引用本文： 黄丹, 王蕾, 王刚. 2016 年美国胸科学会年会重症哮喘最新研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2017, 16(2): 196-205. doi: 10.7507/1671-6205.201610040 复制
尽管以吸入糖皮质激素（ICS）/长效 β2 受体激动剂（LABA）为主的联合治疗策略，极大地提高了支气管哮喘（简称哮喘）患者的哮喘控制水平，但仍有 5%～10% 的重症哮喘（severe asthma）会增加非计划门诊、急诊或住院率，严重者甚至会导致死亡[1-2]。重症哮喘所引起的经济负担约占整个哮喘卫生资源的 60%，重症哮喘的防治已受到世界范围的高度关注。
2016 年 5 月 13～18 日，美国胸科学会（ATS）国际会议在旧金山召开，来自世界范围的 16 000 多位代表参加了本次会议，其中重症哮喘相关研究成果备受关注。为全面了解本次会议有关重症哮喘相关进展，我们对有关重症哮喘的会议摘要进行了检索，逐一阅读排除重复及无关摘要，将所获取符合重症哮喘的摘要，就研究主题进行了分类总结。
1 检索方法及结果
采用检索式“‘severe asthma’ OR ‘difficult-to-treat asthma’ OR ‘difficult-to-control asthma’ OR ‘steroid-resistant asthma’”对 ATS2016 ABSTRACTS 光盘进行系统检索。另外，我们对有关哮喘的摘要逐一查阅，检索与重症哮喘主题相关摘要结果，最后共获得 105 篇符合重症哮喘的摘要。文献检索流程及结果见图 1。
图1
文献检索流程及结果
2 重症哮喘的危险因素
Verhamme等[3]对2008~2013年源于荷兰、意大利、英国、丹麦、西班牙的 6 个数据库（IPCI、HSD、Pedianet、CPRD、Aarhus 和 SIDIAP）中年龄≥5 岁且随访≥1 年的哮喘患者进行了一项回顾性研究。结果发现，女性、慢性鼻-鼻窦炎、鼻息肉、胃食管反流、肥胖是重症哮喘发生的危险因素，而特应质作为重症哮喘危险因素仅见于儿童。此外，鼻息肉是重症哮喘急性发作最突出的危险因素。
吸烟可恶化哮喘症状，加速肺功能下降，诱导皮质激素失敏感。香烟中的主要成分尼古丁可诱导气道高反应性（AHR）[4]。香烟烟雾通过调节气道平滑肌细胞中的线粒体形态和功能，对细胞代谢信号产生影响，进而可致代谢紊乱[5]。与从不吸烟的患者相比，已戒烟的哮喘患者痰中中性粒细胞比例和呼出气一氧化氮（FeNO）水平较高，而第1秒用力呼气容积（FEV1）与用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）、用力呼气中段流速（FEF25%-75%）和 FEV1 占预计值百分比（FEV1%pred）则普遍较低[6]。对于儿童和青少年哮喘患者，其所处的年级是吸烟状况最重要的预测因素，其中 9、10 年级的哮喘学生吸烟率最高，因而强调将其作为禁烟运动的对象[7]。
肥胖是重症哮喘的独立危险因素。超重和肥胖可增加哮喘的发病率及严重程度，在女性患者尤为突出，可明显增加女性患者血清 IgE 水平[8]。超肥胖哮喘患者比体重指数（BMI）正常的哮喘患者有更高的 IgE 水平，更糟糕的症状评分，更严重的气道阻塞，更高比例的过敏原致敏率，更多患者需要抗 IgE 单克隆抗体（Omalizumab）治疗[9]。在儿童哮喘患者中，肥胖者与 BMI 正常者的肺功能有显著差别[10]，肥胖患儿哮喘难以控制与存在于血清/尿液中的脂肪源性外泌体 miRNAs 有关，特别是那些可影响 TGF-β 信号通路者[11]。肥胖哮喘患者过敏原刺激后会产生更多的细胞因子，这可能会增加黏膜 2 型反应并可能促使疾病进展[12]。肥胖哮喘患者类固醇（激素）敏感性降低，虽然其与脂肪细胞因子水平的直接关联尚未证实，但血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）（脂肪细胞因子中的一种），在肥胖哮喘患者体内高于非肥胖哮喘患者，推测其可能与肥胖哮喘患者的气流受限有关[13]。肥胖哮喘患者血清抵抗素及其与脂联素的比值显著升高，该比值可用于负向预测肺功能[14]。此外，与非肥胖哮喘患者相比，肥胖哮喘患者往往存在更多急性发作，使用糖皮质激素急救情况更为频繁[15]。
空气污染可诱发哮喘急性发作。暴露于交通主干道者，罹患哮喘和其他呼吸系疾病的风险增加[16]。空气污染可使哮喘儿童的调节性 T 细胞增加，并与其功能受损有关[17]。细颗粒物（PM2.5）暴露可降低呼吸道上皮细胞糖皮质激素受体的活性，增加肺部炎症[18]。PM2.5 暴露会增加青少年的气道炎症和氧化应激[19]，并与儿童哮喘患者哮喘控制不佳显著相关[20]，亦可导致城市孕妇哮喘的反复发作[21]，尚可通过多种相关机制诱导致死性哮喘的发生[22]。臭氧（O3）和 PM2.5 可诱导 3 个不同的炎症机制（Th1、Th2 和 Th0）参与气道炎症反应[23]。柴油尾气颗粒亦可增加哮喘及其恶化的风险，增加 AHR 和肺部炎症[24]。二氧化氮（NO2）与儿童哮喘控制不佳有关，短期的 NO2 暴露亦是气道疾病的高风险因子[25]。
精神心理因素会影响哮喘的控制，尤以抑郁和焦虑明显。Seino 等[26]发现，伴随抑郁状态的哮喘往往存在哮喘控制不佳。此外，Sagmen 等[27]发现，伴有焦虑和抑郁的哮喘患者与对照组相比，胃食管反流症状和鼻炎更多见，应对压力时更需要情感支持。
重症哮喘的发病存在性别差异。研究发现，女性患者超氧化物歧化酶（SOD）高于男性患者，且 SOD 随着年龄增长而增加。非哮喘女性的 SOD 和 FEV1/FVC 水平更高，表明 SOD 可能对哮喘严重程度产生一定的影响[28]。另一项研究发现，性激素水平影响男女性哮喘的发病率，FEV1 与睾酮、孕酮呈正相关，而与雌二醇呈负相关。因而，男性重症哮喘睾酮、孕酮较低，而女性重症哮喘雌二醇较高[29]。
维生素 D 的缺乏与儿童重症哮喘急性发作有关，且在非特异性哮喘中更为明显[30]。1，25-D3 通过调节类固醇生成，可阻断 CD8+T 细胞分化转化成白细胞介素（IL）-13+CD8+T 细胞，以调节哮喘易感性。因而，补充维生素 D，可能是伴有维生素 D 缺乏和 IL-13+CD8+T 细胞增多的激素抵抗型哮喘最有效的治疗方法[31]。
社会人口学及临床因素可用于预测持续性控制不佳哮喘患者的预后，且可用于指导重症哮喘相关可变因素的集中管理。一项多中心观察性研究发现，5 个变量可用于预测持续性控制不佳哮喘，即黑色人种、目前吸烟状况、过去吸烟状况、使用支气管舒张剂后的 FEV1%pred（每减少 10%）和哮喘病情加重的前 3 个月糖皮质激素使用状况[32]。此外，Schreiber 等[33]发现，在德国常年缺乏对重症哮喘过敏原的诊断，认为过敏状态的正确识别可能是哮喘患者治疗决策的关键。
3 重症哮喘病理及免疫炎症机制
外周血嗜酸性粒细胞数目可能与重症哮喘发病相关。美国医疗数据库发现，儿童哮喘队列中重症哮喘罕见，在该患者群中，外周血嗜酸性粒细胞计数几何均值为 170.3 个/μL，并不高于非重症哮喘患儿[34]。研究发现，非儿童重症哮喘患者外周血嗜酸性粒细胞 150～300 个/μL 时哮喘发病率高，但一些如住院和致死性的重大事件的发生与嗜酸性粒细胞≥300 个/μL 组相似[35]。另一项研究指出，既往口服糖皮质激素的使用，可能掩盖了外周血嗜酸性粒细胞计数作为一种生物标志物的价值[36]。
Pavlidis等[37] 在欧洲无偏倚生物标志物预测呼吸系统疾病转归项目（U-BIOPRED）痰 RNA 转录中采用基因库变异分析法（Gene Set Variation Analysis，GSVA）分析巨噬细胞的基因表达特征，用于检测其与炎性激活的关系。结果发现，不同的巨噬细胞活化表型与痰中不同粒细胞募集相关，M2 型巨噬细胞与痰嗜酸性粒细胞有关，而肉芽肿性炎症极化型巨噬细胞与痰中性粒细胞显著相关。
2 型辅助性 T 细胞（Th2）表达的趋化因子受体的同源分子（CRTH2），是一前列腺素 D2（PGD2）受体。研究发现，CRTH2+CD4+T 细胞数目升高是重症哮喘的重要特征, 监测外周血 CRTH2+CD4+T 细胞水平，有助于识别 Th2 型哮喘恶化的风险，亦有益于 Th2 型免疫靶向治疗[38]。另一研究发现，CRTH2 在嗜酸性粒细胞型重症哮喘中增加，是伴随嗜酸性粒细胞增加的结果。而嗜碱性粒细胞和 2 型细胞毒性 T 细胞（Tc2）在此类重症哮喘中亦增加，表明嗜碱性粒细胞和 Tc2 可能在嗜酸性粒细胞型重症哮喘中起重要作用[39]。
真菌诱导的重症哮喘发病机制中表现出线粒体融合现象。线粒体超融合可能是真菌性变应原激发气道炎症细胞的结果，且可能是糖皮质激素抵抗分子机制之一[40]。此外，在气道炎症细胞内，由过敏原诱导的内质网应激引起的内质网线粒体复合物的产生，亦可能与重症哮喘的发病机制有关[41]。
Kuo 等[42]应用诱导痰转录组学技术，结果发现，口服糖皮质激素依赖型重症哮喘患者，诱导痰转录组学共表达基因信号网络分析可确定基因特征，共发现 5 个重症哮喘基因网络，其中一个网络包含 348 个基因，其第一主分中有 83 个基因高度共表达，此与 FEV1 以及核因子（NF）-κB 和 NOD 样受体通路相关的痰中性粒细胞增多有关。
气道上皮细胞自噬特征改变，可能是重症哮喘的特征。体外实验发现，虽然研究样本可能不足以证明自噬反应的显著改变，但重症哮喘气道上皮细胞经较长时间的 IL-13 暴露，可诱导杯状细胞发生自噬现象。当然，尚不能排除气道免疫细胞自噬活性在重症和非重症哮喘患者间存在差异[43]。
重症哮喘普遍存在固定气流受限。研究发现，重症哮喘伴或不伴固定气流受限，其基因表达特征谱存在差异，主要表现在痰、鼻腔刷片及支气管活检中的炎性转录谱，并在支气管活检转录谱中表现出与气道重塑相关的显著富集[44]。一项个案报道研究指出，气道平滑肌过度收缩可引起 AHR，气道平滑肌增生肥大是气道重塑的主要病理改变，导致固定气道阻塞[45]。此外，研究还发现，不可逆气道阻塞组患者的 FEV1 逐年下降较快，且哮喘急性发作频率亦明显高于可逆组。因而推测，通过肺功能测定标准定义的不可逆性气道阻塞，可能是重症哮喘未来风险的重要预测因子[46]。研究发现，不同严重程度的哮喘血管重塑免疫组化染色和形态频谱不同，IL-17A 可直接介导重症哮喘患者内皮细胞功能变化和支气管血管网失调[47]。
重症哮喘与糖皮质激素抵抗相关。重症哮喘支气管肺泡灌洗液（BALF）干扰素-γ（IFN-γ）和 IL-27 升高。一项有关重症哮喘动物实验发现，外周血单核细胞中，IFN-γ和 IL-27 的结合可抑制地塞米松诱导的糖皮质激素受体易位，这种结合可削弱激素诱导的双重特异性磷酸酶-1（DUSP1，一种参与糖皮质激素介导的 MAP 激酶通路抑制的蛋白质）表达增加[48]。Kim 等[49] 研究表明，过多的 NLRP3 炎症小体和随之而来的活化的 IL-1β与多数炎症性疾病有关。因此，NLRP3 炎性信号通路可能诱导了重症哮喘的激素抵抗机制，拮抗 NLRP3 极可能成为治疗重症哮喘或其他 NLRP3 介导疾病的治疗靶点。
Coverstone 等[50]研究发现，诱导痰 Th2 细胞因子基因表达谱在重症与非重症哮喘患儿相似，而非重症哮喘患儿则在鼻黏膜上皮细胞呈现更高 Th2 细胞因子基因表达。Th2 细胞因子基因在重症和非重症哮喘患儿痰与鼻腔中的差异表达，与特异性及嗜酸性粒细胞反应有关。Shirley 等[51]研究表明，哮喘控制差的儿童气道上皮细胞中，糖皮质激素对 IL-13 介导的生物标志物表达的抑制作用消失，这可能部分反映了气道上皮细胞对糖皮质激素的无反应性。Soma 等[52]发现，三磷酸腺苷（ATP）在哮喘组高于非哮喘组，且在重症哮喘组显著升高。ATP 与痰中性粒细胞百分比相关，气道内伴随中性粒细胞升高的 ATP 可能参与哮喘严重程度的进展。Panek 等[53]提出，脑源性神经营养因子（BDNF）的表达具有异质性，其表达与精神病理变量的水平和严重性有关，进而通过精神心理作用对哮喘产生影响。Himes 等[54]发现，细胞因子信号转导抑制因子（SOCS1，3）在气道平滑肌免疫和糖皮质激素的反应中发挥作用。Ricciardolo 等[55] 的研究表明，缓激肽/转化生长因子-β（TGF-β）介导的乙酰胆碱在重症哮喘成纤维细胞驱动的神经及血管重塑中发挥作用。
4 重症哮喘临床特征、临床表型和合并症
4.1 重症哮喘临床特征
重症哮喘远端小气道的病理改变，很大程度上是未知的。Doberer 等[56]通过胸腔镜手术对 40 例重症哮喘患者远端肺组织进行组织学分析，发现只有少数重症哮喘患者表现为传统的哮喘远端肺组织特点。Millares 等[57]通过支气管活检（BB）和支气管镜抽出物（BA），对重症激素依赖型哮喘患者的支气管微生物进行了研究。结果发现，经 BB 和 BA 的支气管黏膜微生物群存在差异，此种差异包括 BB 上主要为厚壁菌门和变形菌门，而 BA 上主要为厚壁菌门和拟杆菌门。结果表明，重症激素依赖型哮喘支气管黏膜上微生物群主要是由厚壁菌门、变形菌门及拟杆菌门组成，且通过支气管镜抽出物微生物并不能代表支气管黏膜上的微生物。
4.2 重症哮喘临床表型
既往重症哮喘研究项目（Severe Asthma Research Program，SARP1/2）应用聚类分析方法确定基于炎症机制的 5 个临床哮喘表型，在 SARP3 中发现，基线肺功能在疾病进展过程中具有重要作用，FEV1%pred 不但是确定重症哮喘的生理指标，还可用于预测哮喘严重程度的改善或恶化[58]。研究表明，哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）普遍存在，且需进一步研究，其可能代表一个需要更多积极治疗的危险亚型[59]。几丁质酶样蛋白 CHI3L1/YKL-40 与重症哮喘的发病机制和遗传研究相关，表明 CHI3L1/YKL-40 与特定疾病内型相关。Gomez 等[60]依据哮喘临床特征和血清 YKL-40 水平将重症哮喘分为 4 种 CHI3L1/YKL-40 内型，它们有不同的临床意义和疾病分子特征。
4.3 重症哮喘合并症
重症哮喘可合并其他疾病的发生。Johansson等[61]发现由巨核细胞（Megakaryocytes）趋化因子合成的血小板 4 因子（PF4）在重症哮喘患者中有较高的浓度，其与骨密度呈负相关。Padilla 等[62]研究发现，1/3 的中-重度哮喘患者合并有支气管扩张症，且根据 FACED 评分[Forced expiratory volume （FEV）、Age （年龄）、Colonisation（细菌定植）、radiological Extension（肺 CT 提示累及肺叶）、Dyspnoea（mMRC 呼吸困难评分）]标准来看，这些支气管扩张症尚属轻度，伴有支气管扩张症的哮喘脓痰增多且需要痰培养。Alsaleh 等[63]经研究提出，儿童哮喘患者的肺活量测定可诱导支气管收缩，这个动态现象仅仅发生于难控制的重症过敏性哮喘患儿，哮喘专家及技术人员应该意识到该现象，其有导致支气管痉挛的潜在风险。
5 重症哮喘的治疗
5.1 抗胆碱药物
研究发现，在儿童重症哮喘中，联合ICS，与安慰剂组相比，每日 1 次噻托溴铵可改善患儿肺功能，改善患儿哮喘症状，可减少难控制性哮喘患儿的哮喘相关住院率，有较高的安全性，其不良事件的发生率也低于安慰剂组[64-66]。
5.2 单克隆抗体
单克隆抗体可用于重症哮喘治疗，但尚不清楚重症哮喘中适合此种治疗的比例及治疗适应性方面存在何种程度的重叠。Chen 等[67]研究发现，成人重症哮喘需要全程使用糖皮质激素，约 1/3 适合用抗 IgE，约 2/3 适合用抗 IL-5，且大部分适合用这 2 个选择。目前需进一步研究以帮助指导临床医生如何选择最佳治疗方案。
5.2.1 Dupilumab 作为一种抗 IL-4 单克隆抗体，Dupilumab 可抑制 IL-4 和 IL-13 信号，IL-4/IL-13 是 Th2 型炎症的关键信号驱动因子。研究发现，对于未控制持续性哮喘，每 2 周 1 次的 Dupilumab 联合 ICS/LABA 治疗，不仅作用于大气道亦可作用于小气道，可明显改善患者肺功能指标（FEV1、FVC 和FEF25%-75%），改善患者哮喘症状，降低疾病严重恶化率，提高患者生活质量。Dupilumab 有可接受的安全性[68-70]。
5.2.2 Lebrikizumab 作为抗 IL-13 的单克隆抗体，Lebrikizumab 与 IL-13 结合，可用于未控制持续性哮喘治疗。Hanania 等[71-72] 研究发现，Lebrikizumab 可明显降低血清骨膜蛋白、FeNO 及 IgE 水平，但外周血嗜酸性粒细胞水平显示出小的、临床上不显著的增加，这可能提示 IL-13 介导的嗜酸性粒细胞向气道转运的减少。
5.2.3 Omalizumab 作为抗 IgE 单克隆抗体， Omalizumab 对 Th2 炎症性哮喘存在较好疗效。Li 等[73]研究发现，在中国的中-重度哮喘患者中，Omalizumab 在哮喘控制问卷（ACQ）、哮喘生命质量问卷（AQLQ）、治疗效果的总体评价（GETE）中的疗效明显高于安慰剂组，可明显改善肺功能和哮喘症状，提高生活质量。Zierau 等[74]发现长期使用Omalizumab，可明显缓解哮喘症状并减少哮喘发作次数，提高重症哮喘生活质量。Tagaya 等[75]发现Omalizumab 可用于治疗哮喘合并嗜酸性粒细胞中耳炎（EOM），早期使用 Omalizumab 干预气道炎症对 EOM 有预防价值。Hew 等[76]指出 Omalizumab 在治疗重症过敏性哮喘患者中，基于体重和/或血清 IgE 水平在 Omalizumab 剂量范围内即可获益，而不需要将剂量增加 750 mg/4 周。Tajiri 等[77]发现基线血清骨膜蛋白水平和血清游离 IgE 水平在 Omalizumab 治疗期间评估其疗效可能有用。
5.2.4 Mepolizumab 作为抗 IL-5 单克隆抗体，Mepolizumab 可有效治疗嗜酸性粒细胞炎症且既往有频繁发作的重症哮喘。Albers等[78]发现在重症嗜酸性粒细胞哮喘患者，Mepolizumab 可减少哮喘发作，预示着 Mepolizumab 有治疗重症哮喘的临床意义。一项横断面研究发现，重症哮喘中符合Mepolizumab 治疗标准的患者（≥2 次急性发作需要全身糖皮质激素治疗，急诊或住院前 12 个月外周血嗜酸性粒细胞≥150 个/μl 或以往≥300 个/μl）常经历较差的哮喘控制水平、更高的症状负担和更糟的健康状况[79]。另外一项基于美国的横断面研究发现，Mepolizumab、Omalizumab 的应用标准有别，在使用高剂量 ICS 加上另外的控制器（目前未使用Omalizumab）的重症哮喘人群中，符合 Mepolizumab 或 Omalizumab 应用标准的患者比例相似。此外，符合 Mepolizumab 应用标准人群，低于 30% 亦具有 Omalizumab 应用标准[80]。
5.2.5 Benralizumab 作为抗 IL-5R 单克隆抗体，Benralizumab 可显著降低中至重度哮喘恶化和嗜酸性粒细胞炎症。Newbold 等[81]研究发现，高基线的外周血嗜酸性粒细胞浓度可预测 Benralizumab 的疗效，其预测作用与骨膜蛋白水平无关。IL-13 通路活化的生物标志物，二肽基肽酶（DPP-4），可以鉴别何种患者可受益于抗 IL-5R/Benralizumab（DPP-4 低）和 IL-13 靶向药物 Tralokinumab（DPP-4 高）治疗。
5.2.6 抗唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素 9（Siglec-9）抗体 研究发现，# s9020601、# s9110103 等抗 Siglec-9 单克隆抗体对诱导中性粒细胞凋亡有较高的特异性，可靶向拮抗 Siglec-9，有益于重症哮喘的治疗[82]。
5.3 Janus激酶（JAK）抑制剂
Lee 等[83]研究发现，JAK 抑制剂 IJC-1 可改善气道阻塞，10 mg 剂量的 IJC-1 可最大限度舒张支气管且可维持 24 h。吸入 JAK 抑制剂可能比目前 Th2 细胞因子抗体存在更为广泛的抗炎作用，可用于重症哮喘的治疗。Catley 等[84]研究发现，通过吸入给药的靶向 JAK1 治疗可阻断多种环节的炎症，或可是一种重症哮喘有效补充治疗方式。
5.4 伊马替尼
肥大细胞与哮喘 AHR 和气道炎症发病机制相关。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验发现，肥大细胞抑制剂伊马替尼可抑制肥大细胞的活化、改善 AHR 和 FEV1。该结果表明，肥大细胞在重症哮喘的病理机制中发挥重要作用，抑制该细胞活化或可成为未来重症哮喘治疗的有效方案[85]。
5.5 肺靶向双重PI3Kγδ激酶抑制剂
大鼠重症哮喘模型的建立，可用于评价激素抵抗型重症哮喘新的治疗方法[86]。Thomas 等[87]研究发现，在重症哮喘大鼠模型中，使用肺靶向双重 PI3Kγδ 激酶抑制剂，可使肺泡灌洗液炎症介质（如 IL-5/13）的释放、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞募集减少>80%，其疗效相当于或更优于糖皮质激素。吸入肺靶向双重 PI3Kγδ 激酶抑制剂，对大量哮喘控制不佳患者而言可能是一种新型有效的治疗方法。
5.6 干扰素调节因子（IRF-1）
研究发现，由细胞因子激活的 IRF-1 持续存在于气道平滑肌细胞，IRF-1 可减少细胞因子诱导的激素抵抗趋化因子配体 CCL5 和 CX3CL1，且通过转录（CCL5）和转录后机制（CX3CL1）调节激素抵抗趋化因子。重症哮喘患者气道平滑肌细胞中的 IRF-1 水平高于对照组，且该水平与 CCL5 相关。气道平滑肌细胞中的 IRF-1 调节激素不敏感途径，预示着 IRF-1 可能作为哮喘的替代治疗[88]。
5.7 白三烯受体拮抗剂（LTRA）
LTRA 可用于重症哮喘的治疗。Hojo 等[89]指出，使用 ICS/LABA/噻托溴铵 /LTRA 联合治疗重症哮喘时，一旦哮喘控制良好超过 3 个月，理论上应降级撤除 LTRA。经研究发现，如果患者不伴有过敏性鼻炎，撤除 LTRA 可能是安全的选择。但由于样本量小，持续时间短（6 个月），该方案仅为初步研究。
5.8 支气管热成形术（BT）
BT 是在支气管镜介导下利用热能降低气道平滑肌数量并预防其慢性结构化从而治疗哮喘。多项研究表明，BT 可显著提高肺功能，改善哮喘症状和哮喘控制水平，减少哮喘发作和哮喘相关住院率，对伴有严重气道阻塞的哮喘患者经 BT 治疗后无相关严重不良事件发生[90-93]。亚组分析显示，重症哮喘呈中性粒细胞为主气道炎症表型者，经 BT 治疗受益最多，其炎症指标在 BT 治疗 6 周呈较低水平[92]。鉴于该项技术有限的样本量，BT 全球注册中心将继续招募重症哮喘患者，进一步研究将更好地明确 BT 的安全性和有效性[94]。
5.9 微创 Nissen 胃底折叠术
胃食管反流病（GERD）可增加哮喘严重程度。研究表明，对重症难治性激素依赖型哮喘，经微创 Nissen 胃底折叠术后可有效改善哮喘控制，并减少激素依赖型哮喘患者对泼尼松的需求[95]。
5.10 抗真菌治疗
研究发现，重症哮喘下呼吸道主要存在 3 种真菌，包括肺囊虫、微球黑粉菌和红酵母菌[96]。是否靶向抗微生物治疗会使受影响的患者受益，以及是否选择真菌物种保护个体免受哮喘表型的影响，尚需进一步的研究来确定该发现的临床意义。
全球哮喘防治创议（GINA）推荐对哮喘患者采用阶梯治疗管理策略。研究表明，重症哮喘的治疗模式与临床事件（哮喘相关住院治疗，哮喘相关急诊就诊率，哮喘相关门诊患者急性发作，门诊患者下呼吸道感染使用抗生素治疗）相关。结果发现，重症哮喘临床事件的发生与阶梯治疗的升级有关，但与预测未来临床结局相关性不大。重症哮喘的长期治疗模式及其与预后的关系尚在研究中[97]。
6 重症哮喘的管理
重症哮喘的控制需要患者具有良好的依从性。Masaki 等[98] 发现儿童时期哮喘患者控制器使用依从性差成为成人发生中至重度哮喘的独立危险因素。Depietro 等[99] 指出坚持使用控制器的哮喘患者可降低哮喘急性发作表现为重症的风险。此外，Yii 等[100] 认为在难治性哮喘管理中普遍存在患者的低依从性，有哮喘和过敏性鼻炎家族史者，其良好的依从性可降低患者的住院率。
一项每天 1 次的随访研究表明，专业化重症哮喘管理模式可改善哮喘控制水平，提高患者生活质量并减少医疗资源利用。专业化重症哮喘管理中心对大部分未控制哮喘患者来说是有益且足够，由此可明显减少依赖于专门中心昂贵治疗方式和持续管理的患者数量[101]。
前瞻性研究发现，难治性哮喘的系统性评估可深入识别鉴别诊断，并可提高健康结局，这对重症哮喘患者而言非常重要[102]。
一项调查研究发现，重症哮喘患儿普遍存在专业性护理障碍，且大多数照顾者缺乏对疾病的认识以及存在对治疗方案的误解[103]。因此，解决护理和照顾者观念障碍可改善哮喘结局。
7 重症哮喘相关新技术
Brinkman 等[104]采用 U-BIOPRED 电子鼻平台，对呼出气代谢组学的指纹图谱进行无偏倚聚类分析，从而揭示和复制重症哮喘表型。根据嗜酸性粒细胞计数、中性粒细胞计数及使用口服糖皮质激素患者比例的差异，显示出 3 个重要的集群。由电子鼻平台评估单独介导的无偏倚指纹图谱提供了可复制的重症哮喘患者集群，其根据全身炎症反应和药物使用方面而存在差异。这表明，关于现有的和新的治疗选择，呼吸组学（Breathomics）是最有可能对重症哮喘患者分型的方法和技术。
Wheelock 等[105]发现另外一种确定重症哮喘表型的方法。他们在欧洲多中心 U-BIOPRED 研究中，对尿中排泄的主要代谢产物半胱氨酰白三烯（CysLTs）、前列腺素（PGs）和异前列腺素（IPs）进行了量化。单独由尿脂质介质谱确定的衍生稳定共识集群共 4 个：（1）肺功能较差的晚发型哮喘，多数患者表现为曾经吸烟且痰中性粒细胞增多；（2）伴有尿 前列腺素 2（PGE2）升高的痰和血嗜酸性粒细胞集群；（3）女性主导（约占 82%）组，表现为肥胖、肺功能差、急性发作较多；（4）非重症哮喘组，哮喘生活质量（AQLQ）总平均 4.96 分且 FEV1 平均为 76.1%。该研究表明，肥大细胞活化增加可能与重症哮喘相关。此外，基于尿脂质介质的生物标志物分型是一种非侵入性的哮喘表型分型方法，其成功地区分 U-BIOPRED 队列中的 4 种不同的哮喘临床亚型。
Sulaiman 等[106]设计了一项录音设备（INCATM）用于客观地识别吸入器使用的时间和技术。该前瞻性随机单盲临床试验中，试验组接受哮喘标准化治疗并反馈吸入器使用技术和依从性，而对照组接受哮喘标准化治疗及吸入器使用的培训但不反馈其使用行为。3 个月后，试验组依从性明显高于对照组。两组的 AQLQ 和哮喘控制测试（ACT）评分均显著增加，且两组患者每天使用缓解药物的剂量均下降。这项研究表明，与标准治疗相比，应用 INCATM 监测患者自身的依从性，可明显提高哮喘控制水平。
Zavaletta 等[107]对 47 例哮喘患者采用吸气和呼气 CT 扫描，探索反应参数图（PRM）算法作为与功能性小气道疾病（fSAD）相关的哮喘严重程度的定量成像生物标志物的潜力。研究发现，重症哮喘患者的 fSAD 高于非重症哮喘和健康对照组，非重症哮喘和健康对照组之间无显著差别。研究结果表明，重症哮喘与非重症哮喘区别在于增加空气潴留和 fSAD。PRM 算法有可能作为哮喘严重程度的定量成像生物标记。PRM 是否可甄别重症与非重症哮喘，尚需进一步研究。
尽管以吸入糖皮质激素（ICS）/长效 β2 受体激动剂（LABA）为主的联合治疗策略，极大地提高了支气管哮喘（简称哮喘）患者的哮喘控制水平，但仍有 5%～10% 的重症哮喘（severe asthma）会增加非计划门诊、急诊或住院率，严重者甚至会导致死亡[1-2]。重症哮喘所引起的经济负担约占整个哮喘卫生资源的 60%，重症哮喘的防治已受到世界范围的高度关注。
2016 年 5 月 13～18 日，美国胸科学会（ATS）国际会议在旧金山召开，来自世界范围的 16 000 多位代表参加了本次会议，其中重症哮喘相关研究成果备受关注。为全面了解本次会议有关重症哮喘相关进展，我们对有关重症哮喘的会议摘要进行了检索，逐一阅读排除重复及无关摘要，将所获取符合重症哮喘的摘要，就研究主题进行了分类总结。
1 检索方法及结果
采用检索式“‘severe asthma’ OR ‘difficult-to-treat asthma’ OR ‘difficult-to-control asthma’ OR ‘steroid-resistant asthma’”对 ATS2016 ABSTRACTS 光盘进行系统检索。另外，我们对有关哮喘的摘要逐一查阅，检索与重症哮喘主题相关摘要结果，最后共获得 105 篇符合重症哮喘的摘要。文献检索流程及结果见图 1。
图1
文献检索流程及结果
2 重症哮喘的危险因素
Verhamme等[3]对2008~2013年源于荷兰、意大利、英国、丹麦、西班牙的 6 个数据库（IPCI、HSD、Pedianet、CPRD、Aarhus 和 SIDIAP）中年龄≥5 岁且随访≥1 年的哮喘患者进行了一项回顾性研究。结果发现，女性、慢性鼻-鼻窦炎、鼻息肉、胃食管反流、肥胖是重症哮喘发生的危险因素，而特应质作为重症哮喘危险因素仅见于儿童。此外，鼻息肉是重症哮喘急性发作最突出的危险因素。
吸烟可恶化哮喘症状，加速肺功能下降，诱导皮质激素失敏感。香烟中的主要成分尼古丁可诱导气道高反应性（AHR）[4]。香烟烟雾通过调节气道平滑肌细胞中的线粒体形态和功能，对细胞代谢信号产生影响，进而可致代谢紊乱[5]。与从不吸烟的患者相比，已戒烟的哮喘患者痰中中性粒细胞比例和呼出气一氧化氮（FeNO）水平较高，而第1秒用力呼气容积（FEV1）与用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）、用力呼气中段流速（FEF25%-75%）和 FEV1 占预计值百分比（FEV1%pred）则普遍较低[6]。对于儿童和青少年哮喘患者，其所处的年级是吸烟状况最重要的预测因素，其中 9、10 年级的哮喘学生吸烟率最高，因而强调将其作为禁烟运动的对象[7]。
肥胖是重症哮喘的独立危险因素。超重和肥胖可增加哮喘的发病率及严重程度，在女性患者尤为突出，可明显增加女性患者血清 IgE 水平[8]。超肥胖哮喘患者比体重指数（BMI）正常的哮喘患者有更高的 IgE 水平，更糟糕的症状评分，更严重的气道阻塞，更高比例的过敏原致敏率，更多患者需要抗 IgE 单克隆抗体（Omalizumab）治疗[9]。在儿童哮喘患者中，肥胖者与 BMI 正常者的肺功能有显著差别[10]，肥胖患儿哮喘难以控制与存在于血清/尿液中的脂肪源性外泌体 miRNAs 有关，特别是那些可影响 TGF-β 信号通路者[11]。肥胖哮喘患者过敏原刺激后会产生更多的细胞因子，这可能会增加黏膜 2 型反应并可能促使疾病进展[12]。肥胖哮喘患者类固醇（激素）敏感性降低，虽然其与脂肪细胞因子水平的直接关联尚未证实，但血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）（脂肪细胞因子中的一种），在肥胖哮喘患者体内高于非肥胖哮喘患者，推测其可能与肥胖哮喘患者的气流受限有关[13]。肥胖哮喘患者血清抵抗素及其与脂联素的比值显著升高，该比值可用于负向预测肺功能[14]。此外，与非肥胖哮喘患者相比，肥胖哮喘患者往往存在更多急性发作，使用糖皮质激素急救情况更为频繁[15]。
空气污染可诱发哮喘急性发作。暴露于交通主干道者，罹患哮喘和其他呼吸系疾病的风险增加[16]。空气污染可使哮喘儿童的调节性 T 细胞增加，并与其功能受损有关[17]。细颗粒物（PM2.5）暴露可降低呼吸道上皮细胞糖皮质激素受体的活性，增加肺部炎症[18]。PM2.5 暴露会增加青少年的气道炎症和氧化应激[19]，并与儿童哮喘患者哮喘控制不佳显著相关[20]，亦可导致城市孕妇哮喘的反复发作[21]，尚可通过多种相关机制诱导致死性哮喘的发生[22]。臭氧（O3）和 PM2.5 可诱导 3 个不同的炎症机制（Th1、Th2 和 Th0）参与气道炎症反应[23]。柴油尾气颗粒亦可增加哮喘及其恶化的风险，增加 AHR 和肺部炎症[24]。二氧化氮（NO2）与儿童哮喘控制不佳有关，短期的 NO2 暴露亦是气道疾病的高风险因子[25]。
精神心理因素会影响哮喘的控制，尤以抑郁和焦虑明显。Seino 等[26]发现，伴随抑郁状态的哮喘往往存在哮喘控制不佳。此外，Sagmen 等[27]发现，伴有焦虑和抑郁的哮喘患者与对照组相比，胃食管反流症状和鼻炎更多见，应对压力时更需要情感支持。
重症哮喘的发病存在性别差异。研究发现，女性患者超氧化物歧化酶（SOD）高于男性患者，且 SOD 随着年龄增长而增加。非哮喘女性的 SOD 和 FEV1/FVC 水平更高，表明 SOD 可能对哮喘严重程度产生一定的影响[28]。另一项研究发现，性激素水平影响男女性哮喘的发病率，FEV1 与睾酮、孕酮呈正相关，而与雌二醇呈负相关。因而，男性重症哮喘睾酮、孕酮较低，而女性重症哮喘雌二醇较高[29]。
维生素 D 的缺乏与儿童重症哮喘急性发作有关，且在非特异性哮喘中更为明显[30]。1，25-D3 通过调节类固醇生成，可阻断 CD8+T 细胞分化转化成白细胞介素（IL）-13+CD8+T 细胞，以调节哮喘易感性。因而，补充维生素 D，可能是伴有维生素 D 缺乏和 IL-13+CD8+T 细胞增多的激素抵抗型哮喘最有效的治疗方法[31]。
社会人口学及临床因素可用于预测持续性控制不佳哮喘患者的预后，且可用于指导重症哮喘相关可变因素的集中管理。一项多中心观察性研究发现，5 个变量可用于预测持续性控制不佳哮喘，即黑色人种、目前吸烟状况、过去吸烟状况、使用支气管舒张剂后的 FEV1%pred（每减少 10%）和哮喘病情加重的前 3 个月糖皮质激素使用状况[32]。此外，Schreiber 等[33]发现，在德国常年缺乏对重症哮喘过敏原的诊断，认为过敏状态的正确识别可能是哮喘患者治疗决策的关键。
3 重症哮喘病理及免疫炎症机制
外周血嗜酸性粒细胞数目可能与重症哮喘发病相关。美国医疗数据库发现，儿童哮喘队列中重症哮喘罕见，在该患者群中，外周血嗜酸性粒细胞计数几何均值为 170.3 个/μL，并不高于非重症哮喘患儿[34]。研究发现，非儿童重症哮喘患者外周血嗜酸性粒细胞 150～300 个/μL 时哮喘发病率高，但一些如住院和致死性的重大事件的发生与嗜酸性粒细胞≥300 个/μL 组相似[35]。另一项研究指出，既往口服糖皮质激素的使用，可能掩盖了外周血嗜酸性粒细胞计数作为一种生物标志物的价值[36]。
Pavlidis等[37] 在欧洲无偏倚生物标志物预测呼吸系统疾病转归项目（U-BIOPRED）痰 RNA 转录中采用基因库变异分析法（Gene Set Variation Analysis，GSVA）分析巨噬细胞的基因表达特征，用于检测其与炎性激活的关系。结果发现，不同的巨噬细胞活化表型与痰中不同粒细胞募集相关，M2 型巨噬细胞与痰嗜酸性粒细胞有关，而肉芽肿性炎症极化型巨噬细胞与痰中性粒细胞显著相关。
2 型辅助性 T 细胞（Th2）表达的趋化因子受体的同源分子（CRTH2），是一前列腺素 D2（PGD2）受体。研究发现，CRTH2+CD4+T 细胞数目升高是重症哮喘的重要特征, 监测外周血 CRTH2+CD4+T 细胞水平，有助于识别 Th2 型哮喘恶化的风险，亦有益于 Th2 型免疫靶向治疗[38]。另一研究发现，CRTH2 在嗜酸性粒细胞型重症哮喘中增加，是伴随嗜酸性粒细胞增加的结果。而嗜碱性粒细胞和 2 型细胞毒性 T 细胞（Tc2）在此类重症哮喘中亦增加，表明嗜碱性粒细胞和 Tc2 可能在嗜酸性粒细胞型重症哮喘中起重要作用[39]。
真菌诱导的重症哮喘发病机制中表现出线粒体融合现象。线粒体超融合可能是真菌性变应原激发气道炎症细胞的结果，且可能是糖皮质激素抵抗分子机制之一[40]。此外，在气道炎症细胞内，由过敏原诱导的内质网应激引起的内质网线粒体复合物的产生，亦可能与重症哮喘的发病机制有关[41]。
Kuo 等[42]应用诱导痰转录组学技术，结果发现，口服糖皮质激素依赖型重症哮喘患者，诱导痰转录组学共表达基因信号网络分析可确定基因特征，共发现 5 个重症哮喘基因网络，其中一个网络包含 348 个基因，其第一主分中有 83 个基因高度共表达，此与 FEV1 以及核因子（NF）-κB 和 NOD 样受体通路相关的痰中性粒细胞增多有关。
气道上皮细胞自噬特征改变，可能是重症哮喘的特征。体外实验发现，虽然研究样本可能不足以证明自噬反应的显著改变，但重症哮喘气道上皮细胞经较长时间的 IL-13 暴露，可诱导杯状细胞发生自噬现象。当然，尚不能排除气道免疫细胞自噬活性在重症和非重症哮喘患者间存在差异[43]。
重症哮喘普遍存在固定气流受限。研究发现，重症哮喘伴或不伴固定气流受限，其基因表达特征谱存在差异，主要表现在痰、鼻腔刷片及支气管活检中的炎性转录谱，并在支气管活检转录谱中表现出与气道重塑相关的显著富集[44]。一项个案报道研究指出，气道平滑肌过度收缩可引起 AHR，气道平滑肌增生肥大是气道重塑的主要病理改变，导致固定气道阻塞[45]。此外，研究还发现，不可逆气道阻塞组患者的 FEV1 逐年下降较快，且哮喘急性发作频率亦明显高于可逆组。因而推测，通过肺功能测定标准定义的不可逆性气道阻塞，可能是重症哮喘未来风险的重要预测因子[46]。研究发现，不同严重程度的哮喘血管重塑免疫组化染色和形态频谱不同，IL-17A 可直接介导重症哮喘患者内皮细胞功能变化和支气管血管网失调[47]。
重症哮喘与糖皮质激素抵抗相关。重症哮喘支气管肺泡灌洗液（BALF）干扰素-γ（IFN-γ）和 IL-27 升高。一项有关重症哮喘动物实验发现，外周血单核细胞中，IFN-γ和 IL-27 的结合可抑制地塞米松诱导的糖皮质激素受体易位，这种结合可削弱激素诱导的双重特异性磷酸酶-1（DUSP1，一种参与糖皮质激素介导的 MAP 激酶通路抑制的蛋白质）表达增加[48]。Kim 等[49] 研究表明，过多的 NLRP3 炎症小体和随之而来的活化的 IL-1β与多数炎症性疾病有关。因此，NLRP3 炎性信号通路可能诱导了重症哮喘的激素抵抗机制，拮抗 NLRP3 极可能成为治疗重症哮喘或其他 NLRP3 介导疾病的治疗靶点。
Coverstone 等[50]研究发现，诱导痰 Th2 细胞因子基因表达谱在重症与非重症哮喘患儿相似，而非重症哮喘患儿则在鼻黏膜上皮细胞呈现更高 Th2 细胞因子基因表达。Th2 细胞因子基因在重症和非重症哮喘患儿痰与鼻腔中的差异表达，与特异性及嗜酸性粒细胞反应有关。Shirley 等[51]研究表明，哮喘控制差的儿童气道上皮细胞中，糖皮质激素对 IL-13 介导的生物标志物表达的抑制作用消失，这可能部分反映了气道上皮细胞对糖皮质激素的无反应性。Soma 等[52]发现，三磷酸腺苷（ATP）在哮喘组高于非哮喘组，且在重症哮喘组显著升高。ATP 与痰中性粒细胞百分比相关，气道内伴随中性粒细胞升高的 ATP 可能参与哮喘严重程度的进展。Panek 等[53]提出，脑源性神经营养因子（BDNF）的表达具有异质性，其表达与精神病理变量的水平和严重性有关，进而通过精神心理作用对哮喘产生影响。Himes 等[54]发现，细胞因子信号转导抑制因子（SOCS1，3）在气道平滑肌免疫和糖皮质激素的反应中发挥作用。Ricciardolo 等[55] 的研究表明，缓激肽/转化生长因子-β（TGF-β）介导的乙酰胆碱在重症哮喘成纤维细胞驱动的神经及血管重塑中发挥作用。
4 重症哮喘临床特征、临床表型和合并症
4.1 重症哮喘临床特征
重症哮喘远端小气道的病理改变，很大程度上是未知的。Doberer 等[56]通过胸腔镜手术对 40 例重症哮喘患者远端肺组织进行组织学分析，发现只有少数重症哮喘患者表现为传统的哮喘远端肺组织特点。Millares 等[57]通过支气管活检（BB）和支气管镜抽出物（BA），对重症激素依赖型哮喘患者的支气管微生物进行了研究。结果发现，经 BB 和 BA 的支气管黏膜微生物群存在差异，此种差异包括 BB 上主要为厚壁菌门和变形菌门，而 BA 上主要为厚壁菌门和拟杆菌门。结果表明，重症激素依赖型哮喘支气管黏膜上微生物群主要是由厚壁菌门、变形菌门及拟杆菌门组成，且通过支气管镜抽出物微生物并不能代表支气管黏膜上的微生物。
4.2 重症哮喘临床表型
既往重症哮喘研究项目（Severe Asthma Research Program，SARP1/2）应用聚类分析方法确定基于炎症机制的 5 个临床哮喘表型，在 SARP3 中发现，基线肺功能在疾病进展过程中具有重要作用，FEV1%pred 不但是确定重症哮喘的生理指标，还可用于预测哮喘严重程度的改善或恶化[58]。研究表明，哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）普遍存在，且需进一步研究，其可能代表一个需要更多积极治疗的危险亚型[59]。几丁质酶样蛋白 CHI3L1/YKL-40 与重症哮喘的发病机制和遗传研究相关，表明 CHI3L1/YKL-40 与特定疾病内型相关。Gomez 等[60]依据哮喘临床特征和血清 YKL-40 水平将重症哮喘分为 4 种 CHI3L1/YKL-40 内型，它们有不同的临床意义和疾病分子特征。
4.3 重症哮喘合并症
重症哮喘可合并其他疾病的发生。Johansson等[61]发现由巨核细胞（Megakaryocytes）趋化因子合成的血小板 4 因子（PF4）在重症哮喘患者中有较高的浓度，其与骨密度呈负相关。Padilla 等[62]研究发现，1/3 的中-重度哮喘患者合并有支气管扩张症，且根据 FACED 评分[Forced expiratory volume （FEV）、Age （年龄）、Colonisation（细菌定植）、radiological Extension（肺 CT 提示累及肺叶）、Dyspnoea（mMRC 呼吸困难评分）]标准来看，这些支气管扩张症尚属轻度，伴有支气管扩张症的哮喘脓痰增多且需要痰培养。Alsaleh 等[63]经研究提出，儿童哮喘患者的肺活量测定可诱导支气管收缩，这个动态现象仅仅发生于难控制的重症过敏性哮喘患儿，哮喘专家及技术人员应该意识到该现象，其有导致支气管痉挛的潜在风险。
5 重症哮喘的治疗
5.1 抗胆碱药物
研究发现，在儿童重症哮喘中，联合ICS，与安慰剂组相比，每日 1 次噻托溴铵可改善患儿肺功能，改善患儿哮喘症状，可减少难控制性哮喘患儿的哮喘相关住院率，有较高的安全性，其不良事件的发生率也低于安慰剂组[64-66]。
5.2 单克隆抗体
单克隆抗体可用于重症哮喘治疗，但尚不清楚重症哮喘中适合此种治疗的比例及治疗适应性方面存在何种程度的重叠。Chen 等[67]研究发现，成人重症哮喘需要全程使用糖皮质激素，约 1/3 适合用抗 IgE，约 2/3 适合用抗 IL-5，且大部分适合用这 2 个选择。目前需进一步研究以帮助指导临床医生如何选择最佳治疗方案。
5.2.1 Dupilumab 作为一种抗 IL-4 单克隆抗体，Dupilumab 可抑制 IL-4 和 IL-13 信号，IL-4/IL-13 是 Th2 型炎症的关键信号驱动因子。研究发现，对于未控制持续性哮喘，每 2 周 1 次的 Dupilumab 联合 ICS/LABA 治疗，不仅作用于大气道亦可作用于小气道，可明显改善患者肺功能指标（FEV1、FVC 和FEF25%-75%），改善患者哮喘症状，降低疾病严重恶化率，提高患者生活质量。Dupilumab 有可接受的安全性[68-70]。
5.2.2 Lebrikizumab 作为抗 IL-13 的单克隆抗体，Lebrikizumab 与 IL-13 结合，可用于未控制持续性哮喘治疗。Hanania 等[71-72] 研究发现，Lebrikizumab 可明显降低血清骨膜蛋白、FeNO 及 IgE 水平，但外周血嗜酸性粒细胞水平显示出小的、临床上不显著的增加，这可能提示 IL-13 介导的嗜酸性粒细胞向气道转运的减少。
5.2.3 Omalizumab 作为抗 IgE 单克隆抗体， Omalizumab 对 Th2 炎症性哮喘存在较好疗效。Li 等[73]研究发现，在中国的中-重度哮喘患者中，Omalizumab 在哮喘控制问卷（ACQ）、哮喘生命质量问卷（AQLQ）、治疗效果的总体评价（GETE）中的疗效明显高于安慰剂组，可明显改善肺功能和哮喘症状，提高生活质量。Zierau 等[74]发现长期使用Omalizumab，可明显缓解哮喘症状并减少哮喘发作次数，提高重症哮喘生活质量。Tagaya 等[75]发现Omalizumab 可用于治疗哮喘合并嗜酸性粒细胞中耳炎（EOM），早期使用 Omalizumab 干预气道炎症对 EOM 有预防价值。Hew 等[76]指出 Omalizumab 在治疗重症过敏性哮喘患者中，基于体重和/或血清 IgE 水平在 Omalizumab 剂量范围内即可获益，而不需要将剂量增加 750 mg/4 周。Tajiri 等[77]发现基线血清骨膜蛋白水平和血清游离 IgE 水平在 Omalizumab 治疗期间评估其疗效可能有用。
5.2.4 Mepolizumab 作为抗 IL-5 单克隆抗体，Mepolizumab 可有效治疗嗜酸性粒细胞炎症且既往有频繁发作的重症哮喘。Albers等[78]发现在重症嗜酸性粒细胞哮喘患者，Mepolizumab 可减少哮喘发作，预示着 Mepolizumab 有治疗重症哮喘的临床意义。一项横断面研究发现，重症哮喘中符合Mepolizumab 治疗标准的患者（≥2 次急性发作需要全身糖皮质激素治疗，急诊或住院前 12 个月外周血嗜酸性粒细胞≥150 个/μl 或以往≥300 个/μl）常经历较差的哮喘控制水平、更高的症状负担和更糟的健康状况[79]。另外一项基于美国的横断面研究发现，Mepolizumab、Omalizumab 的应用标准有别，在使用高剂量 ICS 加上另外的控制器（目前未使用Omalizumab）的重症哮喘人群中，符合 Mepolizumab 或 Omalizumab 应用标准的患者比例相似。此外，符合 Mepolizumab 应用标准人群，低于 30% 亦具有 Omalizumab 应用标准[80]。
5.2.5 Benralizumab 作为抗 IL-5R 单克隆抗体，Benralizumab 可显著降低中至重度哮喘恶化和嗜酸性粒细胞炎症。Newbold 等[81]研究发现，高基线的外周血嗜酸性粒细胞浓度可预测 Benralizumab 的疗效，其预测作用与骨膜蛋白水平无关。IL-13 通路活化的生物标志物，二肽基肽酶（DPP-4），可以鉴别何种患者可受益于抗 IL-5R/Benralizumab（DPP-4 低）和 IL-13 靶向药物 Tralokinumab（DPP-4 高）治疗。
5.2.6 抗唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素 9（Siglec-9）抗体 研究发现，# s9020601、# s9110103 等抗 Siglec-9 单克隆抗体对诱导中性粒细胞凋亡有较高的特异性，可靶向拮抗 Siglec-9，有益于重症哮喘的治疗[82]。
5.3 Janus激酶（JAK）抑制剂
Lee 等[83]研究发现，JAK 抑制剂 IJC-1 可改善气道阻塞，10 mg 剂量的 IJC-1 可最大限度舒张支气管且可维持 24 h。吸入 JAK 抑制剂可能比目前 Th2 细胞因子抗体存在更为广泛的抗炎作用，可用于重症哮喘的治疗。Catley 等[84]研究发现，通过吸入给药的靶向 JAK1 治疗可阻断多种环节的炎症，或可是一种重症哮喘有效补充治疗方式。
5.4 伊马替尼
肥大细胞与哮喘 AHR 和气道炎症发病机制相关。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验发现，肥大细胞抑制剂伊马替尼可抑制肥大细胞的活化、改善 AHR 和 FEV1。该结果表明，肥大细胞在重症哮喘的病理机制中发挥重要作用，抑制该细胞活化或可成为未来重症哮喘治疗的有效方案[85]。
5.5 肺靶向双重PI3Kγδ激酶抑制剂
大鼠重症哮喘模型的建立，可用于评价激素抵抗型重症哮喘新的治疗方法[86]。Thomas 等[87]研究发现，在重症哮喘大鼠模型中，使用肺靶向双重 PI3Kγδ 激酶抑制剂，可使肺泡灌洗液炎症介质（如 IL-5/13）的释放、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞募集减少>80%，其疗效相当于或更优于糖皮质激素。吸入肺靶向双重 PI3Kγδ 激酶抑制剂，对大量哮喘控制不佳患者而言可能是一种新型有效的治疗方法。
5.6 干扰素调节因子（IRF-1）
研究发现，由细胞因子激活的 IRF-1 持续存在于气道平滑肌细胞，IRF-1 可减少细胞因子诱导的激素抵抗趋化因子配体 CCL5 和 CX3CL1，且通过转录（CCL5）和转录后机制（CX3CL1）调节激素抵抗趋化因子。重症哮喘患者气道平滑肌细胞中的 IRF-1 水平高于对照组，且该水平与 CCL5 相关。气道平滑肌细胞中的 IRF-1 调节激素不敏感途径，预示着 IRF-1 可能作为哮喘的替代治疗[88]。
5.7 白三烯受体拮抗剂（LTRA）
LTRA 可用于重症哮喘的治疗。Hojo 等[89]指出，使用 ICS/LABA/噻托溴铵 /LTRA 联合治疗重症哮喘时，一旦哮喘控制良好超过 3 个月，理论上应降级撤除 LTRA。经研究发现，如果患者不伴有过敏性鼻炎，撤除 LTRA 可能是安全的选择。但由于样本量小，持续时间短（6 个月），该方案仅为初步研究。
5.8 支气管热成形术（BT）
BT 是在支气管镜介导下利用热能降低气道平滑肌数量并预防其慢性结构化从而治疗哮喘。多项研究表明，BT 可显著提高肺功能，改善哮喘症状和哮喘控制水平，减少哮喘发作和哮喘相关住院率，对伴有严重气道阻塞的哮喘患者经 BT 治疗后无相关严重不良事件发生[90-93]。亚组分析显示，重症哮喘呈中性粒细胞为主气道炎症表型者，经 BT 治疗受益最多，其炎症指标在 BT 治疗 6 周呈较低水平[92]。鉴于该项技术有限的样本量，BT 全球注册中心将继续招募重症哮喘患者，进一步研究将更好地明确 BT 的安全性和有效性[94]。
5.9 微创 Nissen 胃底折叠术
胃食管反流病（GERD）可增加哮喘严重程度。研究表明，对重症难治性激素依赖型哮喘，经微创 Nissen 胃底折叠术后可有效改善哮喘控制，并减少激素依赖型哮喘患者对泼尼松的需求[95]。
5.10 抗真菌治疗
研究发现，重症哮喘下呼吸道主要存在 3 种真菌，包括肺囊虫、微球黑粉菌和红酵母菌[96]。是否靶向抗微生物治疗会使受影响的患者受益，以及是否选择真菌物种保护个体免受哮喘表型的影响，尚需进一步的研究来确定该发现的临床意义。
全球哮喘防治创议（GINA）推荐对哮喘患者采用阶梯治疗管理策略。研究表明，重症哮喘的治疗模式与临床事件（哮喘相关住院治疗，哮喘相关急诊就诊率，哮喘相关门诊患者急性发作，门诊患者下呼吸道感染使用抗生素治疗）相关。结果发现，重症哮喘临床事件的发生与阶梯治疗的升级有关，但与预测未来临床结局相关性不大。重症哮喘的长期治疗模式及其与预后的关系尚在研究中[97]。
6 重症哮喘的管理
重症哮喘的控制需要患者具有良好的依从性。Masaki 等[98] 发现儿童时期哮喘患者控制器使用依从性差成为成人发生中至重度哮喘的独立危险因素。Depietro 等[99] 指出坚持使用控制器的哮喘患者可降低哮喘急性发作表现为重症的风险。此外，Yii 等[100] 认为在难治性哮喘管理中普遍存在患者的低依从性，有哮喘和过敏性鼻炎家族史者，其良好的依从性可降低患者的住院率。
一项每天 1 次的随访研究表明，专业化重症哮喘管理模式可改善哮喘控制水平，提高患者生活质量并减少医疗资源利用。专业化重症哮喘管理中心对大部分未控制哮喘患者来说是有益且足够，由此可明显减少依赖于专门中心昂贵治疗方式和持续管理的患者数量[101]。
前瞻性研究发现，难治性哮喘的系统性评估可深入识别鉴别诊断，并可提高健康结局，这对重症哮喘患者而言非常重要[102]。
一项调查研究发现，重症哮喘患儿普遍存在专业性护理障碍，且大多数照顾者缺乏对疾病的认识以及存在对治疗方案的误解[103]。因此，解决护理和照顾者观念障碍可改善哮喘结局。
7 重症哮喘相关新技术
Brinkman 等[104]采用 U-BIOPRED 电子鼻平台，对呼出气代谢组学的指纹图谱进行无偏倚聚类分析，从而揭示和复制重症哮喘表型。根据嗜酸性粒细胞计数、中性粒细胞计数及使用口服糖皮质激素患者比例的差异，显示出 3 个重要的集群。由电子鼻平台评估单独介导的无偏倚指纹图谱提供了可复制的重症哮喘患者集群，其根据全身炎症反应和药物使用方面而存在差异。这表明，关于现有的和新的治疗选择，呼吸组学（Breathomics）是最有可能对重症哮喘患者分型的方法和技术。
Wheelock 等[105]发现另外一种确定重症哮喘表型的方法。他们在欧洲多中心 U-BIOPRED 研究中，对尿中排泄的主要代谢产物半胱氨酰白三烯（CysLTs）、前列腺素（PGs）和异前列腺素（IPs）进行了量化。单独由尿脂质介质谱确定的衍生稳定共识集群共 4 个：（1）肺功能较差的晚发型哮喘，多数患者表现为曾经吸烟且痰中性粒细胞增多；（2）伴有尿 前列腺素 2（PGE2）升高的痰和血嗜酸性粒细胞集群；（3）女性主导（约占 82%）组，表现为肥胖、肺功能差、急性发作较多；（4）非重症哮喘组，哮喘生活质量（AQLQ）总平均 4.96 分且 FEV1 平均为 76.1%。该研究表明，肥大细胞活化增加可能与重症哮喘相关。此外，基于尿脂质介质的生物标志物分型是一种非侵入性的哮喘表型分型方法，其成功地区分 U-BIOPRED 队列中的 4 种不同的哮喘临床亚型。
Sulaiman 等[106]设计了一项录音设备（INCATM）用于客观地识别吸入器使用的时间和技术。该前瞻性随机单盲临床试验中，试验组接受哮喘标准化治疗并反馈吸入器使用技术和依从性，而对照组接受哮喘标准化治疗及吸入器使用的培训但不反馈其使用行为。3 个月后，试验组依从性明显高于对照组。两组的 AQLQ 和哮喘控制测试（ACT）评分均显著增加，且两组患者每天使用缓解药物的剂量均下降。这项研究表明，与标准治疗相比，应用 INCATM 监测患者自身的依从性，可明显提高哮喘控制水平。
Zavaletta 等[107]对 47 例哮喘患者采用吸气和呼气 CT 扫描，探索反应参数图（PRM）算法作为与功能性小气道疾病（fSAD）相关的哮喘严重程度的定量成像生物标志物的潜力。研究发现，重症哮喘患者的 fSAD 高于非重症哮喘和健康对照组，非重症哮喘和健康对照组之间无显著差别。研究结果表明，重症哮喘与非重症哮喘区别在于增加空气潴留和 fSAD。PRM 算法有可能作为哮喘严重程度的定量成像生物标记。PRM 是否可甄别重症与非重症哮喘，尚需进一步研究。
