的分析。我院自2008年以来共收治PAP患者34例，我们通过分析病例资料，进行分析与总结，以提高临床医生的诊治水平，同时为PAP的研究提供一些参考。
对象与方法
一 对象
2008年5月至2015年6月共确诊PAP患者34例，男24例，女10例；年龄20~65岁，平均年龄(42.1±7.9)岁；从出现症状就医到确诊的时间为2~36个月，平均(9.4±7.8)个月。
二 方法
1．实验室及辅助检查：患者入院后抽血查肝肾功能，在治疗前和灌洗后3 d均予以检查动脉血气、肺通气功能和弥散功能以及肺部高分辨CT。
2．确诊：34例均经纤维支气管镜肺活检和支气管肺泡灌洗明确诊断，其中33例肺活检PAS染色阳性，1例肺活检PAS染色可疑阳性，19例肺泡灌洗液PAS染色阳性。
3．治疗方法：进行全肺灌洗治疗。患者取仰卧位，在全麻下行双腔气管插管，对一侧肺通气，另一侧肺灌洗，每次缓慢灌入37 ℃无菌生理盐水500~1 000 mL，予以负压吸引，从肺泡中灌洗出牛奶样混浊物质，静置后见絮状物沉淀，反复灌洗直至回收液颜色完全变清，每侧灌洗总量为15~20 L，在肺灌洗的同时反复在前胸及侧胸壁叩击以提高灌洗效果。
三 统计学处理
采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析。数据资料以x±s表示，治疗前后比较采用配对t检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。
结果
一 临床特征
34例患者中18例(52.9%)有不同粉尘接触史，其中电焊工4例，木工3例，油漆工1例，服装厂编织工2例，建筑工2例，大米加工2例，装修打磨工3例，以及钨矿运输工1例。所有患者均有不同的咳嗽、气促症状，其中咳嗽28例，活动后气促22例，胸背部酸胀伴发热1例。体格检查发现口唇发绀19例，杵状指2例。17例血清乳酸脱氢酶(LDH)升高，平均(319.0±69.9) U/L，最高者为518 U/L，异常率达50.0%。29例(85.3%)有不同程度的低氧血症或过度通气，31例(91.2%)有限制性通气功能障碍或弥散功能损害。34例患者胸部CT均显示有铺路石样、地图样改变(图 1)，16例有支气管充气征。
图1
灌洗前胸部X线片和肺部CT像
二 治疗效果
34例患者均进行了大容量全肺灌洗术。经灌洗治疗后，患者呼吸困难和唇发绀症状明显改善；胸部CT示肺部弥漫性病变明显减少(图 2)；动脉血氧分压由(62.5±12.9) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)上升至(76.0±12.2) mm Hg，肺功能均明显改善；DLCO占预计值百分比从(50.1±14.9)%上升至(64.6±14.4)%，与灌洗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)。结果见表 1。
图2
灌洗后X线片和肺部CT像
表1
肺灌洗前后动脉血氧分压及肺功能的比较
三 肺灌洗治疗安全性
34例患者均进行了全肺大容量肺灌洗治疗，2例在肺灌洗过程中吸引出粉红色灌洗液，经过中途暂停休息及止血处理，并予以低温生理盐水灌注继续完成灌洗治疗；余32例次均未出现其他不良反应和并发症。
四 随访
34例患者中4例失访，2例因治疗时间较短，暂未做回访。另28例进行为期1~4年的随访，其中1例完全治愈未复发；12例病情稳定无加重；15例再次出现进行性呼吸困难，复查胸部CT提示病灶较灌洗治疗后有所增加，其中8例再次予以肺灌洗治疗，2例予以GM-CSF雾化吸入治疗，自觉症状明显好转，其余5例因个人原因拒绝再治疗。
讨论
PAP于1958年由美国病理学家Rosen等[2]首次提出，国内于1965年首次报道，它是肺泡腔大量沉积磷脂蛋白样物质为特征的肺部疾病，属于弥漫性实质性肺疾病，因其发病率低，临床无明显特征，容易引起误诊误治[3]。本病发病以男性中青年为主[4]，本组患者平均年龄42.1岁，临床表现以干咳、活动后气促为主，检查中大多数均有不同程度的低氧血症和肺功能损害，本组病例中低氧血症和肺功能损害分别达到87.9%和90.9%，发病情况和临床检查与其他报道均一致。PAP的病因目前尚未完全清楚，临床上可分为先天性、原发性和继发性[5]，先天性是常染色体隐性遗传病，原因不明的称原发性，继发性一般与恶性肿瘤、肺部感染以及吸入某些无机物物质或化学物质有关。许多研究均显示继发性PAP有明显的职业吸入暴露史[6-7]，刘娟和叶绍色等[8-9]曾报道粉尘接触致PAP，本组病例中52.9%有水泥工、电焊工、木工等相关职业史，高于他们的报道，与Bonella等[10]报告比例54%基本接近。Cummings[11]研究显示暴露于铟化合物引起的肺病，首先就是PAP，随后进一步发展到纤维化和肺气肿，其相关关系有待进一步研究。
PAP临床症状无明显特征性，但肺部影像学对其诊断有很大的帮助，典型的胸部X线表现为两肺斑片状、弥漫性细小的羽毛状或结节状阴影，CT显示“地图样”“碎石样”改变被认为是PAP的特征性改变[12]。影像学改变还有磨玻璃样、小结节状以及间质性纤维化样表现，病变与周围肺组织分界清晰。本组34例患者肺部CT影像学均表现为磨玻璃样、铺路石及地图样等改变，具有明显的影像学特征。肺灌洗液或肺组织活检时，光镜下有大量形态不规则、大小不等的嗜酸性颗粒状脂蛋白样物质，即PAS染色阳性，是诊断本病的金标准。灌洗液呈米汤样或豆腐渣样白色混浊液体，静置后有沉淀是其典型特征。本组34例患者均经纤支镜肺组织活检和肺泡灌洗液PAS染色阳性确诊，其中19例肺泡灌洗液PAS染色阳性，说明除了肺组织活检有创检查外，支气管肺泡灌洗无创检查仍可有助于确诊，与Sihoe等[13]报道一致。本研究还发现17例患者血清中LDH增高，异常率为50.0%，最高者达到正常值的2倍，与徐凯峰等[14]研究一致，提示LDH对PAP诊断具有一定的参考价值。
在治疗上，大容量全肺灌洗治疗仍是PAP最直接有效首选的手段，目前公认为通过全肺灌洗物理性清除肺泡内脂蛋白样物质对改善患者的症状、纠正缺氧以及提高肺通气功能和弥散功能均有显著的效果[15-16]。本组34例患者灌洗后症状明显缓解，PaO2及肺功能较灌洗前明显改善，1例患者完全治愈，33例胸部CT显示病灶明显减少，密度降低，且未出现1例意外不良事件。全肺灌洗只是物理清除类脂蛋白的方法，绝大多数患者需要反复灌洗，针对病因治疗才是最终的治疗。人们用GM-CSF作为新的治疗手段，证明有一定的疗效[17]，日本曾报道有效率达68%[18]。
PAP患者复发率较高，本研究在随访过程中，13例患者治疗后1~2年后再次出现气促，肺部病变较前加重，复发率为38.2%，有的需要反复多次灌洗治疗，且仍有少数患者病情呈进行性进展。因此，PAP的发病机制以及有效的治疗手段还有待进一步研究。
肺泡蛋白沉积症(PAP)的发病率低，临床误诊误治病例较多，且目前仍然病因未明[1]。近几年来随着报道病例越来越多，临床医生对该疾病的认识和诊治水平也越来越高，但大多数都是个案或少数几例病例的分析。我院自2008年以来共收治PAP患者34例，我们通过分析病例资料，进行分析与总结，以提高临床医生的诊治水平，同时为PAP的研究提供一些参考。
对象与方法
一 对象
2008年5月至2015年6月共确诊PAP患者34例，男24例，女10例；年龄20~65岁，平均年龄(42.1±7.9)岁；从出现症状就医到确诊的时间为2~36个月，平均(9.4±7.8)个月。
二 方法
1．实验室及辅助检查：患者入院后抽血查肝肾功能，在治疗前和灌洗后3 d均予以检查动脉血气、肺通气功能和弥散功能以及肺部高分辨CT。
2．确诊：34例均经纤维支气管镜肺活检和支气管肺泡灌洗明确诊断，其中33例肺活检PAS染色阳性，1例肺活检PAS染色可疑阳性，19例肺泡灌洗液PAS染色阳性。
3．治疗方法：进行全肺灌洗治疗。患者取仰卧位，在全麻下行双腔气管插管，对一侧肺通气，另一侧肺灌洗，每次缓慢灌入37 ℃无菌生理盐水500~1 000 mL，予以负压吸引，从肺泡中灌洗出牛奶样混浊物质，静置后见絮状物沉淀，反复灌洗直至回收液颜色完全变清，每侧灌洗总量为15~20 L，在肺灌洗的同时反复在前胸及侧胸壁叩击以提高灌洗效果。
三 统计学处理
采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析。数据资料以x±s表示，治疗前后比较采用配对t检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。
结果
一 临床特征
34例患者中18例(52.9%)有不同粉尘接触史，其中电焊工4例，木工3例，油漆工1例，服装厂编织工2例，建筑工2例，大米加工2例，装修打磨工3例，以及钨矿运输工1例。所有患者均有不同的咳嗽、气促症状，其中咳嗽28例，活动后气促22例，胸背部酸胀伴发热1例。体格检查发现口唇发绀19例，杵状指2例。17例血清乳酸脱氢酶(LDH)升高，平均(319.0±69.9) U/L，最高者为518 U/L，异常率达50.0%。29例(85.3%)有不同程度的低氧血症或过度通气，31例(91.2%)有限制性通气功能障碍或弥散功能损害。34例患者胸部CT均显示有铺路石样、地图样改变(图 1)，16例有支气管充气征。
图1
灌洗前胸部X线片和肺部CT像
二 治疗效果
34例患者均进行了大容量全肺灌洗术。经灌洗治疗后，患者呼吸困难和唇发绀症状明显改善；胸部CT示肺部弥漫性病变明显减少(图 2)；动脉血氧分压由(62.5±12.9) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)上升至(76.0±12.2) mm Hg，肺功能均明显改善；DLCO占预计值百分比从(50.1±14.9)%上升至(64.6±14.4)%，与灌洗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)。结果见表 1。
图2
灌洗后X线片和肺部CT像
表1
肺灌洗前后动脉血氧分压及肺功能的比较
三 肺灌洗治疗安全性
34例患者均进行了全肺大容量肺灌洗治疗，2例在肺灌洗过程中吸引出粉红色灌洗液，经过中途暂停休息及止血处理，并予以低温生理盐水灌注继续完成灌洗治疗；余32例次均未出现其他不良反应和并发症。
四 随访
34例患者中4例失访，2例因治疗时间较短，暂未做回访。另28例进行为期1~4年的随访，其中1例完全治愈未复发；12例病情稳定无加重；15例再次出现进行性呼吸困难，复查胸部CT提示病灶较灌洗治疗后有所增加，其中8例再次予以肺灌洗治疗，2例予以GM-CSF雾化吸入治疗，自觉症状明显好转，其余5例因个人原因拒绝再治疗。
讨论
PAP于1958年由美国病理学家Rosen等[2]首次提出，国内于1965年首次报道，它是肺泡腔大量沉积磷脂蛋白样物质为特征的肺部疾病，属于弥漫性实质性肺疾病，因其发病率低，临床无明显特征，容易引起误诊误治[3]。本病发病以男性中青年为主[4]，本组患者平均年龄42.1岁，临床表现以干咳、活动后气促为主，检查中大多数均有不同程度的低氧血症和肺功能损害，本组病例中低氧血症和肺功能损害分别达到87.9%和90.9%，发病情况和临床检查与其他报道均一致。PAP的病因目前尚未完全清楚，临床上可分为先天性、原发性和继发性[5]，先天性是常染色体隐性遗传病，原因不明的称原发性，继发性一般与恶性肿瘤、肺部感染以及吸入某些无机物物质或化学物质有关。许多研究均显示继发性PAP有明显的职业吸入暴露史[6-7]，刘娟和叶绍色等[8-9]曾报道粉尘接触致PAP，本组病例中52.9%有水泥工、电焊工、木工等相关职业史，高于他们的报道，与Bonella等[10]报告比例54%基本接近。Cummings[11]研究显示暴露于铟化合物引起的肺病，首先就是PAP，随后进一步发展到纤维化和肺气肿，其相关关系有待进一步研究。
PAP临床症状无明显特征性，但肺部影像学对其诊断有很大的帮助，典型的胸部X线表现为两肺斑片状、弥漫性细小的羽毛状或结节状阴影，CT显示“地图样”“碎石样”改变被认为是PAP的特征性改变[12]。影像学改变还有磨玻璃样、小结节状以及间质性纤维化样表现，病变与周围肺组织分界清晰。本组34例患者肺部CT影像学均表现为磨玻璃样、铺路石及地图样等改变，具有明显的影像学特征。肺灌洗液或肺组织活检时，光镜下有大量形态不规则、大小不等的嗜酸性颗粒状脂蛋白样物质，即PAS染色阳性，是诊断本病的金标准。灌洗液呈米汤样或豆腐渣样白色混浊液体，静置后有沉淀是其典型特征。本组34例患者均经纤支镜肺组织活检和肺泡灌洗液PAS染色阳性确诊，其中19例肺泡灌洗液PAS染色阳性，说明除了肺组织活检有创检查外，支气管肺泡灌洗无创检查仍可有助于确诊，与Sihoe等[13]报道一致。本研究还发现17例患者血清中LDH增高，异常率为50.0%，最高者达到正常值的2倍，与徐凯峰等[14]研究一致，提示LDH对PAP诊断具有一定的参考价值。
在治疗上，大容量全肺灌洗治疗仍是PAP最直接有效首选的手段，目前公认为通过全肺灌洗物理性清除肺泡内脂蛋白样物质对改善患者的症状、纠正缺氧以及提高肺通气功能和弥散功能均有显著的效果[15-16]。本组34例患者灌洗后症状明显缓解，PaO2及肺功能较灌洗前明显改善，1例患者完全治愈，33例胸部CT显示病灶明显减少，密度降低，且未出现1例意外不良事件。全肺灌洗只是物理清除类脂蛋白的方法，绝大多数患者需要反复灌洗，针对病因治疗才是最终的治疗。人们用GM-CSF作为新的治疗手段，证明有一定的疗效[17]，日本曾报道有效率达68%[18]。
PAP患者复发率较高，本研究在随访过程中，13例患者治疗后1~2年后再次出现气促，肺部病变较前加重，复发率为38.2%，有的需要反复多次灌洗治疗，且仍有少数患者病情呈进行性进展。因此，PAP的发病机制以及有效的治疗手段还有待进一步研究。
